Helyreállíthatja-e a látást a szem perfúziójának helyreállítása? OCT-A és vaszkuláris terápiák
A glaukóma egy olyan betegség, melynek során a látóideg fokozatosan idegrostokat veszít, ami látásvesztéshez vezet. A legtöbb esetben a szemnyomás (intraokuláris nyomás vagy IOP) csökkentése a bizonyított módszer a progresszió lassítására vagy megállítására. A kutatók azonban régóta azon töprengenek, vajon a szem véráramlásának (okuláris perfúzió) javítása is segíthet-e a látás megőrzésében vagy akár helyreállításában. Az új képalkotó eszközök, mint például az optikai koherencia tomográfia angiográfia (OCT-A), nem invazív módon képesek mérni a látóidegfő és a retina apró ereit. Ez a cikk áttekinti, mi ismert az OCT-A vaszkuláris méréseiről és a vizuális funkcióról glaukómában, és hogy a perfúziót fokozó kezelések (például Rho-kináz gátlók vagy vérnyomás-beállítások) helyreállíthatják-e a látást. Azt is megvizsgáljuk, hogyan választhatnák szét a jövőbeli tanulmányok a véráramlás és a nyomás hatásait, és javaslunk OCT-A alapú végpontokat a látás helyreállításának előrejelzésére.
Vaszkuláris metrikák és vizuális funkció glaukómában
OCT-Angiográfia és érsűrűség
Az OCT-Angiográfia (OCT-A) véráramlási képeket készít a szem kapillárisaiban mozgó vörösvértestek detektálásával. Két kulcsfontosságú metrikát gyakran jelentettek: az érsűrűséget (az erek által elfoglalt terület százalékos aránya) és az áramlási indexet. Glaukómában számos tanulmány megállapította, hogy a glaukómás szemekben alacsonyabb az OCT-A érsűrűség, mint az egészséges szemekben. Például, egy nagyszabású tanulmány kimutatta, hogy a normális szemekben szignifikánsan magasabb volt a peripapilláris (a látóideg körül elhelyezkedő) érsűrűség, mint a glaukómás szemekben. Ebben a tanulmányban az egészséges szemek átlagos érsűrűsége körülbelül 55% volt, szemben a kiterjedt glaukómás szemek 42%-ával (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Érdemes megjegyezni, hogy ez az érsűrűség-vesztés szorosan megfelelt a látótérvesztés mértékének: az érsűrűség minden 1%-os csökkenése körülbelül 0,6 dB-es romlást jelentett a látótér átlagos deviációjában (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Valójában az érsűrűség és a látásvesztés közötti összefüggés erősebb volt, mint a hagyományos strukturális mérések (például az idegrost vastagsága) és a látás közötti összefüggés (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
A makuláris érsűrűség (a központi retinában) szintén összefüggésbe hozható a látással glaukómában. Egy glaukómás betegekkel végzett tanulmány megállapította, hogy az alacsonyabb makuláris kapilláris sűrűség rosszabb centrális vizuális érzékenységgel járt együtt egy 10-2-es látótér vizsgálaton (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kiterjedt glaukómában a foveális avaszkuláris zóna (FAZ) nagyobb területei – ami a centrális kapillárisok nagyobb mértékű elvesztését jelenti – rosszabb látásélességgel (a látás tisztaságával) társultak (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Közepes glaukómában az alacsonyabb makuláris érsűrűségű szemek rosszabb távollátással rendelkeztek. Röviden, az OCT-A-n mért csökkent véráramlási metrikák – mind a látóideg körül, mind a makulában – általában kéz a kézben járnak a rosszabb vizuális funkcióval (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Miért tükrözhetik a véráramlás mérései a látást? Az egyik elképzelés szerint a csökkent kapilláris perfúzió azt jelezheti, hogy az idegek oxigén- és tápanyaghiányban szenvednek. Az alacsonyabb perfúzió akár még azelőtt is bekövetkezhet, mielőtt az idegrostok teljesen elpusztulnának, így az OCT-A már korai diszfunkciót észlelhet. Valójában a szakértők megjegyzik, hogy a kapilláris perfúzió csökkenése az érszűrő diszfunkció jele, és megelőzheti az idegrostok tartós elvesztését (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Így az OCT-A érsűrűség korai figyelmeztetésként szolgálhat, potenciálisan károsodást mutatva a még el nem pusztult idegrostokban (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez arra utal, hogy az OCT-A-val mért vaszkuláris változások valóban összefüggésben állnak a glaukómás funkcionális eredményekkel, annak ellenére, hogy még nem részei a rutinvizsgálatoknak.
Javítják-e a perfúziót fokozó terápiák a látást?
Annak ellenére, hogy az alacsony véráramlás rosszabb glaukómával jár együtt, a kulcskérdés az, hogy az aktív véráramlás-javítás helyreállíthatja-e a látást vagy lassíthatja-e a látásvesztést. Itt három stratégia bizonyítékait vizsgáljuk meg: a Rho-kináz (ROCK) gátlókat, a szisztémás vérnyomás optimalizálását és az éjszakai hipotenzió kezelését.
Rho-kináz (ROCK) gátlók
A ROCK gátlók (mint például a netarsudil vagy a ripasudil) szemcseppek, amelyeket az IOP csökkentésére fejlesztettek ki a folyadék kiáramlásának növelésével. Érdekes módon preklinikai vizsgálatok azt is sugallják, hogy növelhetik a véráramlást a látóidegfőben. Állatkísérletekben a topikális ROCK gátlók a látóideg ereinek tágulását okozták: mind a véráramlási sebesség, mind a térfogat nőtt a látóidegfőn keresztül a kezelés után (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Az elmélet szerint ezek a gyógyszerek ellazítják az érfal izmait, lehetővé téve a nagyobb véráramlást.
Azonban ennek az emberi látásra való átültetése bizonytalan. A ROCK gátlókkal kapcsolatos klinikai vizsgálatok az IOP csökkentésére összpontosítottak, és egyik sem mutatta ki egyértelműen, hogy ezek a gyógyszerek önmagukban javítják a látóteret vagy a látásélességet. A gyakorlatban a ROCK gátlók látásra gyakorolt hatása valószínűleg nagyrészt az IOP csökkentésének köszönhető. Nem rendelkezünk erős bizonyítékkal arra vonatkozóan, hogy a ROCK gátló beadása mérhető látásjavulást eredményezne pusztán a jobb perfúzió révén. Így, bár a ROCK gátlók fokozhatnák az okuláris perfúziót (mint ahogyan a laboratóriumi vizsgálatokban látható (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), hiányoznak a bizonyítékok, hogy ez funkcionális javulást eredményezne glaukómás betegeknél. További kutatásokra van szükség annak tesztelésére, hogy a ROCK-kal összefüggő véráramlási változások korrelálnak-e az idegi regenerációval.
Szisztémás vérnyomáskontroll
A vérnyomás (BP) közvetve befolyásolja a szem perfúzióját. Az okuláris perfúziós nyomás (OPP) nagyjából a vérnyomás és az IOP közötti különbség. Az alacsony OPP csökkentheti a véráramlást a látóideghez. A magas szisztémás vérnyomás (hipertónia) önmagában nem javítja közvetlenül a glaukómát; valójában a magas vérnyomás idővel károsíthatja az ereket. A magas vérnyomásban szenvedő glaukómás betegeknél továbbra is szükség van az IOP szabályozására.
Másrészt, a túlságosan alacsony vérnyomás problémát jelenthet. Számos tanulmány kimutatta, hogy az alacsony vérnyomás, különösen éjszaka, összefügg a glaukóma romlásával. Egy prospektív, normális nyomású glaukómás betegeken végzett vizsgálatban azok a betegek, akiknek mélyebb vagy hosszabb éjszakai vérnyomásesésük volt, nagyobb valószínűséggel veszítettek látóteret egy év alatt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Egy másik elemzés megállapította, hogy az éjszakai átlagos artériás nyomásesés a glaukóma progressziójának egyik legerősebb előrejelzője volt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezek az eredmények azt sugallják, hogy ha a vérnyomás túlságosan leesik, a látóideg nem kaphat elegendő vért.
Azonban a vérnyomás manipulálása a glaukóma kezelésére trükkös. Nincs klinikai vizsgálati bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a vérnyomás szándékos emelése vagy az éjszakai vérnyomásesések megelőzése javítaná a látást vagy lassítaná a glaukómát. Valójában a szakértők arra figyelmeztetnek, hogy az erek éjszakai serkentése más egészségügyi problémákat okozhat. Egy kommentár megjegyezte, hogy bár az orvosok fontolóra vehetik a gyógyszerek módosítását az extrém éjszakai vérnyomás „esések” elkerülése érdekében, nincs bizonyíték arra, hogy ez segítene a glaukómán, és az éjszakai vérnyomás emelése károsíthatja a szívet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Röviden, tudjuk, hogy az alacsony perfúziós nyomás kockázatot jelent, de hiányoznak az adatok, amelyek azt mutatnák, hogy a vérnyomás rendezése megoldja a glaukóma károsodását. A legtöbb szemész orvos a hipertóniát a szokásos módon kezeli (az általános egészség védelme érdekében), de kerüli az éjszakai túlzottan agresszív vérnyomás csökkentést glaukómás betegeknél. Nem rendelkeznek glaukóma kezelésére jóváhagyott specifikus vérnyomás- vagy perfúziós terápiával.
Az éjszakai hipotenzió kezelése
A vérnyomáshoz szorosan kapcsolódik az éjszakai hipotenzió – a vérnyomás alvás közbeni csökkenésének jelensége. Egyes embereknél a vérnyomás természetesen 20-30%-kal csökken éjszaka („dippereknek” nevezik őket), de néhány esetben ez a csökkenés még nagyobb. Tanulmányok az extrém éjszakai vérnyomáseséseket a glaukóma romlásával hozták összefüggésbe. Például, a több mint 10%-os éjszakai vérnyomáseséssel rendelkező glaukómás betegeknél gyorsabb látótérvesztés volt megfigyelhető (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A probléma az, hogy ezt az esést nem tudjuk könnyen „kezelni”. Néhány orvos ellenőrzi a beteg éjszakai vérnyomását (24 órás monitorral), ha a glaukóma az ellenőrzött IOP ellenére is progrediál. Ha az esés nagyon nagy, felülvizsgálhatják a beteg gyógyszereit (például vérnyomáscsökkentő tabletták korábbi napszakra történő áthelyezése, vagy adagok módosítása) abban a reményben, hogy csökkenthetik az esést.
De ismételten, egyetlen tanulmány sem vizsgálta, hogy ezek a módosítások ténylegesen javítják-e a látást. Az eddigi bizonyítékok csak megfigyelésen alapulnak: az alacsony éjszakai vérnyomás károsnak tűnik a glaukóma szempontjából. Ésszerű elkerülni az extrém hipotóniát (az általános egészség szempontjából is), de az, hogy ez visszafordíthatja-e a glaukóma bármely károsodását, ismeretlen. Jelenleg az éjszakai vérnyomás kezelése inkább óvintézkedési megbeszélés az orvosokkal, mint bizonyított terápia.
Összefoglalva, bár bizonyos gyógyszerek és intézkedések elméletileg növelhetik a szem véráramlását, még nincs bizonyítékunk arra, hogy ezek tényleges látásjavulást eredményeznének glaukómás betegeknél. A javult perfúzió segíthet megvédeni a megmaradt idegsejteket, de a tanulmányok nem mutattak ki egyértelmű funkcionális javulást, ami kizárólag a megnövekedett véráramlásnak tulajdonítható.
A perfúzió és a nyomás szétválasztása: Tanulmánytervek
Az egyik kihívás, hogy a perfúzió javítására szolgáló legtöbb módszer megváltoztatja az IOP-t is, vagy fordítva. Például, a glaukóma műtét vagy a szemcseppek általában csökkentik az IOP-t, ami automatikusan növeli a perfúziós nyomást (mivel a szemnyomás alacsonyabb). Tanulmányok kimutatták, hogy trabeculáris vagy shunt műtét után a betegeknél gyakran magasabb érsűrűség mutatható ki az OCT-A-n (ami jobb perfúziót tükröz) hónapokon belül (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezek a változások olyan területeken fordulnak elő, ahol még idegszövet van jelen. Azonban, mivel a műtét drasztikusan csökkenti az IOP-t is, nehéz tudni, hogy a látásvesztés bármilyen lassulása a nyomásesésnek vagy a megnövekedett véráramlásnak köszönhető-e.
Hasonlóképpen, egyes glaukómás vizsgálatok különböző gyógyszereket használnak a hatások elkülönítésére. Például egy keresztmetszeti vizsgálatban a betegek egy olyan cseppet kaptak, amely stabilizálja a vérnyomást (dorzolamid), szemben egy másik cseppel (timolol), amely jobban csökkentheti a vérnyomást este. A dorzolamid csoport kisebb ingadozásokat mutatott mind az intraokuláris nyomásban, mind a szisztémás vérnyomásban a nap folyamán (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez a kialakítás megmutatja, hogyan lehet nagyjából állandó IOP-t fenntartani, miközben a szisztémás perfúziót változtatjuk. Azonban még ilyen vizsgálatokban sem mérték a tényleges látásváltozásokhoz való kapcsolódást.
A jövőbeli tanulmányokat explicitebben is megtervezhetik ezen tényezők szétválasztására. Az egyik ötlet egy 2×2 faktoriális vizsgálat, ahol az egyik tényező az IOP csökkentése (pl. műtét vagy prosztaglandin cseppek), a másik pedig egy perfúziós beavatkozás (pl. értágító csepp vagy időzített vérnyomás-szabályozás). A betegeket véletlenszerűen osztanák be az összes kombinációba, és összehasonlítanák a látótér eredményeit. Egy másik megközelítés a másik szem kontrollként való használata: például perfúzióra irányuló gyógyszert adni az egyik szembe és egy semleges placebót a másikba, miközözben mindkét szem hasonló IOP kontroll alatt áll. A kutatók ezután külön-külön mérhetnék az OCT-A áramlás és a vizuális funkció változásait mindkét szemben.
Állatkísérletek vagy rövid távú „kihívás” tesztek is segíthetnek a tényezők elkülönítésében. Például egyes kísérletek szándékosan emelik a vérnyomást (gyógyszerekkel) egy rögzített IOP-vel rendelkező állatban, hogy lássák, javul-e a retina sejtek működése. Mások a retina vastagságát és perfúzióját mérik a véráramlási változások mesterséges indukálása előtt és után. Emberek esetében a prospektív vizsgálatok figyelemmel kísérhetik az ambuláns vérnyomást és szigorúan rögzíthetik a látótereket az idő múlásával, hogy lássák, bármely beavatkozás, amely növeli az átlagos perfúziós nyomást (az IOP további csökkentése nélkül), lassítja-e a károsodást.
Jelenleg a legjobb nyomokat korrelációs tanulmányok szolgáltatják: pl. Park és mtsai. megállapították, hogy azok a szemek, amelyek nagyobb OCT-A perfúziós javulást mutattak műtét után, lassabb látótér-romlással jártak (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Azonban, mivel az IOP is csökkent, kiváló minőségű vizsgálatokra van szükség az ok-okozati összefüggés bizonyítására. Ezen vizsgálatok tervezése gondos beavatkozás-párosítást, zavaró tényezők ellenőrzését és érzékeny eredményváltozók kiválasztását igényli.
Lehetséges vaszkuláris végpontok a visszafordíthatóság szempontjából
Ha a véráramlási terápiák potenciálisan „felébreszthetik” a diszfunkcionális neuronokat, hogyan jósolhatnánk meg, hogy ki javulhat? Az OCT-A prediktív végpontokat kínálhat. Az egyik ígéretes ötlet, hogy a még ép idegrostréteggel rendelkező területeken fennmaradó érsűrűség jelezheti a helyreállíthatóságot. Például, műtét után a látóideg azon régiói, ahol csak enyhe idegrost-elvékonyodás és mérsékelt perfúziós veszteség volt, azok mutattak reperfúziót az OCT-A-n (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezek a részlegesen életképes területek olyan sejteket tartalmazhatnak, amelyek a véráramlás helyreállítása után visszanyerhetik funkciójukat. Ezzel szemben a súlyos idegvesztéssel járó régiókban még a perfúzió javulása esetén is csekély volt a gyógyulás. Így a peripapilláris érsűrűség térképezése az idegrost vastagsága mellett felfedhet „alvó” idegrost-zsebeket.
Hasonlóképpen, a mély látóidegfő-kapilláris sűrűség növekedését jobb eredményekkel hozták összefüggésbe. Egy tanulmányban azoknak a betegeknek, akiknek a mély ONH érsűrűsége javult a műtét után, sokkal kisebb látótér-progressziójuk volt, mint azoknak, akiknek a mély áramlása nem állt helyre (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez arra utal, hogy a mély kapilláris plexus áramlásának monitorozása funkcionális biomarker lehet.
A makula esetében a foveális avaszkuláris zóna (FAZ) is érdeklődésre tarthat számot. A FAZ területének csökkenése (ami több kapillárist vagy kevesebb nem perfundált területet jelent) volt megfigyelhető az IOP csökkentésekor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bár a FAZ méretét főként retinakárosodásokban vizsgálják, vaszkuláris végpontként szolgálhat a perfúziót célzó glaukóma vizsgálatokban. Ha az IOP csökkentése vagy egy értágító adagolása csökkenti a FAZ-t vagy növeli a makuláris kapilláris sűrűséget, ez javult centrális perfúzióra utalhat, ami segíthet a centrális látásban. Egy sebészeti tanulmány megjegyezte, hogy a FAZ és a mély plexus mérései érzékenyek voltak az IOP csökkentésére (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ami potenciális végpontként való felhasználásukat jelenti.
Összefoglalva, a lehetséges vaszkuláris végpontok a következők lehetnek: peripapilláris kapilláris sűrűség az érintett idegterületeken, mély látóidegfő érsűrűség, makuláris érsűrűség (különösen a mély plexusban), és a FAZ terület. Magasabb perfúzió ezekben a mérésekben – vagy jelentős növekedés a kezelés után – előre jelezheti, hogy mely szemekben vannak „helyreállítható” neuronok. Ezek az OCT-A metrikák, esetleg strukturális mérésekkel (például retina ganglionsejt vastagsággal) kombinálva, segíthetnek a klinikai vizsgálatoknak kiválasztani azokat a betegeket, akik a legnagyobb valószínűséggel profitálnak a perfúziós terápiákból.
Konklúzió
A glaukómát elsősorban a szemnyomás csökkentésével kezelik, de egyértelmű bizonyíték van arra, hogy a rossz véráramlás rosszabb glaukómával jár együtt. Az OCT-Angiográfia kimutatta, hogy a látóidegben és a makulában csökkent érsűrűség rosszabb látással jár (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Azonban az, hogy a perfúzió helyreállítása valóban javíthatja-e a látást, továbbra is bizonyítatlan. Állat- és laboratóriumi vizsgálatok lehetséges előnyöket sugallnak (például a Rho-kináz gátlók tágítják a szem ereit (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), de a tisztán vaszkuláris kezelésekből származó klinikai látásjavulás még nem bizonyított. A szisztémás vérnyomás gondos kezelése fontos, mégis nincs olyan vizsgálati bizonyíték, amely szerint a vérnyomás emelése vagy az éjszakai vérnyomásesések megelőzése visszafordítaná a látótérvesztést (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
A jövőbeli kutatásoknak meg kell próbálniuk szétválasztani a vaszkuláris hatásokat az IOP hatásaitól. Ez magában foglalhat olyan vizsgálatokat, ahol az IOP állandó marad, miközben véráramlást befolyásoló beavatkozást alkalmaznak, vagy a másik szemet belső kontrollként használják. A cél az lenne, hogy kiderüljön, a megnövekedett perfúzió önmagában lassítja-e a progressziót vagy akár helyreállítja-e a funkciót. Eközben az OCT-A eszközöket kínál annak felmérésére, hogy mely betegek gyógyulhatnak meg. Például a mérsékelt érsűrűség-vesztéssel, de viszonylag megőrzött idegszövettel rendelkező szemeknek lehet esélyük a javulásra, amint az áramlás fokozódik (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A vizsgálatok az érsűrűség változásait korai végpontként használhatják, hogy előre jelezzék, várható-e látásmegőrző hatás.
Egyelőre a betegeknek meg kell érteniük, hogy a szemnyomás szabályozásának fenntartása továbbra is a fő stratégia. A vaszkuláris tényezők aktív kutatási területet jelentenek, de még nem ígérhetjük a látás helyreállítását „a véráramlás fokozásával”. A gyakorlatban az orvosok figyelemmel kísérhetik a vérnyomás mintázatait (különösen az éjszakai eséseket), és olyan glaukóma gyógyszereket választhatnak, amelyek nem kompromittálják túlságosan a perfúziót, de a perfúziós változások révén elveszített látás helyreállításának evidenciákon alapuló módjai még csak alakulnak. Az OCT-A megerősítette a véráramlás és a glaukómás látásvesztés közötti kapcsolatot, és a folyamatban lévő tanulmányok tisztázni fogják, hogy a javuló áramlás egy nap valódi funkcionális javulássá válhat-e.
Források: Legújabb glaukóma kutatások és áttekintések (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).