Elektromos Stimuláció Glaucoma Esetén: Jelemelkedés vagy Valódi Neurorestauráció?

A glaucoma a visszafordíthatatlan látásvesztés egyik vezető oka (világszerte több mint 70 millió embert érint), amelyet a retina ganglionsejtek elvesztése és a látóideg károsodása jellemez (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jelenleg az egyetlen bizonyított kezelés a károsodást a szemnyomás (IOP) csökkentésével lassítja (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); egyetlen terápia sem képes ténylegesen helyreállítani az elveszett látást. Ez felkeltette az érdeklődést a neurostimulációs terápiák iránt, amelyek a retina neuronjainak védelmét vagy akár újjáélesztését célozzák. Két fő megközelítés van vizsgálat alatt: a transzkorneális elektromos stimuláció (TES, szaruhártya elektródákon keresztül) és a transzorbitális vagy transzkraniális váltakozó áramú stimuláció (ACS, a szemek közelében elhelyezett elektródákon keresztül). Áttekintjük ezeknek a módszereknek a glaucoma kezelésében végzett placebo-kontrollált vizsgálatait, feltételezett mechanizmusaikat, tipikus stimulációs paramétereiket, valamint a látásra (látótér és kontrasztérzékenység) gyakorolt megfigyelt hatásait, továbbá a biztonság és a hozzáférhetőség gyakorlati kérdéseit.

Hogyan segíthet az elektromos stimuláció?

Kísérleti kutatások szerint a rövid áramimpulzusok többféleképpen is növelhetik a neuronális túlélést és plaszticitást. Az egyik hatásmechanizmus a neurotróf faktorok fokozott termelése: a stimuláció arra ösztönzi a retinát és a látóideget, hogy olyan növekedési faktorokat termeljenek, amelyek táplálják a neuronokat. Például a látóideg sérülésének állatmodelljeiben a TES vagy ACS növeli a neurotrofinok szintjét, mint például az agyeredetű neurotróf faktor (BDNF), a ciliáris neurotróf faktor (CNTF) és az inzulinszerű növekedési faktor (IGF-1) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Különösen a BDNF kulcsfontosságú a retina ganglionsejtek (RGC) túléléséhez és a szinaptikus plaszticitáshoz, így a fokozott termelése segíthet „újjáéleszteni” a diszfunkcionális, de élő sejteket. Egy tanulmányban sérült patkányoknak alkalmazott váltakozó áram növelte a BDNF és CNTF szintjét a szemben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Az elektromos stimuláció emellett úgy tűnik, hogy anti-apoptotikus (sejthalál elleni) jelátvitelt is kivált. Rágcsáló retina génanalízisei a TES után az apoptotikus faktorok csökkenését és a sejttúlélő fehérjék fokozott expresszióját mutatták (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Például a TES növelheti a Bcl-2 (egy anti-apoptotikus fehérje) szintjét és csökkentheti a Bax (egy pro-apoptotikus fehérje) szintjét a retina sejtekben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gyakorlati szempontból ezek a molekuláris változások nagyobb neuronális túléléssel korrelálnak: egy glaucomás sérülés modellben a TES-sel kezelt szemekben egy hónappal a sérülés után szignifikánsan több RGC maradt életben, mint a kezeletlen szemekben, magasabb gyulladáscsökkentő IL-10 szint és alacsonyabb NF-κB aktivitás mellett (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Más szóval, az elektromos impulzusok elnyomják a káros gyulladást és a sejthalál útvonalait, segítve az RGC-k megőrzését (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Végül, az elektromos stimuláció bevonhatja a kérgi plaszticitást. A glaucoma megfosztja az agyat a sérült látóidegből érkező bemenettől, de bizonyos vizuális útvonalak érintetlenek maradnak (ún. „maradvány látás”). Azáltal, hogy ritmikus áramot küld a szemekbe, az rtACS szinkronizálhatja az agyhullámokat (különösen az alfa-sáv oszcillációkat) a látókéregben, potenciálisan újraaktiválva az alulhasznált áramköröket. Egy kontrollált vizsgálatban a tanulmány szerzői megjegyezték, hogy a 10 Hz-es ACS-től származó állítólagos látásjavulás az okcipitális kéregben „megnövekedett neuronális szinkronizációval és koherens oszcillációs aktivitással, az alfa frekvenciák szinkronizálása révén” magyarázható (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez a fajta neuromodulációs ihletésű ötlet – az agyi konnektivitás fokozása a megmaradt bemenetekkel – aktívan tanulmányozott, bár a glaucoma betegeknél az evidenciák még mindig közvetettek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Összefoglalva, a laboratóriumi adatok azt sugallják, hogy az elektromos stimuláció elősegítheti a neuroprotekciót a következő módokon: (1) növeli az olyan növekedési faktorokat, mint a BDNF, (2) blokkolja a sejthalál jeleit (pl. a Bcl-2 fokozott expressziójával), (3) csökkenti a gyulladást, és (4) kihasználja az agyi plaszticitást. Ezek a hatások embereknél hipotetikusak, de alapot szolgáltatnak a klinikai vizsgálatokhoz.

Klinikai vizsgálatok

Transzkorneális elektromos stimuláció (TES)

A TES során egy vezetőképes kontaktus (például egy szaruhártya lencseelektróda) rövid impulzusokat vagy szinuszos áramot juttat a szaruhártyán keresztül a retinába. Glaucoma esetén a legtöbb TES vizsgálat kicsi és előzetes jellegű volt. Egy japán pilot esettanulmányban öt szemet (négy férfit) kezeltek nyitott zugú glaucomával negyedévente 30 perces TES kezelésekkel több éven keresztül (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ebben az ellenőrizetlen vizsgálatban a kumulatív stimuláció mennyisége szoros korrelációt mutatott a jobb látótérrel: azok a szemek, amelyek több kezelést kaptak, nagyobb javulást mutattak az átlagos defektus (MD) terén (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Azonban kontrollcsoport hiányában ez lassú, belső változásokat vagy tanulási hatásokat is tükrözhetett. Ezzel szemben egy 14 glaucoma betegen végzett, placebo-kontrollált randomizált klinikai vizsgálat (RCT) a TES-sel kapcsolatban nem talált szignifikáns látótér javulást (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ebben a vizsgálatban a TES „adagja” heti 30 perces kezelés volt 6 héten keresztül, a foszféna küszöb 66%-ánál vagy 150%-ánál, és az eredmények (látásélesség és Humphrey-féle látótér) nem különböztek a placebótól (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nem fordult elő súlyos mellékhatás, és egyetlen spontán látóidegfő-vérzésen (egy kontroll szemben) kívül nem jelentkeztek biztonsági jelek (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Egy másik kis esetsorozat (K. Ota 2018) öt szemet követett negyedéves suprathreshold TES-sel körülbelül 4 éven keresztül; ezek fokozatos MD javulást mutattak, arányosan a kezelések számával (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eddig a TES glaukóma kezelésében való hatékonyságára vonatkozó bizonyítékok vegyesek: néhány kis esettanulmány stabilitást vagy szerény látótér-javulást sugall ismételt kezelésekkel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), de az egyetlen publikált RCT nem igazolt hatást (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Fontos, hogy egyetlen TEC vizsgálat sem hasonlított össze néhány hónapon túli időszakot, vagy tesztelte a jótékony hatás hosszú távú fennmaradását.

A glaukóma vizsgálatokban alkalmazott tipikus TES paraméterek a következők voltak: 20–30 perc/kezelés, gyakran heti vagy havi rendszerességgel, az áramot a foszfének kiváltására állítva be. (Például, az egyik protokoll 20 Hz-es bifázisos impulzusokat használt minden alany foszféna küszöbértékén 30 percig, heti egyszer (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).) Nem állapítottak meg dózis-válasz szabványt, és az eszközök is eltérőek. 2025-től a glaukóma TES kezelése kísérleti jellegű, és csak klinikai vizsgálatokon vagy szakrendelőkben érhető el.

Transzorbitális/transzkraniális váltakozó áramú stimuláció (rtACS)

Egy alternatív megközelítés a noninvazív transzorbitális ACS: az elektródákat a szem körüli bőrre helyezik (gyakran egy szemüvegszerű keretben), hogy gyenge váltakozó áramot juttassanak a látópályába. Az elmúlt évtizedben számos placebo-kontrollált vizsgálat tanulmányozta az rtACS-t optikai neuropátiákban (általában vegyes diagnózisok), köztük néhány, amely a glaukómára fókuszált.

Egy mérföldkőnek számító randomizált vizsgálat (Gall et al., 2016) 82, különböző részleges vakságot okozó optikai neuropátiában szenvedő beteget vont be, és 10 egymást követő munkanapon át naponta alkalmazott rtACS-t. A kezelt csoport átlagosan 24%-os javulást mutatott a látótér érzékenységében (átlagos defektus) a kiindulási értékhez képest, amely legalább két hónapig tartott (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez szignifikánsan jobb volt, mint a placebo. (Ez a tanulmány tartalmazott néhány glaucoma beteget, de más látótér-vesztés okokat is.) Sok beteg hosszú távú retrospektív elemzése azt is kimutatta, hogy a kezelt szemek közel kétharmada körülbelül 1 évig „megállította” a progressziót egy hasonló rtACS kezelést követően (pmc.ncbi.nlm.nih.gov): a medián MD egy év alatt 14,0 dB-ről 13,4 dB-re javult (p<0,01), a szemek mintegy 63%-a stabil vagy jobb MD-t mutatott (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Összehasonlításképpen, a tipikus glaucoma betegek átlagosan évi ~0,5 dB-lel romlanak, így ez a stabilitás figyelemre méltó.

Más tanulmányok azonban mérsékelték a lelkesedést. Egy kisebb RCT (Ramos-Cadena et al., 2024) 16 előrehaladott glaukómás betegen 10 rtACS kezelést alkalmazott 2 héten keresztül (10 Hz-es szinusz hullám 0,45–1,5 mA-rel a homlok/orca elektródákon keresztül), és 1 hónapig követte őket (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez a vizsgálat nem talált szignifikáns változásokat az objektív látástesztekben – sem a látásélesség, sem a kontrasztérzékenység, sem a Humphrey látótér MD nem javult a placebo határain túl (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (A placebo csoport valójában enyhe korai látótér-javulást mutatott, ami később visszaesett, ami gyakorlási hatásra utal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) A kezelt csoport azonban magasabb, a látással kapcsolatos, betegek által jelentett életminőségről számolt be (közeli tevékenységek, függőség, mentális egészség) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), de funkcionális javulás nélkül. Figyelemre méltó, hogy nem fordult elő súlyos mellékhatás ezeknél a betegeknél, és csak enyhe bizsergés vagy foszféna érzésről számoltak be (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Összefoglalva, az rtACS vizsgálatokban a jótékony hatás mértéke szerény és inkonzisztens volt. A Gall-tanulmány 24%-os látótér-javulása nagynak tűnik, de ez egy átlagos relatív javulást jelent, amely csak néhány hónapig tartott (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezzel szemben Ramos-Cadena kettős vak vizsgálata nem mutatott szignifikáns látótér- vagy kontrasztjavulást 1–4 hét alatt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hasonlóképpen, egy 2021-es német „valós életbeli” kohorsz stabilizációt (átlagos romlás hiánya) sugallt 1 év alatt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), de kontrollcsoport hiányában ez részben a várható variabilitást tükrözheti. A gyakorlatban az rtACS-sel jelentett látótér-javulások kicsik (néhány decibel) és rövid életűek, gyakran eltűnnek hetek múlva, ha a terápiát nem ismétlik meg. A kontrasztérzékenység változásai még kevésbé voltak nyilvánvalóak: a 2024-es RCT-ben egyik csoport sem mutatott mérhető kontrasztküszöb javulást (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kulcsfontosságú kérdés a placebo/gyakorlási hatás. Az ismételt perimetriás vizsgálatok önmagukban is okozhatnak kis „tanulási” javulásokat. A Ramos-Cadena tanulmányban a placebo csoport ideiglenes látótér-javulást mutatott, amely aztán visszaesett, illusztrálva ezt a jelenséget (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezért minden szerény látótér-javulást, amely valódi stimulációval jár, össze kell hasonlítani azzal, ami a kontrollcsoportban történik. Eddig csak néhány vizsgálat volt elég nagy ahhoz, hogy ezt megítélje – és az eredményeik vegyesek. Összességében a terápiák bizonyos tanulmányokban (pl. Gall 2016 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) statisztikai javulást állítanak a placebo felett, másokban azonban nem (pl. Ramos 2024 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). A jelentett szerény javulások klinikai jelentősége (mennyivel lát jobban a beteg) még bizonytalan.

A glaukóma vizsgálatokban alkalmazott tipikus rtACS paraméterek nagyjából a következők voltak: 10 kezelés, mindegyik ~25–40 perc hosszú, alacsony intenzitású (2 mA alatti) váltakozó árammal ~5–20 Hz-en. Például Ramos-Cadena 10 Hz-es szinusz hullámot használt fokozatosan növekvő amplitúdóval (0,45–1,5 mA) 5 egymást követő napon (mindegyik 30 percig), majd további 5 napon át, mindegyik 40 percig (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Más protokollok változó frekvenciát (gyakran ~10 Hz, néha váltakozó sávokat 37 Hz-ig) és elektróda elhelyezést alkalmaztak. A gyakorlatban a kutatók olyan áramot választanak, amely éppen elég erős ahhoz, hogy foszféneket (rövid fényvillanásokat) váltson ki a betegeknél.

Biztonság

A vizsgálatok során az elektromos stimulációt jól tolerálták. A TES RCT-ben nem fordult elő kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatás (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). A fő mellékhatások enyhék: szemhéj bizsergés vagy rángatózás, néhány beteg érezheti az áramot vagy enyhe fejfájást a stimuláció során. A 2024-es rtACS vizsgálat egyáltalán nem jelentett súlyos mellékhatást (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Valójában Európában több mint 1000 beteg kapott már 10 napos rtACS kezelést (10×60 perc) orvosi felügyelet mellett, és nulla súlyos kárról szóló jelentés érkezett (www.ophthalmologytimes.com). Összességében a betegekre nézve a kockázat elhanyagolhatónak tűnik, kivéve az átmeneti kellemetlenséget – ez az egyik oka annak, hogy ezek a módszerek vonzóak az új terápiákra vágyó betegek számára.

Következő generációs terápiák

Eszközök és hozzáférhetőség: Jelenleg a glaucoma elektromos stimulációja többnyire kutatási vagy niche klinikai szolgáltatás. Az egyik kereskedelmi rendszer, az Eyetronic Nextwave, transzorbitális ACS-t biztosít szemüvegen keresztül, és CE-jelöléssel rendelkezik Európában minden optikai neuropátia (beleértve a glaucomát is) kezelésére (ichgcp.net). Németországban és más országokban is használják, bár a biztosító nem fedezi, így a betegek jellemzően zsebből fizetik. Az USA-ban az Eyetronic terápia csak klinikai vizsgálatok keretében érhető el. Figyelemre méltó, hogy Dr. Sunita Radhakrishnan (SF Glaucoma Központ) nemrégiben kezelt egy ilyen vizsgálatban az első amerikai beteget (www.ophthalmologytimes.com). A regisztrált Eyetronic vizsgálat 10, egyórás stimulációs (napi) kezelést tervez, és egy éven keresztül nyomon követi a Humphrey látóteret (ichgcp.net).

Más „következő generációs” kutatási megközelítések közé tartoznak az implantálható stimulátorok. Például egy friss preklinikai tanulmány egy szuprahoroidális retina implantátumot (a retina és a choroid közé helyezett elektródatömböt) tesztelt, amely folyamatos impulzusokat juttatott (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Macskáknál az implantátumon keresztül végzett krónikus suprathreshold stimuláció nem okozott retina károsodást vagy biztonsági problémákat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Így egy implantálható eszköz egy napon folyamatos neuroprotektív áramot biztosíthatna napi klinikai látogatások nélkül (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eközben olyan vizsgálatok, mint a hongkongi GREAT tanulmány, fejre helyezhető transzkraniális stimulátorokat vizsgálnak, látástréninggel (perceptuális tanulással) párosítva, a maradék látás fokozása érdekében. Röviden, erőfeszítések folynak a neurostimuláció személyre szabottabbá (pl. MRI-vel testre szabott elektródaelhelyezés (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) és felhasználóbarátabbá tételére.

Konklúzió

Az elektromos stimulációs terápiák izgalmas jel-erősítő stratégiát kínálnak a glaukóma kezelésére, de még mindig bizonytalan, hogy valódi neurorestaurációt érnek-e el. A korai tanulmányok alkalmanként kis mértékű látótér-javulást és a betegek által jelentett látásjavulást mutatnak, de az eredmények inkonzisztensek, és a javulás (ha van ilyen) jellemzően rövid életű. A tudományos alap (BDNF fokozott expressziója, anti-apoptózis, kérgi plaszticitás) állatokban szilárd (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), de a betegeknél eddig szerény a bizonyíték. További nagyszabású, placebo-kontrollált vizsgálatokra van szükség annak megállapításához, hogy ezek a terápiák mennyire hasznosak a placebo hatásán túl. Jelenleg az elektromos stimuláció kísérleti jellegű – biztonságos, de nem bizonyított – és nem szabad felváltania a standard IOP-csökkentő kezelést. A klinikusoknak és a betegeknek figyelemmel kell kísérniük a folyamatban lévő vizsgálatokat (például a VIRON tanulmányt) az erősebb bizonyítékok érdekében. Ha megerősítést nyer, a noninvazív neuromoduláció értékes kiegészítővé válhat a látás megőrzésében az IOP-kontrollon túl, végre esélyt adva a glaukómás betegeknek a tényleges látásjavulásra.