Öregedés, szeneszcencia és glaukóma

A glaukóma a vakság egyik vezető oka, és kockázata az életkor előrehaladtával nő. Az öregedő szemekben a sejtek szeneszcens állapotba kerülhetnek – leállnak az osztódással, de életben maradnak – és káros jeleket, az úgynevezett szeneszcencia-asszociált szekréciós fenotípust (SASP) bocsátanak ki. A szemben lévő szeneszcens sejtek súlyosbíthatják a betegséget. Például az öregedő trabekuláris hálózat sejtjei (a szem elülső részén található szűrő) megkeményednek és eltömődnek, növelve a szembelnyomást (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A retinában és a látóidegben a szeneszcens sejtek citokineket (például IL-6, IL-8, IL-1β) és enzimeket (MMP-k) bocsátanak ki, amelyek gyulladást, szöveti átalakulást és idegsejt-pusztulást okoznak (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezeket a SASP-faktorokat emberi glaukómás szemekben és szembelnyomás állatmodellekben is kimutatták, ahol retina ganglionsejt (RGC) károsodást okoznak (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezen sejtek célzása új megközelítés: eltávolításuk vagy csillapításuk segíthet megvédeni a látóideget.

Szeneszcencia a szemben

A szeneszcens sejtek felhalmozódnak a szem kulcsfontosságú szöveteiben. A trabekuláris hálózatban (TM) a szeneszcencia megkeményíti a hálózatot és növeli a folyadék kiáramlásával szembeni ellenállást (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez növeli az intraokuláris nyomást, ami a glaukóma fő kockázati tényezője. Glaukómás embereknél több szeneszcens TM sejtet (SA-β-gal enzimekkel, vagy p16^INK4a és p21^CIP1 fehérjékkel jelölve) mértek a normál szemekhez képest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A TM sejtek magas p16 és p21 szintje korrelál a glaukómával, és kevesebb TM sejt marad életben idős korig (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

A látóidegfejben és a retinában az öregedés és a stressz miatt az RGC-k és a támogató sejtek (asztrociták, mikroglia) szeneszcenssé válnak. Ezek a sejtek ezután SASP-faktorokat – proinflammatorikus citokineket (IL-6, IL-1β, IL-8), kemokineket (CCL2, CXCL5) és mátrix metalloproteinázokat – választanak ki, amelyek mérgezik a közeli neuronokat és terjesztik a szeneszcenciát a szomszédos sejtekre (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Magas szembelnyomás egérmodellekben és emberi glaukómás szövetekben emelkedett IL-6, IL-1β, IL-8 és más SASP markerek szintjét találták, amelyek krónikus gyulladáshoz és RGC halálhoz kapcsolódnak (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Így a szeneszcencia és a SASP hozzájárul a TM diszfunkcióhoz és a látóideg károsodásához glaukómában.

Kvercetin és fisetin mint szenolitikumok

A szenolitikus gyógyszerek olyan szerek, amelyek elpusztítják a szeneszcens sejteket, míg a szenomorfikumok elnyomják káros szekrécióikat. A kvercetin és a fisetin természetes flavonoidok szenolitikus vagy szenomorfikus aktivitással. A kvercetin számos gyümölcsben és zöldségben megtalálható, és antioxidánsként ismert. Kutatások szerint a kvercetin szelektíven eliminálhatja a szeneszcens sejteket és csökkentheti a SASP-t (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gyulladáscsökkentő és antioxidáns tulajdonságokkal is rendelkezik a szemben. Retinális stresszmodellekben a kvercetin növeli a védőenzimeket (például Nrf2 és HO-1) és csökkenti a sejtpusztulást (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Szenolitikumként a kvercetin elnyomja az NF-κB-t (egy kulcsfontosságú SASP-szabályozó) és csökkenti az IL-6 és más citokinek kiválasztását a szeneszcens sejtekből (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

A fisetin, a kvercetin testvére, erőteljes szenolitikumként tűnik fel. Egy jelentés szerint a fisetin felülmúlta a kvercetint a szeneszcens sejtek elpusztításában kultúrában és egerekben egyaránt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fisetin kezelés idős egerekben csökkentette a p16^INK4a és más szeneszcencia markereket a szövetekben, javította az egészségi élettartamot és meghosszabbította az élettartamot (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A fisetin már étrend-kiegészítőként is használatos, és biztonságosnak tűnik. Erős szenolitikus hatása arra utal, hogy a szeneszcens szemsejteket is megtisztíthatja. Mind a kvercetinnek, mind a fisetinnek kedvező a biztonsági profilja emberben, így vonzóak a klinikai vizsgálatokhoz (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Preklinikai bizonyítékok glaukómában

Glaukóma modellekben a szeneszcens sejtek eltávolítása egyértelmű előnyökkel járt. Akut okuláris hipertónia egérmodelljében sok RGC szeneszcenssé vált és aktiválta a SASP géneket, miután a szembelnyomást megemelték (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ebben a tanulmányban a kutatók genetikai trükköt és a dasatinib nevű szenolitikus gyógyszert alkalmaztak a p16^INK4a-pozitív szeneszcens RGC-k ablációjára (elpusztítására). Érdekes módon ezen sejtek korai eltávolítása megmentette a megmaradt RGC-ket: a kezelt egerek sokkal jobban megőrizték vizuális válaszaikat és RGC-számukat, mint a kontrollok (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Más szóval, a szenolízis megvédte a látóideget a folyamatos károsodástól.

Bár ott a dasatinib volt az alkalmazott gyógyszer, ez hitelt ad az ötletnek: ha a szeneszcens RGC-k és gliasejtek a bűnösök, akkor a célzott kezelésük segíthet. A kvercetin vagy a fisetin hasonlóan működhet. Van némi bizonyíték arra, hogy az étrendi fisetin javítja a szem működését egy genetikai glaukómás egérmodellben (DBA/2J törzs) azáltal, hogy csökkenti a retina gyulladását és megmenti a neuronokat (bár ez a megállapítás további megerősítést igényel).

Egy másik tanulmány még olyan emberi betegeket is vizsgált, akik véletlenül szenolitikumoknak voltak kitéve. Egy glaukómás betegek retrospektív áttekintésében, akik véletlenül szenolitikus szereket szedtek (más betegségek miatt), nem észleltek káros hatást: a szenolitikumokat szedő betegeknek nem volt rosszabb a látásuk, magasabb a nyomásuk vagy gyorsabb a látótérkiesésük, mint az illesztett kontrolloknak (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Valójában ez azt sugallja, hogy a szenolitikumok nem károsították a szemet, és támogatja védőhatásaik további vizsgálatát.

A szenolízis előnyei és kockázatai a szemben

Lehetséges előnyök: A szeneszcens sejtek eltávolítása a TM-ből és a látóidegből csökkentheti a gyulladást és a szöveti diszfunkciót. A TM-ben helyreállíthatja az egészségesebb kiáramlási csatornákat és csökkentheti a szembelnyomást. A retinában/látóidegfejben megszakíthatja a SASP által vezérelt károsodás körét, megőrizve az egyébként elpusztuló RGC-ket. A szenolízis kiegészítheti a meglévő glaukóma kezeléseket (nyomáscsökkentő) a betegség öregedési komponensének célzásával.

Lehetséges kockázatok: A látóideg érzékeny idegszövet. Elméletileg a sejtek elpusztítása – még ha „zombi” szeneszcens sejtekről is van szó – nem kívánt hatásokkal járhat. Például egyes támogató sejtek részben szeneszcenssé válhatnak a károsodás korlátozása érdekében, és hirtelen eltávolításuk gyulladást válthat ki. Ráadásul a szisztémás szenolitikus gyógyszerek néha más szöveteket is érintenek. Egy ismert szenolitikum, a navitoclax alacsony vérlemezkeszámot okozhat, ezért a gyógyszer kiválasztása és adagolása körültekintést igényel. A kvercetin és a fisetin általában jól tolerálható, de magas dózisok vagy hosszú távú hatások a szemben még nem vizsgáltak. Bármely vizsgálatnak figyelnie kell a retina vagy a látóideg gyulladására, vérzésére vagy funkcióvesztésére. Eddig korlátozott adatok (pl. a fenti emberi jelentés) nem mutatnak nyilvánvaló szemtoxicitást (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ami biztató.

Vizsgálati terv, biomarkerek és monitorozás

A szenolitikumok glaukómában vagy okuláris öregedésben való teszteléséhez gondosan megtervezett vizsgálatra van szükség. Lehetséges kialakítás: randomizált, placebo-kontrollált vizsgálat korai glaukómás vagy okuláris hipertóniás betegeknél. A szenolitikumot (pl. időszakos, nagy dózisú fisetint vagy kvercetint) szájon át vagy szemcsepp tabletta formájában adnák be (amennyiben elérhetővé válnak topikális készítmények).

Végpontok: A kulcsfontosságú eredmények közé tartoznának a standard glaukóma mérések – intraokuláris nyomás (IOP), retina idegrostréteg (RNFL) vastagsága OCT képalkotáson, látótérvizsgálatok, valamint mintázott elektroretinogram (PERG) vagy vizuálisan kiváltott potenciálok (VEP-ek) az idegfunkció felmérésére. Ezek javulása vagy lassabb romlása lenne a neuroprotekció elsődleges jele.

Biomarkerek: Laboratóriumi szempontból a szeneszcencia biomarkerek nyomon követése segítene a célzott hatás kimutatásában. Egy vezető marker a p16^INK4a. Ez a sejtciklus-gátló fokozottan expresszálódik a szeneszcens sejtekben. Egy vizsgálat során meg lehetne mérni a p16^INK4a RNS vagy fehérje szintjét származékos mintákban. Például a vér T-sejtjei vagy bőrsejtjei gyakran tükrözik a szervezeti szeneszcenciát, és a p16 szintje csökkenhet a terápia után (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kifejezetten a szemben a kutatók elemezhetnék az excidált TM sejteket (ha rutin glaukóma műtét során eltávolítanak ilyet) p16 vagy SA-β-gal szempontjából. Könnyfolyadékból vagy csarnokvízből lehetne mérni SASP-faktorokat, például IL-6, IL-8 és MMP-ket (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezen citokinek szintjének csökkenése a kezelés után a csökkent SASP-re utalna. Sorozatos optikai koherencia tomográfia (OCT) angiográfia is mutathatna változásokat a véráramlásban vagy az extracelluláris mátrixban a TM régióban.

Biztonsági ellenőrzés: A résztvevők rendszeres szemvizsgálaton esnének át tágított pupillás fundoszkópiával, hogy ellenőrizzék a gyulladást, vaszkuláris változásokat vagy pigmentációs eltéréseket. Keringő gyulladásos markereket (CRP, IL-6) és vérképet kellene monitorozni (más szenolitikumoknál tapasztalt nem célzott hatások esetén). Ha szemészeti készítményt alkalmaznak, olyan mérések, mint a szaruhártya vastagsága és az endothel sejtszám, hozzáadhatók. A retrospektív tanulmány [Source 7] megnyugtatott, hogy a látás és az IOP stabil maradt szenolitikus expozíció esetén (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), de egy vizsgálathoz intenzívebb monitorozás szükséges.

Az időközi elemzéseknek figyelniük kell a látásélesség bármilyen csökkenésére vagy új szemészeti tünetekre. Mivel az idegszövet regenerációja lassú, a vizsgálatoknak sok hónapra lehet szükségük a strukturális változások észleléséhez, ezért a kialakítás lehet egy kezdeti 6-12 hónapos pilot fázis. A pozitív eredmények ezután nagyobb, hosszabb vizsgálatokhoz vezethetnek.

Konklúzió

Miközben új terápiákat keresünk a glaukóma és a látóideg öregedése ellen, a kvercetin és a fisetinhez hasonló szenolitikumok új megközelítést kínálnak. A trabekuláris hálózatban és a látóidegfejben lévő káros szeneszcens sejtek és SASP-faktorok célzásával ezek a vegyületek csökkenthetik az életkorral összefüggő károsodásokat. Preklinikai vizsgálatok szerint a szeneszcens sejtek eltávolítása megőrzi a retina ganglionsejtjeit és a látást (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), és korai humán adatok szerint a szenolitikumok nem károsítják a szemet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gondos klinikai vizsgálatokra lesz szükség az ötlet teszteléséhez, IOP és ideg képalkotási végpontokkal, szeneszcencia biomarkerekkel (p16^INK4a és SASP citokinek), valamint éber biztonsági ellenőrzésekkel. Siker esetén a szenolízis hatékony kiegészítője lehet a glaukóma és más öregedés okozta látóideg-neuropátiák elleni arzenálunknak.