Bevezetés

A glaukóma egy gyakori szembetegség, amely károsítja a retinális ganglionsejteket (RGC-ket) – azokat az idegsejteket, amelyek a vizuális jeleket a szemből az agyba továbbítják –, ami visszafordíthatatlan látásvesztéshez vezet. A legtöbb kezelés a szemnyomás (intraokuláris nyomás vagy IOP) csökkentésére összpontosít, ami sok betegnél valóban lassítja a károsodást (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Azonban a glaukómás betegek jelentős része akkor is elveszíti a látását, ha az IOP-je normális vagy jól kontrollált. Ez nagy érdeklődést váltott ki az IOP-független neuroprotekció iránt – olyan terápiák, amelyek közvetlenül az RGC-k életben tartását célozzák más stresszorok megcélzásával. A glaukómában fellépő hosszú távú RGC károsodást nemcsak a nyomással, hanem a rossz véráramlással, az agyi vegyületek túlzott gerjesztésével (excitotoxicitás), és az oxidatív stresszel (káros molekulák a sejtekben) is összefüggésbe hozták (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A fejlesztés alatt álló új kezelések több stratégiával igyekeznek védeni az RGC-ket: a sejtmitokondriumok (az RGC „erőművei”) stabilizálásával, neurotróf faktorok (növekedési jelek) biztosításával, a gyulladás csökkentésével és a túlműködő immunsejtek (mikroglia) megnyugtatásával. Az alábbiakban áttekintjük e kategóriák kulcsfontosságú, késői fázisban lévő jelöltjeit, elmagyarázzuk mechanizmusaikat és a klinikai vizsgálatok előrehaladását, és megvitatjuk, hogy a modern klinikai vizsgálati tervek és biomarkerek hogyan vezethetnek végre sikerhez a korábbi csalódások után.

Mitokondriális stabilizátorok

Az RGC-knek nagyon magas az energiaigényük. Az RGC-ken belüli mitokondriumok ATP-t (energiát) termelnek, de káros szabadgyököket is generálhatnak. A mitokondriumokat stabilizáló és az egészséges anyagcserét fokozó gyógyszerek vagy tápanyagok kiemelt figyelmet kapnak. Például a nikotinamid (B3-vitamin) a NAD^+, amely egy koenzim, mely az energiatermelést táplálja. Glaukómás modellekben a nagy dózisú nikotinamid jelentősen védte az RGC-ket (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez egy nagyszabású humán vizsgálathoz vezetett: a 2022-ben indult, Egyesült Királyság által vezetett tanulmány célja ~500 beteg bevonása 4 évre annak tesztelésére, hogy a nikotinamid késlelteti-e a látásvesztést (www.ucl.ac.uk). Ez a vizsgálat mérni fogja a mitokondriális „teljesítményt” a vérsejtekben és más biomarkereket is (www.ucl.ac.uk). A nagy dózisú nikotinamid korai kis vizsgálatai már arra utaltak, hogy egyes betegeknél javult a látás (www.ucl.ac.uk). Ígérete ellenére a nikotinamid nagyon nagy dózisban kipirulást vagy hányingert okozhat, ezért a vizsgálat biztonságosságát szorosan figyelemmel kísérik. A citikolin (CDP-kolin) egy másik mitokondriális erősítő. Segít a sejtmembránok építésében és támogatja az energia-anyagcserét. Klinikai vizsgálatok (főként az Egyesült Államokon kívül) arról számolnak be, hogy a citikolin-kiegészítők (szájon át szedhető cseppek vagy tabletták) lassíthatják a glaukóma progresszióját vagy javíthatják a vizuális funkciót (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Valóban, hosszú távú vizsgálatok kimutatták, hogy a kezelt betegeknél kevesebb látótérkiesés és jobb életminőség volt tapasztalható, az IOP-től függetlenül (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A citikolin jól tolerálható, és szemcsepp formái már bejegyzésre kerültek glaukóma kezelésére Európában. (A korábbi kudarcokkal ellentétben a szakértők több országban is hivatalos jóváhagyásokat várnak a jövőben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Más mitokondriális megközelítések korai/preklinikai stádiumban vannak. Például az NDI1 génterápia (AAV-NDI1) közvetlenül serkenti a mitokondriális légzést. Glaukómás egerekben az AAV-NDI1 egyetlen havi szembe történő injekciója védte az RGC-ket és javította elektromos válaszaikat (www.mdpi.com). Ez a megközelítés vírust használ egy erőteljes, élesztőből származó enzim bejuttatására, amely az RGC mitokondriumokban működik. A mögötte álló cég (Vzarii Therapeutics) tervei szerint humán vizsgálatok felé mozdul el, de ez valószínűleg még több évig tart. Eközben az olyan gyakori kiegészítők, mint a Q10 koenzim (CoQ10) vagy a piruvát szintén szabadgyökfogóként és mitokondrium-támogatóként ismertek. Korai tanulmányok arra utalnak, hogy segíthetnek az RGC funkciójában, de a végleges klinikai vizsgálatok még folyamatban vannak.

Neurotróf támogatás

A neurotróf faktorok természetesen előforduló fehérjék, amelyek „táplálják” az idegsejteket és életben tartják őket. Glaukóma esetén ezen faktoroknak az agyból a szembe történő szállítása károsodott. A neurotróf jelek közvetlen juttatása a szembe egy másik stratégia. Például egy rekombináns idegnövekedési faktor (rhNGF) szemcseppet teszteltek. Egy közelmúltbeli 1b fázisú vizsgálatban 60 glaukómás beteg kapott nagy dózisú rhNGF cseppet (vagy placebót) 8 héten keresztül (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A fő cél a biztonságosság és a tolerálhatóság volt. A jó hír: egyetlen betegnél sem jelentkeztek súlyos mellékhatások a cseppektől, és nem volt nyomáskiugrás vagy veszélyes látásváltozás (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A mellékhatások enyhék voltak (főleg szem- vagy homlokfájdalom), és a kezelt betegeknek csak körülbelül 7%-a hagyta abba a cseppeket a kellemetlenség miatt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A hatékonyság szempontjából a kezelt szemek enyhe, nem szignifikáns tendenciát mutattak a placebohoz képest jobb látótér és idegrost vastagság felé, de statisztikai előny nem volt megfigyelhető ebben a kis, rövid vizsgálatban (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A szerzők megjegyezték, hogy hosszabb, több beteg bevonásával járó vizsgálatokra lesz szükség bármilyen egyértelmű előny feltárásához (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mindazonáltal ezek az eredmények fontos lépést jelentenek: egy növekedési faktor szemcsepp biztonságos volt és hatásra utalt, megalapozva egy valódi neuroprotekciós vizsgálatot.

Génterápiákat is vizsgálnak neurotróf jelek bejuttatására. Egy innovatív megközelítés egy tartósan aktív BDNF-receptor (TrkB) változatot hozott létre a beteg szemek alacsony BDNF szintjének kikerülésére (www.asgct.org) (www.asgct.org). Egerekben az üvegtestbe adott, módosított receptorral (F-iTrkB) rendelkező AAV segített megőrizni az RGC-ket, sőt még az axonok újranövekedését is serkentette (www.asgct.org). Ezek a génterápiák nagyon kísérleti jellegűek, és még állatmodellekben vannak, de illusztrálják, hogy a neurotróf támogatás közvetlen szembe juttatása egy nap hogyan segítheti az RGC-k túlélését és az idegjavítást. Más növekedési faktorokat, például a CNTF-et (ciliaris neurotróf faktor) is kipróbálták: a CNTF-et felszabadító beültetett sejtkapszula biztonságosnak bizonyult a korai vizsgálatokban, bár a glaukómára vonatkozó hatékonysága még nem igazolódott (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Gyulladáscsökkentő és mikrogliális moduláció

Úgy tűnik, hogy a krónikus gyulladás hozzájárul a glaukómához. Különösen a retina immunsejtjei (mikrogliák) válhatnak túlműködővé, és „metszhetik” az RGC-k szinapszisait, felgyorsítva a sejtek pusztulását. Ezen a területen az egyik vezető terápia az ANX007, egy antitest fragmentum, amely a C1q komplement fehérjét célozza. A C1q a szervezet veleszületett immun „címkéző” rendszerének része: általában a gyenge szinapszisokat jelöli meg, hogy a mikrogliák eltávolítsák őket, de glaukómában túlzott C1q található a retina szinapszisain, és kísérleti modellek azt mutatják, hogy a C1q genetikai eltávolítása védi az RGC-ket (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Az ANX007-et az üvegtestbe (a szem belsejébe) injektálják, hogy blokkolja a C1q hatását.

Egy közelmúltbeli 1. fázisú vizsgálatban 26 glaukómás betegnél tesztelték az ANX007-et (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Egyszeri és ismételt dózisú injekciókat (két dózisszinten) alkalmaztak. Az eredmények biztatóak voltak: nem fordultak elő súlyos mellékhatások, és az injekciók miatt nem volt jelentős szemnyomás-emelkedés (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fontos, hogy az elemzés kimutatta, hogy a csarnokvíz (szemfolyadék) C1q szintjei az injekció után 4 héten belül kimutathatatlanná csökkentek, jelezve a teljes célpont-kötést (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Összefoglalva, az ANX007 jól tolerálható volt és hatékonyan telítette a célpontját, további vizsgálatokat támogatva. Egy 2. fázisú vizsgálatot terveznek annak kiderítésére, hogy az ANX007 havi injekciói lelassíthatják-e a glaukóma progresszióját.

Más gyulladáscsökkentő megközelítéseket is feltártak. Például széles spektrumú anti-TNF kezeléseket (például infliximab) teszteltek látóideg-gyulladás modellekben, és kisebb gyógyszerek, mint a minociklin (egy antibiotikum, amely nyugtatja a mikrogliákat), vegyes eredményeket mutattak rágcsálóknál (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eddig egyetlen erős mikroglia-inhibitor sem jutott messzire humán glaukóma-vizsgálatokban. Azonban a komplement-inhibitorok konkrét példát jelentenek arra, hogyan lehet a mikroglia koncepciót gyógyszerré alakítani.

Miért vallottak kudarcot a korábbi vizsgálatok – és mi változik?

A sürgős szükség ellenére évtizedekkel ezelőtt több neuroprotektív vizsgálatot is megkíséreltek – leginkább memantinnal és nagy dózisú brimonidinnal –, de ezek negatív vagy nem meggyőző eredményeket hoztak. A memantin, egy Alzheimer-gyógyszer, amely blokkolja a túlműködő NMDA receptorokat, nagy ígéretet hordozott állatkísérletekben. Valójában két hatalmas, 4 éves vizsgálatban 2298 glaukómás beteget vontak be memantin tablettákkal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Csalódást keltő módon a gyógyszer nem lassította a látásvesztést a placebóval szemben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezek a kudarcok egy időre lelohasztották a neuroprotekció iránti lelkesedést. A szakértők több okot is megjegyeznek: a glaukóma lassan és változatosan halad előre, ami megnehezíti a kis előnyök észlelését a tipikus vizsgálati időkereteken belül. Emellett az alkalmazott kimeneti mérőszámok (standard látótér és szemfenék vizsgálatok) zajosak lehetnek, és elszalasztják a finom neuroprotekciót.

A mai vizsgálatok kifinomultabbak. A kutatók több strukturális és funkcionális végpontot is használnak a nyomáson és a látótéren túl. Például számos tanulmány ma már magában foglalja a retina idegrost vastagságának OCT mérését, a mintázatos elektroretinogramokat (PERG) vagy a fotopikus negatív válaszokat (az RGC funkciójának elektromos tesztjei), és más biomarkereket a korai változások észlelésére (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Egy izgalmas technológia a DARC (Detection of Apoptosing Retinal Cells – Apoptózisban lévő retina sejtek detektálása): ez egy fluoreszcens markert (annexin A5) használ az elhaló RGC-k képi megjelenítésére élő betegekben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bár még nem rutinszerűen alkalmazzák, a vizsgálatok a DARC-ot a gyógyszerhatás korai jelzésére kutatják. Röviden, a fejlett képalkotás és az elektrofiziológia kombinálásával az új vizsgálatok remélik, hogy hamarabb és kisebb betegcsoportokban is láthatóvá válnak a neuroprotektív hatások.

Reális határidők az engedélyezésig

Tekintettel a jelenlegi fejlesztési vonalra, az IOP-független neuroprotektív gyógyszer 2025-ig történő teljes körű jóváhagyása valószínűtlen. Sok jelölt még csak a vizsgálatok középső vagy késői szakaszába ér. Például a nikotinamid (B3-vitamin) vizsgálata 2022-ben kezdődött, és 4 évig tart (www.ucl.ac.uk), így az eredmények csak a 2020-as évek közepén lesznek ismertek. Csak akkor következne a szabályozási engedélyeztetés, ha ezek az eredmények erősen pozitívak, ami valószínűleg a 2020-as évek végére tolja a jóváhagyást. Az olyan kiegészítőket, mint a citikolin és a CoQ10, egyesek már off-label módon használják, de hiányzik a glaukómára vonatkozó hivatalos FDA-jóváhagyásuk; az európai széles körű regisztrációjuk (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) arra utal, hogy az Egyesült Államok is átveheti őket a jövőbeli irányelvekben. Az olyan biológiai terápiák, mint az NGF vagy a komplement antitestek hosszabb utat járnak be: az rhNGF szemcseppek nagyobb II/III. fázisú vizsgálatokat igényelnek a pozitív biztonsági jelek után (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), és az ANX007-nek bizonyítania kell, hogy valóban lassítja a glaukómát (II. fázis) az esetleges FDA-felülvizsgálat előtt. A génterápiák (pl. AAV-NDI1 vagy F-iTrkB) valószínűleg egy évtizedbe vagy annál is többe telik, mire embereken is tesztelik őket.

Összefoglalva, a kutatók óvatosan optimisták. A fejlesztési vonal ma már több glaukómás útvonalat céloz meg intelligensebb vizsgálati tervekkel és jobb képalkotással/biomarkerekkel. Ha a korai végpontok, mint az OCT vékonyodás vagy az RGC funkció javulnak a közelgő vizsgálatokban, láthatunk dedikált neuroprotektív kezeléseket valósággá válni. Addig is a betegeknek folytatniuk kell a bevált IOP-csökkentő kezeléseket, miközben a klinikusok és a betegek eseti alapon megvitathatják a biztonságos kiegészítők (például B3-vitaminok vagy citikolin) off-label használatát. Az innováció megújult üteme reményt ad arra, hogy a következő 5–10 évben új terápiák jelennek meg, amelyek a nyomáskontrollon túl is őrzik a látást (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Összefoglalás: A glaukómában a látóideg védelme a szemnyomás megváltoztatása nélkül régóta „szent grál” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A glaukóma legújabb fejlesztési vonala ígéretes megközelítéseket tartalmaz – a mitokondriális erősítőktől (B3-vitamin, citikolin) a növekedési faktorokig (NGF-szerű cseppek) és az immunmodulátorokig (komplement-inhibitorok) –, amelyek célja az RGC túlélésének közvetlen támogatása. A korai vizsgálatok a biztonságra és a biomarker végpontokra helyezik a hangsúlyt, tanulva a múltbeli kudarcokból. Bár az IOP-független gyógyír nincs közvetlenül a láthatáron, a kitartó kutatás és az intelligens vizsgálati tervezés (új képalkotó eszközökkel) végre elhozhatja az FDA által jóváhagyott neuroprotektív kezeléseket a klinikai gyakorlatba ebben az évtizedben.