Endothelin-1 dan Glaukoma: Aliran Darah, Astrosit, dan Terapi
Endothelin-1 (ET-1) adalah vasokonstriktor (penyempit pembuluh darah) yang sangat kuat dan ditemukan secara alami dalam tubuh. Di mata, kadar dan sinyal ET-1 telah dikaitkan dengan kerusakan pada glaukoma, suatu penyakit saraf optik. Glaukoma sering melibatkan tekanan intraokular (TIO) yang tinggi, tetapi faktor-faktor lain – terutama berkurangnya aliran darah dan oksigen (iskemia) pada kepala saraf optik – juga dapat berkontribusi. ET-1 dapat menyempitkan pembuluh darah kecil di sekitar saraf optik dan di retina, menyebabkan pasokan oksigen yang buruk. Ini juga memengaruhi astrosit, sel pendukung saraf optik, yang dapat menjadi terlalu aktif ketika stres. Dalam artikel ini, kami menjelaskan bagaimana ET-1 dan reseptornya (disebut ETA dan ETB) terlibat dalam glaukoma, bagaimana ET-1 berinteraksi dengan nitrat oksida (relaksan pembuluh darah), bukti bahwa kadar ET-1 lebih tinggi pada pasien glaukoma, dan akhirnya bagaimana memblokir reseptor ET-1 dapat membantu melindungi mata (berserta tantangan dari pengobatan semacam itu).
Bagaimana ET-1 Memengaruhi Aliran Darah Mata
ET-1 diproduksi oleh banyak jaringan mata (retina, ciliary body, trabecular meshwork, dll.). Secara normal, ia membantu mengatur aliran darah dan aliran keluar aqueous humor. Namun, kadar ET-1 yang tinggi menyebabkan vasokonstriksi berlebihan. Misalnya, studi laboratorium pada manusia menemukan bahwa penyuntikan ET-1 ke mata dengan cepat menurunkan aliran darah di retina dan kepala saraf optik (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Penyempitan pembuluh darah menyebabkan iskemia lokal (oksigen rendah), yang dapat melukai akson sel ganglion retina (RGC). ET-1 bahkan memiliki efek toksik langsung: ia dapat memicu RGC untuk mengalami apoptosis (kematian sel) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Astrosit – sel glial berbentuk bintang di saraf optik – juga merespons ET-1. Ketika kadar ET-1 tinggi, astrosit dapat berkembang biak dan mengubah bentuk (proses yang disebut astrogliosis). Gliosis reaktif ini dapat lebih lanjut merusak lingkungan saraf optik. Dalam kultur laboratorium, ET-1 menyebabkan astrosit saraf optik berproliferasi, dan efek ini diblokir oleh penghambat reseptor ETA atau ETB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pada saraf optik glaukoma (dari manusia dan hewan), peneliti telah mengamati lebih banyak proliferasi astrosit dan GFAP (protein stres) ketika ET-1 meningkat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Nitrat Oksida dan ET-1: Menyeimbangkan Tonus Pembuluh Darah
Pada mata yang sehat, nitrat oksida (NO) dan ET-1 saling menyeimbangkan. NO adalah vasodilator (melebarkan pembuluh darah), sedangkan ET-1 menyempitkannya. Sel endotel yang melapisi pembuluh darah melepaskan NO dalam kondisi normal, merelaksasi dinding pembuluh darah (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Setiap gangguan dalam keseimbangan ini – misalnya, terlalu banyak ET-1 atau terlalu sedikit NO – dapat mengganggu aliran darah. Pada arteri oftalmika (mata) manusia, percobaan menunjukkan bahwa pemblokiran NO menyebabkan pembuluh darah menyempit dan penambahan ET-1 menyebabkan penyempitan yang kuat (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dengan demikian, vasokonstriksi ET-1 dapat mengatasi efek pelebaran NO. Memang, pada glaukoma, produksi NO yang terganggu (seringkali karena disfungsi endotel) diperkirakan memperburuk iskemia yang diinduksi ET-1. Dalam beberapa penelitian, pemberian ET-1 kepada manusia atau hewan secara signifikan mengurangi aliran darah yang dimediasi NO, dan penghambat ETA (seperti BQ-123) dapat mencegah penurunan tersebut (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Interaksi ini berarti bahwa kadar ET-1 yang tinggi mengganggu relaksasi normal yang didorong oleh NO, memicu siklus berbahaya pasokan darah yang buruk.
Reseptor ET-1: Sinyal ETA dan ETB
ET-1 bekerja dengan mengikat dua reseptor utama pada sel, ETA (ET_A) dan ETB (ET_B), yang terdapat pada pembuluh darah dan banyak sel mata (termasuk neuron, glia, dan sel trabecular meshwork). ETA sebagian besar ditemukan pada sel otot polos vaskular, dan aktivasinya sangat menyebabkan kontraksi pembuluh darah. ETB terdapat pada sel otot polos dan sel endotel; ia juga dapat menyebabkan konstriksi (seperti ETA) tetapi pada endotel ia merangsang pelepasan NO dan pembersihan ET-1.
-
Reseptor ETA (ET_A): Ketika ET-1 berikatan dengan ETA pada sel otot polos vaskular atau trabecular meshwork, ia menyebabkan kontraksi. Dalam sistem drainase mata (trabecular meshwork), kontraksi yang dimediasi ETA mengencangkan meshwork, meningkatkan TIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi hewan menunjukkan bahwa sebagian besar efek ET-1 dalam meningkatkan TIO melalui ETA: misalnya, penambahan ET-1 ke bilik anterior meningkatkan TIO kecuali jika diberikan penghambat ETA. Dalam kultur trabecular meshwork sapi, kontraksi yang diinduksi ET-1 hampir sepenuhnya dihentikan oleh penghambat ETA BQ-123, sementara pemblokiran ETB (dengan BQ-788) tidak memengaruhi kontraksi tersebut (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Demikian pula pada kelinci, peningkatan ET-1 secara buatan menyebabkan hipertensi okular (TIO tinggi), yang dicegah oleh antagonis ETA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Temuan ini berarti ETA mendorong penyumbatan aliran keluar dan peningkatan TIO dari ET-1. Oleh karena itu, pemblokiran ETA dapat menurunkan TIO dan meningkatkan perfusi.
-
Reseptor ETB (ET_B): ETB memiliki peran yang lebih kompleks. Pada pembuluh darah, ia dapat membantu membersihkan ET-1 dan menginduksi pelepasan NO lokal (yang melebarkan pembuluh darah). Namun, pada sel ganglion retina dan astrosit saraf optik, ETB justru dapat memicu stres sel. Studi laboratorium menemukan bahwa ET-1 memicu apoptosis RGC melalui ETB, bukan ETA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). RGC menunjukkan kematian yang diinduksi ET-1 yang berkurang pada hewan yang tidak memiliki reseptor ETB, dan penerapan penghambat ETB (BQ-788) melindungi RGC yang dikultur dari apoptosis yang didorong ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ET-1 juga mengganggu transportasi aksonal cepat pada akson RGC melalui ETB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dengan demikian, ETB tampaknya memediasi efek neurotoksik langsung ET-1. ETB pada astrosit juga berkontribusi pada gliosis: ET-1 menyebabkan astrosit berproliferasi melalui sinyal gabungan ETA/ETB, dan antagonis campuran dapat menghentikannya (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Interaksi ETA/ETB dan Nitrat Oksida
Vasokonstriksi ET-1 melalui ETA/ETB dapat menekan jalur NO. Kadar ET-1 yang tinggi dapat mengurangi aktivitas sintase nitrat oksida, menurunkan produksi NO dan menghilangkan relaksasi vaskular. Dalam model aterosklerosis, pemblokiran ETA mengembalikan pelepasan NO endotel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Meskipun studi langsung pada glaukoma terbatas, secara umum pada pembuluh darah, ET-1 mengurangi NO, dan sebaliknya. Pada mata manusia, seperti disebutkan, injeksi ET-1 menyebabkan konstriksi pembuluh darah yang dapat diblokir oleh antagonis ETA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sebaliknya, donor NO dapat melawan ET-1 – pada sel trabecular mata, donor NO merelaksasi sel dan membalikkan kontraksi ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Secara keseluruhan, ET-1 dan NO bertindak sebagai regulator yang berlawanan dari aliran darah okular: terlalu banyak ET-1 menggeser keseimbangan menuju konstriksi dan iskemia (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Peningkatan Endothelin-1 pada Pasien Glaukoma
Banyak penelitian telah mengukur kadar ET-1 dalam aqueous humor (cairan bening di bagian depan mata) dan dalam darah pasien glaukoma. Bukti menunjukkan ET-1 yang lebih tinggi pada glaukoma. Dalam sebuah studi besar baru-baru ini, rata-rata ET-1 aqueous humor sekitar 7,8 pg/mL pada pasien glaukoma sudut terbuka primer (POAG) dan 6,1 pg/mL pada glaukoma tekanan normal (NTG), dibandingkan hanya 4,0 pg/mL pada kontrol non-glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Peningkatan pada POAG signifikan secara statistik. Meta-analisis serupa menemukan peningkatan kadar ET-1 plasma pada NTG dan POAG dibandingkan dengan kontrol sehat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Misalnya, satu analisis dari beberapa studi melaporkan bahwa pasien NTG memiliki rata-rata ~0,60 pg/mL ET-1 plasma lebih tinggi daripada kontrol, dan pasien POAG ~0,63 pg/mL lebih tinggi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tinjauan sistematis lainnya mengumpulkan data lebih dari 1500 pasien glaukoma dan juga menemukan ET-1 yang secara signifikan lebih tinggi baik dalam darah maupun cairan okular kasus glaukoma dibandingkan dengan mata normal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Namun, tidak semua penelitian setuju sepenuhnya. Beberapa penelitian lama tidak menemukan perbedaan plasma, mungkin karena sampel kecil atau variasi pasien (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tetapi secara keseluruhan, trennya jelas: ET-1 meningkat pada glaukoma, setidaknya di mata (dan seringkali di darah juga) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kadar ET-1 yang lebih tinggi ini dapat mencerminkan disfungsi vaskular sistemik yang terlihat pada pasien glaukoma, terutama mereka yang memiliki disregulasi vaskular atau migrain. Yang penting, peningkatan ET-1 di mata dapat mengurangi perfusi saraf optik dan memicu aktivasi astrosit tepat di tempat kerusakan glaukoma terjadi.
Antagonis Reseptor Endothelin: Model Lab dan Efek
Karena ET-1 tampaknya berbahaya pada glaukoma, peneliti telah menguji obat-obatan yang memblokir reseptor ETA dan ETB pada model hewan. Antagonis reseptor endothelin ini bisa berupa obat peptida (seperti BQ-123, BQ-788) atau molekul kecil non-peptida (seperti bosentan, ambrisentan, macitentan).
-
Antagonis peptida (misalnya BQ-123, BQ-788): Ini adalah generasi pertama dan sering digunakan secara eksperimental. BQ-123 selektif untuk ETA, dan BQ-788 untuk ETB. Dalam model glaukoma laboratorium, mereka mengkonfirmasi peran di atas: BQ-123 (penghambat ETA) mencegah lonjakan TIO yang diinduksi ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) dan menghentikan kontraksi trabecular meshwork yang disebabkan ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). BQ-788 (penghambat ETB) memiliki sedikit efek pada TIO dalam model tersebut (konsisten dengan peran ETB yang lebih kecil dalam aliran keluar) tetapi memang mengurangi kematian RGC akibat ET-1 dalam studi sel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Satu studi menemukan bahwa pemberian BQ-123 secara sistemik memblokir pengurangan aliran darah saraf optik yang disebabkan ET-1 pada manusia, menunjukkan bahwa ET-1 adalah penyebab konstriksi tersebut (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
-
Antagonis non-peptida (misalnya bosentan, macitentan, ambrisentan): Obat-obatan ini dikembangkan untuk hipertensi pulmonal dan dapat diminum atau disuntikkan. Dalam studi mata, mereka menunjukkan potensi. Misalnya, macitentan, penghambat ganda ETA/ETB, diberikan secara oral kepada tikus dengan glaukoma (model TIO tinggi). Ini secara signifikan melindungi sel ganglion retina dan aksonnya meskipun ia tidak lebih lanjut menurunkan TIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini menunjukkan efek neuroprotektif langsung yang terpisah dari tekanan. Demikian pula, bosentan (penghambat ganda lainnya) mencegah kerusakan saraf optik ketika diberikan secara sistemik pada model glaukoma tikus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pada tikus diabetes, tetes mata bosentan topikal benar-benar mencapai retina (kemungkinan melalui sklera) dan mencegah aktivasi glial serta kematian sel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hasil ini mengisyaratkan bahwa penghambat non-peptida dapat mencapai mata dan membantu.
Singkatnya, dalam model praklinis, antagonis selektif ETA telah terbukti menurunkan respons TIO terhadap ET-1 dan mengurangi kerusakan yang diinduksi tekanan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), sementara antagonis selektif ETB atau dual membantu mencegah neurotoksisitas langsung ET-1 (perlindungan RGC) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pemblokiran ganda cenderung menjadi yang paling protektif secara keseluruhan.
Prospek dan Tantangan Terapi
Menargetkan ET-1 menarik sebagai terapi glaukoma karena dapat membantu lebih dari sekadar menurunkan TIO. Dengan meningkatkan aliran darah di kepala saraf optik dan menenangkan astrosit, penghambat reseptor ET dapat memperlambat neurodegenerasi. Memang, seperti dicatat, bosentan atau macitentan sistemik bersifat neuroprotektif dalam model glaukoma hewan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jika temuan ini dapat diterapkan, penambahan antagonis reseptor ET dapat melindungi penglihatan bahkan ketika obat penurun tekanan telah mencapai dosis maksimal.
Namun, ada tantangan. Efek samping sistemik dari penghambat endothelin sangat signifikan. Obat-obatan seperti bosentan dan ambrisentan dapat menyebabkan hipotensi sistemik, peningkatan enzim hati, retensi cairan, sakit kepala, dan terutama cacat lahir parah jika digunakan selama kehamilan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini terjadi karena ET-1 penting dalam pembuluh darah di seluruh tubuh. Bagi pasien glaukoma (yang mungkin lebih tua atau memiliki masalah kardiovaskular), efek samping seperti itu serius. Misalnya, toksisitas hati yang tergantung dosis membatasi seberapa banyak pasien dapat mengonsumsi obat tersebut (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Untuk mengurangi risiko sistemik, peneliti sedang menjajaki pengiriman okular yang ditargetkan. Idealnya, penghambat ET dapat diberikan sebagai tetes mata atau implan yang sebagian besar tetap berada di mata. Ada tanda-tanda awal bahwa ini mungkin berhasil: dalam model tikus penyakit mata diabetik, tetes mata bosentan harian menembus mata melalui sklera dan melindungi sel-sel retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), menunjukkan bahwa bahkan molekul besar pun dapat dikirimkan. Strategi lain termasuk implan okular lepas lambat atau terapi gen untuk secara lokal menekan ET-1. Jika antagonis ET spesifik mata dapat dibuat, ia mungkin dapat menghindari efek tekanan darah tetapi tetap meningkatkan perfusi saraf optik dan mengurangi gliosis.
Kesimpulan
Singkatnya, endothelin-1 adalah peptida kuat yang dapat memperburuk glaukoma dengan menyempitkan pembuluh darah di mata dan mengaktifkan astrosit. Kadar ET-1 yang tinggi telah ditemukan di mata dan darah pasien glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ET-1 bekerja terutama melalui reseptor ETA untuk meningkatkan tekanan mata dan memutus aliran darah, serta melalui reseptor ETB untuk secara langsung merusak sel ganglion retina dan memicu gliosis. Meskipun penelitian lebih lanjut diperlukan, memblokir jalur ini menawarkan jalan yang menjanjikan. Dalam studi hewan, antagonis reseptor endothelin meningkatkan aliran darah dan melindungi neuron retina secara independen dari penurunan TIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Setiap terapi di masa depan harus hati-hati menghindari efek sistemik. Desain obat baru dan metode pengiriman okular sedang dipelajari agar pengobatan secara spesifik bekerja di mata. Jika berhasil, obat penghambat endothelin – mungkin sebagai tetes mata atau perangkat implan – dapat melengkapi pengobatan glaukoma yang ada dengan menjaga saraf optik melalui aliran darah yang lebih baik dan mengurangi peradangan. Penelitian berkelanjutan dapat mengubah jalur ini menjadi terapi neuroprotektif praktis bagi pasien glaukoma.