Bevezetés

A glaukóma egy szembetegség, amely károsítja a látóideget, perifériás látásvesztést okozva. Miután a károsodás bekövetkezett, a hagyományos kezelések (mint például a szembelnyomás csökkentése) nem képesek helyreállítani az elveszett látást. A kutatók ezért azt vizsgálták, hogy a non-invazív agystimuláció segíthet-e a megmaradt látás javításában. Két gyakori módszer a transzkraniális egyenáramú stimuláció (tDCS) és a transzkraniális mágneses stimuláció (TMS), amelyek gyenge elektromos vagy mágneses impulzusokat juttatnak a fejbőrre az agyi aktivitás modulálása érdekében. Kisebb tanulmányok vizsgálták ezeket a technikákat glaukómás betegeken, hogy lássák, javítható-e a vizuális feldolgozás (kontrasztérzékenység, látótérhibák stb.). Áttekintjük ezeket a pilot és kontrollált vizsgálatokat, megjegyezve, hol helyezték el az elektródákat vagy tekercseket, a stimulációs beállításokat, a mért látásjavulásokat, és azt, hogy mennyi ideig tartottak ezek a javulások. Megvitatjuk a lehetséges mechanizmusokat (például az agy plaszticitásának fokozását vagy a neuronális „zaj” csökkentését) és a jól megtervezett, vak kontrollált vizsgálatok fontosságát (mivel a gyakorlás vagy a placebo hatás is utánozhatja a javulást).

Agystimulációs technikák

A tDCS enyhe, állandó elektromos áramot használ, amelyet elektródákon keresztül juttatnak a fejbőrre. A polaritástól függően növelheti (anódos) vagy csökkentheti (katódos) a kérgi ingerlékenységet. Jellemzően az egyik elektródát a cél agyterület (gyakran az occipitalis látókéreg) fölé, a másik elektródát (referencia) pedig máshová (pl. az arcra vagy a homlokra) helyezik. A kezelések gyakran 10–20 percig tartanak, 1–2 mA erősséggel. A TMS rövid mágneses impulzusokat használ egy tekercsen keresztül, hogy elektromos áramot indukáljon az alatta lévő kéregben. Mindkét módszert számos agyi rendellenesség kezelésére alkalmazták; a látás esetében céljuk a maradék vizuális funkció „fokozása” a vizuális pályák plaszticitásának aktiválásával.

tDCS glaukómában

Glaukómás vizsgálatokban a kutatók általában a látókérget (occipitalis lebeny) célozták meg. Egy friss randomizált vizsgálat során a betegek egyetlen anódos tDCS (a-tDCS) kezelésben részesültek 2 mA erősséggel 20 percig. Az anódot Oz pontra (középvonalon az occipitális területre), a katódot pedig az arcra helyezték. Ez az egyetlen alkalom szerényen javította a látótér-detekció pontosságát (körülbelül 3–5%-os javulás nagyfelbontású perimetriában) a placebóhoz képest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A multifokális vizuális kiváltott potenciálok (mfVEP) is kissé magasabb jel-zaj arányt és gyorsabb válaszokat mutattak az a-tDCS után. Ezek a javulások statisztikailag szignifikánsak voltak a placebóhoz képest, de mértékükben nagyon kicsik, nagyjából a teszt-reteszt variabilitás nagyságrendjébe estek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Más szóval, a látás javult néhány teszten, de csak néhány százalékkal, ami a mindennapi életben nem feltétlenül észrevehető.

Kezelési paraméterek: Tipikus pilot vizsgálatok egyetlen 20 perces, 1–2 mA-es a-tDCS kezelést alkalmaztak az occipitalis területen (Oz). Egy másik tanulmány alternatív hullámformákat (váltóáramú tACS 10 Hz-en, és véletlenszerű zajos tRNS) is kipróbált a placebóval szemben, de csak az a-tDCS mutatott egyértelmű hatást (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Egyetlen vizsgálat sem alkalmazott nagyon nagy intenzitást vagy nagyon hosszú időtartamot 20–30 percnél tovább.

Látás eredmények: A mért eredmények között szerepeltek a látótér indexek (pl. detekciós pontosság vagy átlagos hiba a perimetriában), és néha a kontrasztérzékenység vagy a látásélesség. A fent említett vizsgálatban az a-tDCS enyhe növekedést eredményezett a detekciós pontosságban egy nagyfelbontású perimetriás teszten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nem mutatkozott jelentős változás a standard automatizált perimetriában (átlagos hiba), sem a látásélességben. A kontrasztérzékenységet nem mindig mérték glaukómás vizsgálatokban, bár más szembetegségek esetén a tDCS átmenetileg növelheti a kontraszthatárokat. Fontos, hogy a Glaukóma RCT megjegyezte, hogy az apró javulások „klinikailag nem feltétlenül jelentősek” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

A hatások időtartama: Ezekben a vizsgálatokban a hatásokat közvetlenül a stimulációs kezelés előtt és után tesztelték. Ebben a vizsgálatban nem jelentettek órákon túli tartós utánkövetést, így nem világos, hogy egyetlen kezelés előnye meddig tart. Más kutatások (általában a látóideg károsodása esetén) azt sugallják, hogy bármilyen javulás gyakran napok vagy hetek alatt elhalványul, amint a stimuláció véget ér (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

TMS és egyéb modalitások

TMS: Eddig kevés publikált vizsgálat létezik a repetitív TMS (rTMS) glaukómára vonatkozóan. A TMS képes izgatni a látókéreg neuronjait, és kísérletileg alkalmazták foszfén (fényvillanások) indukálására vak egyénekben is. Elméletileg az rTMS több alkalommal is alkalmazható az occipitalis lebenyen a kérgi ingerlékenység fokozására és esetleg a maradék látás felfedésére. Azonban glaukómás esetekben eddig egyetlen jól kontrollált vizsgálat sem mutatott egyértelmű látásjavulást a TMS-től. (A TMS-sel végzett legtöbb látótér-kutatás inkább stroke-hoz kapcsolódó látásvesztésre vonatkozott, nem glaukómára.)

Alternatív elektromos stimuláció: Néhány vizsgálat transzorbitális váltóáramú stimulációt (rtACS) alkalmazott, ahol az elektródákat a zárt szemhéjakra helyezik a retina/látóideg stimulálására. Bár ez elsősorban a szemet célozza meg, nem az agyat, kombinálták agyi monitorozással. Egy nagyszabású randomizált vizsgálatban, amely az rtACS-t vizsgálta látóideg-károsodás esetén (beleértve sok glaukómás beteget), az alanyok 10 napi 50 perces kezelésben részesültek. Mind a valódi stimulációs, mind a placebo csoport javult a látóterében a rutinvizsgálatokon, az rtACS csoportban kissé nagyobb átlagos javulással (medián ~41,3% vs 29,3% detekciós növekedés (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). A különbség nem érte el a statisztikai szignifikanciát a fő eredmény tekintetében (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Érdekes módon, 2 hónapos utánkövetésnél egy mérési eredményben (statikus perimetria érzékenysége) szerény csoportközi előny mutatkozott az rtACS javára (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Más szóval, ez némi tartós előnyre utal, de a javulások nagy része a placebo csoportban is megfigyelhető volt, ami tanulási vagy placebo hatásokra utal. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az rtACS a „látás részleges helyreállítását” segíti elő az agyi plaszticitás előmozdításával (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), de összességében a klinikai hatás enyhe volt.

Vizsgálati eredmények – Javulások és korlátok

A vizsgálatok során a látás bármilyen javulása általában szerény és rövid életű volt. Például a fenti transzkraniális vizsgálatokban a kontrasztérzékenység nem változott jelentősen, és a látótér javulása is csak néhány százalékponttal volt magasabb az alapvonalhoz képest. A betegek ritkán észlelnek ilyen kis változásokat. A legtöbb jelentés azonnali stimuláció utáni javulásokról számol be, kevés bizonyítékkal a hosszú távú tartósságra vonatkozóan. Az rtACS vizsgálatban egy kis látótérjavulás 2 hónapig fennmaradt egy mérési eredményben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), de sok más mutató romlott. Az egyszeri tDCS kezelés hatásai is várhatóan elhalványulnak ismételt kezelések nélkül.

Továbbá, a placebo hatások is jelentősek. Néhány tanulmány azt találta, hogy a látásvizsgálatok még placebo (inaktív) stimulációval is javultak (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezért mutatott a nagyobb vizsgálat 29%-os javulást a placebo-reagálók körében. Egy friss áttekintés a non-invazív stimulációról a szembetegségekben arra a következtetésre jutott, hogy az átlagos kis előnyök (látásélesség, látótér-detekció stb. esetén) részben placebo vagy gyakorlási hatásokat tükrözhetnek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Más szóval, az „aktív” stimuláció gyakran csak csekély mértékben múlta felül a placebót, és néha a placebo javulások is hasonlóan nagyok voltak. Ez a bizonytalanság azt jelenti, hogy az első pilot eredményeket óvatosan kell értelmeznünk.

Lehetséges mechanizmusok

Ha az agystimuláció valóban fokozza a látást, hogyan működhet? Az egyik ötlet a kérgi plaszticitás: a látókéreg megerősítheti a gyenge pályákat, és felfedheti a „tartalék” áramköröket a szemsérülés után. A stimuláció növelheti a növekedési faktorok szintjét vagy megváltoztathatja a neurotranszmittereket, megkönnyítve az agy alkalmazkodását (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Például az anódos tDCS-ről úgy gondolják, hogy enyhén depolarizálja a neuronokat, potenciálisan fokozva a szinaptikus plaszticitást a vizuális területeken. Egy másik ötlet a zajcsökkentés: degeneratív látás esetén a szemből érkező maradék jelek „neurális zajban” rejtőzhetnek el. Néhány tanulmány (más retinabetegségekben) azt sugallja, hogy a zaj csökkentése gyorsan javíthatja az érzékelést. Például egy proliferatív diabéteszes retinopátiában végzett vizsgálat azt találta, hogy a katódos tDCS alkalmazása (amely gátolhatja a hiperaktív neuronokat) javította a vizuális feladatokat. A szerzők azt javasolták, hogy a tDCS valószínűleg csökkentette a véletlenszerű idegi aktivitás szintjét, ezáltal tisztázva a tényleges vizuális jelet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Analógia szerint, ha a glaukómában fennmaradó retinális ganglionsejtek zajosak, a tDCS segíthet „elcsendesíteni” ezt a zajt és javítani a kontrasztot vagy a látótér érzékenységét.

Másrészről, néhány hatás egyáltalán nem lehet fiziológiai. A stimuláció növelheti az éberséget vagy a „valami történik” placebo érzését, ami javíthatja a teszt teljesítményét. Valóban, a látóideg stimulációs vizsgálat megjegyezte, hogy az áram nagy része valójában a retinán és a látóidegen keresztül halad, nem a mélykéregen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezek a szerzők továbbra is állítják az agyi szinkronicitás (EEG ritmusok a vizuális területeken) változásait a kezelés után, de nehéz kizárni a nem specifikus hatásokat. Ezen lehetőségek szétválasztásához a jövőbeni tanulmányoknak kombinálniuk kell az agyi méréseket (például EEG vagy fMRI) látásvizsgálatokkal.

Jövőbeni vizsgálatok – A szigor javítása

Tekintettel az eddigi szerény és vegyes eredményekre, a jövőbeni vizsgálatokat gondosan meg kell tervezni. Kulcsfontosságú elemek:

- Randomizált, placebo-kontrollált design: Minden valódi stimulációs csoportnak rendelkeznie kell egy placebo kezeléssel, amely utánozza az érzést (pl. rövid áramfelfutás, de folyamatos stimuláció nélkül). Mind a betegeknek, mind a vizsgálóknak maszkírozottnak kell lenniük. Ez kulcsfontosságú a tanulási és placebo hatások figyelembevételéhez.
- Több kezelés: Az egyszeri kezelések csak rövid életű hatásokat eredményeznek. A vizsgálatoknak ismételt kezeléseket kell tesztelniük (például naponta 1–2 héten keresztül), mivel a neuroplasztikus változások gyakran ismétlést igényelnek. A VIRON vizsgálat 10, egyenként 25 perces kezelést végez glaukóma esetén (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
- Objektív eredmények: Használjon szabványosított látásvizsgálatokat, mint az automatizált perimetria (átlagos hiba, teljes deviancia), kontrasztérzékenységi táblázatokat, sőt elektrofiziológiát (VEP vagy EEG) másodlagos mérési módszerként. A nagyfelbontású perimetria képes észlelni a kis változásokat, de az eredményeknek meg kell haladniuk a normál teszt variabilitást. A betegek által jelentett látáskérdőívek bevonása felmérheti a valós hatást.
- Utánkövetési mérések: A tartósság felméréséhez a látást hetekkel az utolsó stimuláció után újra meg kell vizsgálni. Ha az előnyök tartósak, akkor a látótér (vagy látásélesség) jobbnak kell lennie az alapvonalinál az utánkövetés során.
- Neuroképalkotás / fiziológia: A funkcionális MRI-vel vagy EEG-vel való kombinálás megmutathatja, hogy az agy vizuális hálózatai változnak-e a stimuláció után. Például fMRI-t lehetne végezni vizuális ingerek bemutatása közben a kezelés előtt és után, vagy mérni lehetne a vizuális területek nyugalmi állapotú konnektivitását. Ez segít igazolni, hogy bármilyen észlelési változásnak van neurális korrelátuma, és megkülönböztetheti a plasztikus változásokat a puszta tesztgyakorlástól.

Az ilyen szigorú vizsgálatok tisztázzák, hogy az agystimuláció valóban segít-e a glaukómán, vagy csupán placebo-szerű hatásról van szó. Addig is a tDCS és a TMS ígéretes kutatási eszközök maradnak, de még nem bizonyított terápiák a betegek számára.

Konklúzió

Összefoglalva, a glaukómában alkalmazott agystimulációval kapcsolatos pilot vizsgálatok a látótér-teszteken vagy kontrasztfeladatokon csekély javulásokat mutattak, de ezek gyakran hasonlóak voltak a placebo stimulációval elért javulásokhoz (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Egy friss randomizált vizsgálat azt találta, hogy az occipitalis a-tDCS egyetlen kezelése csak néhány százalékkal jobb detekciós pontosságot eredményezett, mint a placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Egy nagyobb látóideg-vizsgálat némi látótér javulást mutatott több napos transzorbitális áram alkalmazása után, de a különbség a placebóhoz képest nem volt szignifikáns közvetlenül a kezelés után (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezeknek a javulásoknak a jelentett „tartóssága” változó; egy vizsgálat kis előnyt talált a valódi stimuláció esetében 2 hónap elteltével egy mérési eredményben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), de a legtöbb hatás nem volt tartós.

Mechanisztikailag a javulások valós neuroplasztikus változásokat tükrözhetnek – az agy újrahuzalozását, hogy jobban felhasználja a megmaradt retinális jeleket (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – vagy egyszerűen az aberráns neurális zaj csökkenését (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Alternatívaként motivációs vagy placebo tényezők is magyarázhatják a javulásokat. A meglévő bizonyítékok még előzetesek. A jövőbeli kutatásoknak jól kontrollált, ismételt kezeléses vizsgálatokra van szükségük, objektív mérési módszerekkel és agyi képalkotással, hogy véglegesen bizonyítsák, a tDCS vagy a TMS segíthet-e a glaukómás betegeken.