Penghambat ROCK Melampaui TIO: Regenerasi Aksonal, Perfusi, dan Neuroproteksi
Glaukoma adalah penyakit saraf optik yang ditandai dengan hilangnya sel-sel saraf retina (sel ganglion retina, atau SGR) dan kehilangan penglihatan. Menurunkan tekanan intraokular (TIO) adalah satu-satunya cara yang terbukti untuk memperlambat glaukoma, tetapi sel-sel saraf juga mati karena tekanan lain (aliran darah yang buruk, toksin, dll.). Penghambat Rho kinase (ROCK) adalah kelas baru obat tetes glaukoma (misalnya netarsudil, ripasudil) yang merelaksasi saluran drainase mata untuk menurunkan TIO. Menariknya, studi laboratorium menunjukkan bahwa obat-obatan ini mungkin juga melindungi dan membantu menumbuhkan kembali serat saraf optik (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dengan kata lain, selain mengurangi tekanan, penghambat ROCK mungkin meningkatkan pertumbuhan akson, meningkatkan aliran darah saraf optik, dan secara langsung menjaga SGR. Di bawah ini kami merangkum temuan laboratorium dan klinis awal tentang efek-efek ini, membandingkan netarsudil vs ripasudil, dan membahas bagaimana uji klinis dapat menguji manfaat non-TIO mereka.
Pertumbuhan Neurit dan Regenerasi Aksonal
Dalam model cedera saraf di laboratorium, penghambat ROCK telah berulang kali menunjukkan kemampuan untuk merangsang pertumbuhan kembali saraf. Misalnya, pada hewan pengerat dengan kerusakan saraf optik akibat tekanan, ripasudil topikal setiap hari secara signifikan meningkatkan jumlah akson SGR yang beregenerasi dibandingkan dengan tanpa pengobatan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bahkan, tiga kali lebih banyak serat saraf memanjang melewati 250 µm pada tikus yang diobati dengan ripasudil (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi lain menemukan bahwa netarsudil (penghambat transporter ROCK/NE) memblokir hilangnya akson yang diinduksi TNF pada saraf optik tikus dengan mengaktifkan jalur “pembersihan” seluler (autofagi) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Intinya, netarsudil menjaga akson di bawah cedera toksik.
Demikian pula, penghambatan ROCK secara umum (dengan agen lain seperti Y-27632) dapat mendorong perpanjangan neurit ketika faktor pertumbuhan ada (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dalam kultur retina tikus dewasa dengan mielin penghambat, Y-27632 saja tidak menumbuhkan neurit SGR – tetapi ketika dikombinasikan dengan faktor pertumbuhan (CNTF), ia menghasilkan tunas saraf yang kuat (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Temuan ini menunjukkan bahwa blokade ROCK saja bukanlah keajaiban, tetapi dapat memicu pertumbuhan jika lingkungan mendukung.
Baru-baru ini, sebuah studi tikus komprehensif mengkonfirmasi bahwa tetes mata ripasudil secara dramatis menyelamatkan SGR setelah cedera. Enam minggu setelah peningkatan TIO model glaukoma, hanya sekitar 6,6% SGR yang hilang pada mata yang diobati ripasudil dibandingkan dengan 36% kehilangan tanpa obat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Setelah kerusakan saraf optik akibat tekanan, ripasudil menjaga sekitar 68,6% SGR tetap hidup dibandingkan dengan hanya sekitar 51% pada kelompok kontrol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Singkatnya, penghambatan ROCK secara harfiah menggandakan atau melipatgandakan sel saraf yang bertahan di bawah serangan ini (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi hewan seperti ini memberikan argumen kuat bahwa penghambat ROCK dapat mendukung pertumbuhan kembali serat saraf dan kelangsungan hidup SGR setelah cedera.
Perfusi Kepala Saraf Optik
Saraf optik membutuhkan aliran darah yang stabil. Penghambat ROCK dapat mengendurkan pembuluh darah dan meningkatkan sirkulasi. Secara teori, obat yang meningkatkan aliran darah kepala saraf optik dapat melindungi SGR. Memang, percobaan menunjukkan bahwa penghambat ROCK melakukan hal tersebut. Sebuah tinjauan mencatat bahwa penerapan penghambat ROCK dapat meningkatkan regulasi tonus vaskular melalui jalur endothelin-1, “meningkatkan perfusi kepala saraf optik dan selanjutnya mengurangi kehilangan SGR” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Bukti dari hewan mendukung hal ini. Pada kelinci, penghambat ROCK (bernama SNJ-1656) secara signifikan meningkatkan aliran darah kepala saraf optik setelah tetes mata (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dalam tes lain, toksin yang menyempitkan pembuluh darah dan mengurangi perfusi saraf optik (seperti endothelin-1 atau phenylephrine) dapat diatasi dengan tetes mata fasudil atau ripasudil. Ketika penghambat ROCK diterapkan, aliran darah pulih dan cupping diskus optik (tanda kerusakan glaukoma) serta kehilangan SGR berkurang (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Khususnya, satu studi menemukan bahwa peningkatan aliran dari ripasudil tidak bertepatan dengan penurunan TIO-nya (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), menyiratkan bahwa efek vaskular dapat independen dari tekanan.
Data klinis awal mengisyaratkan manfaat bagi manusia. Pada pasien glaukoma, satu uji coba OCT-angiografi kecil membandingkan efek ripasudil vs agonis alfa pada pembuluh darah peripapilari. Setelah pengobatan, mata yang diobati ripasudil menunjukkan peningkatan signifikan (~12,5%) dalam kepadatan kapiler retina superfisial, sedangkan kelompok kontrol tidak menunjukkan perubahan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini menunjukkan bahwa ripasudil dosis rendah dapat meningkatkan perfusi darah retina pada mata manusia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Penting, pengukuran sirkulasi saraf optik dalam tidak berubah dalam studi singkat tersebut (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Secara keseluruhan, data hewan dan manusia awal menunjukkan bahwa penghambatan ROCK dapat meningkatkan perfusi kepala saraf optik dan retina, yang dapat membantu melindungi SGR dari kerusakan iskemik.
Neuroproteksi SGR
Studi laboratorium secara konsisten menunjukkan bahwa penghambat ROCK dapat melindungi SGR secara langsung, melampaui efek aliran darah apa pun. Misalnya, mata glaukoma sering memiliki tingkat sinyal RhoA aktif yang tinggi. Pada tikus, penghambat Rho kinase melindungi SGR dari toksisitas kimia (NMDA) dan dari kerusakan yang disebabkan oleh peristiwa iskemia-reperfusi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dengan kata lain, SGR yang biasanya tertekan oleh toksin seperti glutamat atau kehilangan darah singkat terselamatkan ketika ROCK dihambat.
Bukti lebih lanjut berasal dari model sel dan hewan stres oksidatif. Sebuah studi Jepang tahun 2025 menempatkan SGR tikus di bawah stres oksidatif dalam kultur dan menyuntikkan NMDA (suatu eksitotoksin) ke tikus. Ripasudil secara signifikan menghambat kematian SGR: dalam kultur sel, ia mencegah hilangnya SGR hidup dan menekan aktivitas enzim destruktif, dan pada tikus, ia sangat mengurangi penipisan retina dan kehilangan SGR yang disebabkan oleh NMDA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Para penulis menyimpulkan bahwa manfaat ripasudil berasal dari mekanisme antioksidatif, menunjukkan bahwa ia dapat melindungi sel saraf dari cedera oksidatif (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Secara keseluruhan, temuan-temuan ini – pada model tikus, mencit, kelinci, dan sel – menunjukkan bahwa penghambat ROCK dapat menstabilkan SGR dan akson dalam kondisi yang tidak bersahabat. Mereka tampaknya melawan sinyal toksik dan reaksi glial inflamasi, menjaga SGR tetap hidup lebih lama (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jika efek tersebut dapat diterapkan pada manusia, pasien mungkin dapat mempertahankan penglihatan lebih lama bahkan ketika tekanan terkontrol.
Membandingkan Netarsudil dan Ripasudil
Netarsudil dan ripasudil keduanya adalah penghambat ROCK tetapi memiliki beberapa perbedaan. Netarsudil (Rhopressa, 0,02%) adalah yang pertama disetujui di AS; ia tidak hanya memblokir ROCK tetapi juga menghambat transporter norepinefrin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Efek NE ini membantu melebarkan vena episkleral dan menurunkan resistensi aliran keluar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ripasudil (0,4%) digunakan di Jepang dan sebagian Asia; ia memiliki berat molekul yang sangat rendah dan secara poten merelaksasi jaringan aliran keluar konvensional (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Netarsudil dapat menyebabkan lebih banyak perdarahan konjungtiva (pendarahan kecil) karena efek vena-nya, sedangkan ripasudil umumnya menyebabkan kemerahan (hiperemia) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Dosis juga berbeda: netarsudil diberikan sekali sehari (seringkali sebelum tidur untuk meminimalkan kemerahan) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); ripasudil biasanya diberikan dua kali sehari (pagi dan malam). Apakah jadwal dosis memengaruhi neuroproteksi masih belum terbukti. Dalam studi hewan, konsentrasi yang lebih tinggi atau paparan berkelanjutan mungkin diperlukan untuk efek saraf (misalnya, satu studi tikus menggunakan tetes ripasudil 2% setiap hari (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Uji coba pada manusia hingga saat ini telah berfokus pada penurunan TIO dan menggunakan rejimen yang disetujui. Masih menjadi pertanyaan terbuka apakah peningkatan frekuensi atau waktu dosis dapat meningkatkan neuroproteksi tanpa efek samping yang tidak dapat diterima.
Penting, tidak semua penghambat ROCK bertindak sama. Dalam model cedera saraf optik, fasudil (ROCKi yang kurang poten) tidak mendorong regenerasi, sedangkan Y-27632 melakukannya (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Demikian pula, SNJ-1656 dan ripasudil masing-masing menunjukkan efek perlindungan akson pada hewan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Perbandingan langsung netarsudil vs ripasudil untuk efek saraf belum dilakukan pada manusia. Berdasarkan data yang tersedia, keduanya tampak mampu melakukan neuroproteksi dalam pengaturan lab, tetapi efikasinya mungkin bervariasi. Dalam praktiknya, tindakan pemblokiran NE tambahan netarsudil mungkin menambah manfaat vaskular, sedangkan penghambatan ROCK yang lebih kuat dari ripasudil bisa lebih poten pada sel. Diperlukan lebih banyak studi perbandingan langsung.
Sinyal Klinis Awal Pemulihan Fungsional
Bukti klinis untuk manfaat non-TIO pada pasien masih terus berkembang. Seperti yang dicatat, peningkatan kepadatan kapiler retina dengan ripasudil pada mata glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) mengisyaratkan manfaat perfusi okular yang dapat diterjemahkan menjadi fungsi. Selain pencitraan, seseorang dapat mencari peningkatan penglihatan atau stabilitas lapang pandang. Namun, belum ada uji coba besar yang menunjukkan bahwa penghambat ROCK membalikkan kehilangan penglihatan. Tes lapang pandang dan pencitraan saraf optik dalam uji coba penting sebagian besar melacak keamanan dan TIO, bukan neuroproteksi. Meskipun demikian, beberapa laporan kasus menggambarkan perbaikan perimetri atau sensitivitas kontras dengan penghambat ROCK, tetapi ini bersifat anekdot.
Salah satu tanda yang menjanjikan adalah efek aliran darah: karena penurunan aliran darah merupakan faktor risiko dalam glaukoma tekanan normal, obat yang meningkatkan perfusi okular mungkin sangat membantu pasien-pasien ini (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Temuan OCT-A dengan ripasudil menunjukkan bahwa perubahan aliran darah mata yang nyata dan terukur adalah mungkin. Untuk menghubungkan ini dengan “pemulihan fungsional”, studi di masa depan perlu menunjukkan bahwa perbaikan vaskular tersebut memperlambat kehilangan penglihatan atau mengembalikan fungsi saraf (misalnya, peningkatan ERG pola atau ketajaman visual). Sampai saat itu, hasil lab menawarkan harapan bahwa ada manfaat independen TIO yang dapat dimanfaatkan dalam praktik klinis.
Merancang Uji Coba untuk Menguji Efek Neuroprotektif
Mengisolasi manfaat non-TIO pada pasien akan membutuhkan desain uji coba yang cermat. Salah satu strategi adalah meminimalkan perbedaan TIO, sehingga setiap perubahan fungsi saraf dapat dikaitkan dengan efek obat lainnya. Misalnya, uji coba dapat mendaftarkan pasien yang menjalani terapi penurunan TIO maksimal (atau dengan glaukoma tekanan normal) dan menambahkan netarsudil atau plasebo. Jika kedua kelompok menjaga tekanan yang serupa, maka setiap kehilangan lapang pandang yang lebih lambat atau peningkatan aliran darah saraf optik pada pencitraan dapat dikaitkan dengan penghambat ROCK. Ide lain adalah desain crossover: pasien beralih dari tetes penurun tekanan murni (seperti prostaglandin) ke tetes yang mengandung penghambat ROCK, sambil menjaga target TIO tetap sama.
Titik akhir harus berfokus pada kesehatan saraf, bukan hanya tekanan. Progresi lapang pandang, sensitivitas kontras, atau tes penglihatan kontras rendah dapat mendeteksi perubahan fungsional yang halus. Biomarker pencitraan seperti angiografi OCT (kepadatan pembuluh darah) atau ketebalan lapisan serat saraf berbasis OCT dapat diukur seiring waktu. Tes elektrofisiologis (pattern electroretinogram) secara langsung mengukur fungsi SGR dan mungkin mengungkapkan perbaikan sebelum tes penglihatan atau lapang pandang. Durasi uji coba harus cukup lama untuk melihat perbedaan dalam progresi. Terakhir, strategi kombinasi (penghambat ROCK plus tetes standar vs tetes standar saja) dapat digunakan, dengan semua pasien disesuaikan untuk tekanan rata-rata.
Dalam semua kasus, kuncinya adalah untuk “menjepit” efek TIO. Misalnya, jika satu kelompok memiliki netarsudil di atas prostaglandin dan kelompok lainnya memiliki plasebo di atas prostaglandin, keduanya harus mempertahankan TIO yang sama (dengan menyesuaikan obat lain sesuai kebutuhan). Kemudian peneliti membandingkan hasil non-tekanan. Sebagai preseden, studi seperti uji coba LoGTS (yang membandingkan dua obat dengan penurunan TIO serupa tetapi efek saraf yang berbeda) dapat menjadi model. Pada akhirnya, RCT yang terkontrol dengan baik dengan titik akhir spesifik saraf akan dibutuhkan untuk membuktikan manfaat pelestarian penglihatan dari penghambat ROCK di luar penurunan tekanan.
Kesimpulan
Singkatnya, penghambat ROCK menunjukkan potensi yang jauh melampaui penurunan TIO. Dalam studi lab, mereka meningkatkan pertumbuhan kembali akson dan menstabilkan SGR di bawah stres, serta meningkatkan aliran darah saraf optik. Baik netarsudil maupun ripasudil dapat memicu efek perlindungan ini pada hewan. Data awal pada manusia mengisyaratkan perfusi retina yang lebih baik dengan ripasudil dan menunjukkan bahwa jalur ini patut ditelusuri. Bagi pasien, ini berarti penghambat ROCK suatu hari nanti dapat membantu menjaga penglihatan lebih dari sekadar mengencerkan cairan mata. Penelitian yang sedang berlangsung dan uji klinis yang dirancang dengan cerdas akan memberi tahu kita apakah manfaat non-tekanan ini diterjemahkan menjadi kehilangan penglihatan yang lebih lambat atau bahkan beberapa pemulihan fungsi. Jika demikian, penghambat ROCK dapat menjadi terapi dwi-aksi: menurunkan tekanan dan secara aktif melindungi saraf optik.