उम्र बढ़ना, सेनेसेंस और ग्लूकोमा

ग्लूकोमा अंधत्व का एक प्रमुख कारण है और उम्र के साथ इसका जोखिम बढ़ता है। वृद्ध आँखों में, कोशिकाएँ एक सेनेसेंट अवस्था में प्रवेश कर सकती हैं – वे विभाजित होना बंद कर देती हैं लेकिन जीवित रहती हैं – और सेनेसेंस-एसोसिएटेड सेक्रेटरी फेनोटाइप (SASP) नामक हानिकारक संकेत छोड़ती हैं। आँख में सेनेसेंट कोशिकाएँ रोग को बदतर बना सकती हैं। उदाहरण के लिए, वृद्ध ट्रैब्युलर मेषवर्क कोशिकाएँ (आँख के सामने का फ़िल्टर) कठोर और अवरुद्ध हो जाती हैं, जिससे आँखों का दबाव बढ़ जाता है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। रेटिना और ऑप्टिक तंत्रिका में, सेनेसेंट कोशिकाएँ साइटोकिन्स (जैसे IL-6, IL-8, IL-1β) और एंजाइम (MMPs) छोड़ती हैं जो सूजन, ऊतक पुनर्निर्माण और तंत्रिका कोशिका मृत्यु का कारण बनते हैं (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। ये SASP कारक मानव ग्लूकोमा से पीड़ित आँखों और आँखों के दबाव के पशु मॉडल में पाए गए हैं, जहाँ वे रेटिनल गैन्ग्लियन सेल (RGC) क्षति का कारण बनते हैं (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। इन कोशिकाओं को लक्षित करना एक नया विचार है: उन्हें हटाना या शांत करना ऑप्टिक तंत्रिका की रक्षा करने में मदद कर सकता है।

आँख में सेनेसेंस

सेनेसेंट कोशिकाएँ आँख के महत्वपूर्ण ऊतकों में जमा हो जाती हैं। ट्रैब्युलर मेषवर्क (TM) में, सेनेसेंस मेषवर्क को कठोर बनाता है और द्रव बहिर्प्रवाह के प्रतिरोध को बढ़ाता है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। इससे इंट्राओकुलर दबाव बढ़ता है, जो ग्लूकोमा के लिए एक मुख्य जोखिम कारक है। ग्लूकोमा से पीड़ित मनुष्यों में, सामान्य आँखों की तुलना में अधिक सेनेसेंट TM कोशिकाएँ (SA-β-gal जैसे एंजाइमों, या प्रोटीन p16^INK4a और p21^CIP1 द्वारा चिह्नित) मापी गई हैं (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। TM कोशिकाओं में उच्च p16 और p21 ग्लूकोमा से संबंधित हैं और वृद्धावस्था में कम TM कोशिकाएँ जीवित रहती हैं (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)।

ऑप्टिक तंत्रिका शीर्ष और रेटिना में, उम्र बढ़ने और तनाव के कारण RGCs और सहायक कोशिकाएँ (एस्ट्रोसाइट्स, माइक्रोग्लिया) सेनेसेंट हो जाती हैं। ये कोशिकाएँ तब SASP कारक स्रावित करती हैं – प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स (IL-6, IL-1β, IL-8), केमोकिन्स (CCL2, CXCL5), और मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनस – जो पास के न्यूरॉन्स को जहर देते हैं और सेनेसेंस को पड़ोसियों तक फैलाते हैं (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। उच्च आँखों के दबाव के माउस मॉडल में और मानव ग्लूकोमा ऊतक में, IL-6, IL-1β, IL-8 और अन्य SASP मार्करों के बढ़े हुए स्तर पाए गए हैं, जो पुरानी सूजन और RGC मृत्यु से जुड़े हैं (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। इस प्रकार, सेनेसेंस और SASP ग्लूकोमा में TM शिथिलता और ऑप्टिक तंत्रिका क्षति में योगदान करते हैं।

सेनोलाइटिक्स के रूप में क्वेर्सेटिन और फिसेटिन

सेनोलाइटिक दवाएँ वे एजेंट हैं जो सेनेसेंट कोशिकाओं को मारती हैं, जबकि सेनोमॉर्फिक्स उनके हानिकारक स्रावों को दबाते हैं। क्वेर्सेटिन और फिसेटिन प्राकृतिक फ्लेवोनोइड हैं जिनमें सेनोलाइटिक या सेनोमॉर्फिक गतिविधि होती है। क्वेर्सेटिन कई फलों और सब्जियों में पाया जाता है और एक एंटीऑक्सीडेंट के रूप में जाना जाता है। अनुसंधान से पता चलता है कि क्वेर्सेटिन चुनिंदा रूप से सेनेसेंट कोशिकाओं को खत्म कर सकता है और SASP को कम कर सकता है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। इसमें आँख में भी सूजन-रोधी और एंटीऑक्सीडेंट गुण होते हैं। रेटिनल तनाव के मॉडल में, क्वेर्सेटिन सुरक्षात्मक एंजाइमों (जैसे Nrf2 और HO-1) को बढ़ाता है और कोशिका मृत्यु को कम करता है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। एक सेनोलाइटिक के रूप में, क्वेर्सेटिन NF-κB (एक प्रमुख SASP नियामक) को दबाता है और सेनेसेंट कोशिकाओं से IL-6 और अन्य साइटोकिन्स के स्राव को कम करता है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)।

फिसेटिन, क्वेर्सेटिन का एक भाई, एक शक्तिशाली सेनोलाइटिक के रूप में उभर रहा है। एक रिपोर्ट में, फिसेटिन ने कल्चर और चूहों में सेनेसेंट कोशिकाओं को मारने में क्वेर्सेटिन से बेहतर प्रदर्शन किया (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। वृद्ध चूहों में फिसेटिन उपचार से ऊतकों में p16^INK4a और अन्य सेनेसेंस मार्कर कम हो गए, स्वास्थ्य अवधि में सुधार हुआ और जीवनकाल बढ़ा (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। फिसेटिन पहले से ही एक आहार पूरक के रूप में उपयोग किया जाता है और सुरक्षित प्रतीत होता है। इसका मजबूत सेनोलाइटिक प्रभाव बताता है कि यह सेनेसेंट आँख की कोशिकाओं को भी साफ कर सकता है। क्वेर्सेटिन और फिसेटिन दोनों का मनुष्यों में अनुकूल सुरक्षा प्रोफाइल है, इसलिए वे परीक्षणों के लिए आकर्षक हैं (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)।

ग्लूकोमा में प्रीक्लिनिकल साक्ष्य

ग्लूकोमा मॉडल में, सेनेसेंट कोशिकाओं को हटाने से स्पष्ट लाभ दिखा है। तीव्र ऑक्यूलर हाइपरटेंशन के एक माउस मॉडल में, आँखों का दबाव बढ़ने के बाद कई RGCs सेनेसेंट हो गए और SASP जीन सक्रिय हो गए (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। उस अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने आनुवंशिक चाल और सेनोलाइटिक दवा डैसैटिनिब का उपयोग p16^INK4a-पॉजिटिव सेनेसेंट RGCs को नष्ट (मारने) के लिए किया। उल्लेखनीय रूप से, उन कोशिकाओं को शुरुआती रूप से साफ करने से शेष RGCs को बचाया गया: उपचारित चूहों ने नियंत्रणों की तुलना में अपनी दृश्य प्रतिक्रियाओं और RGC गणनाओं को बहुत बेहतर बनाए रखा (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। दूसरे शब्दों में, सेनोलाइसिस ने ऑप्टिक तंत्रिका को चल रहे नुकसान से बचाया।

जबकि डैसैटिनिब वहां इस्तेमाल की जाने वाली दवा थी, यह इस विचार को विश्वसनीयता प्रदान करती है: यदि सेनेसेंट RGCs और ग्लिया अपराधी हैं, तो उन्हें लक्षित करने से मदद मिलनी चाहिए। क्वेर्सेटिन या फिसेटिन भी इसी तरह काम कर सकते हैं। कुछ सबूत हैं कि आहार फिसेटिन एक आनुवंशिक ग्लूकोमा माउस (DBA/2J स्ट्रेन) में रेटिनल सूजन को कम करके और न्यूरॉन्स को बचाकर आँखों के कार्य में सुधार करता है (हालांकि इस खोज को और अधिक पुष्टि की आवश्यकता है)।

एक अन्य अध्ययन में उन मानव रोगियों को भी देखा गया जो गलती से सेनोलाइटिक्स के संपर्क में आ गए थे। ग्लूकोमा के उन रोगियों की एक पूर्वव्यापी समीक्षा में, जो (अन्य स्थितियों के लिए) सेनोलाइटिक एजेंट ले रहे थे, कोई नुकसान नहीं देखा गया: सेनोलाइटिक्स पर मरीजों की दृष्टि खराब, दबाव अधिक, या मैच किए गए नियंत्रणों की तुलना में दृश्य क्षेत्र का तेजी से नुकसान नहीं हुआ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। वास्तव में, यह बताता है कि सेनोलाइटिक्स ने आँख को चोट नहीं पहुंचाई, और उनके सुरक्षात्मक प्रभावों के आगे के अध्ययन का समर्थन करता है।

आँख में सेनोलाइसिस के लाभ और जोखिम

संभावित लाभ: TM और ऑप्टिक तंत्रिका में सेनेसेंट कोशिकाओं को साफ करने से सूजन और ऊतक शिथिलता कम हो सकती है। TM में, यह स्वस्थ बहिर्प्रवाह चैनलों को बहाल कर सकता है और आँखों के दबाव को कम कर सकता है। रेटिना/तंत्रिका शीर्ष में, यह SASP-प्रेरित क्षति के चक्र को तोड़ सकता है, जिससे RGCs संरक्षित रहेंगे जो अन्यथा मर जाएंगे। सेनोलाइसिस रोग के उम्र बढ़ने वाले घटक को लक्षित करके मौजूदा ग्लूकोमा उपचारों (दबाव कम करने वाले) का पूरक हो सकता है।

संभावित जोखिम: ऑप्टिक तंत्रिका नाजुक तंत्रिका ऊतक है। सिद्धांत रूप में, कोशिकाओं को मारना – भले ही वे “ज़ोंबी” सेनेसेंट कोशिकाएँ हों – अनपेक्षित प्रभाव डाल सकता है। उदाहरण के लिए, कुछ सहायक कोशिकाएँ क्षति को सीमित करने के लिए आंशिक रूप से सेनेसेंट हो सकती हैं, और उनके अचानक हटाने से सूजन हो सकती है। साथ ही, प्रणालीगत सेनोलाइटिक दवाएँ कभी-कभी अन्य ऊतकों को भी प्रभावित करती हैं। एक ज्ञात सेनोलाइटिक नेविटोक्लैक्स से प्लेटलेट्स कम हो सकते हैं, इसलिए दवा का चुनाव और खुराक सावधानीपूर्वक होनी चाहिए। क्वेर्सेटिन और फिसेटिन आमतौर पर अच्छी तरह से सहन किए जाते हैं, लेकिन आँख में उच्च खुराक या दीर्घकालिक प्रभाव अप्रशिक्षित हैं। किसी भी परीक्षण में रेटिनल या ऑप्टिक तंत्रिका सूजन, रक्तस्राव, या कार्य की हानि की निगरानी करनी चाहिए। अब तक, सीमित डेटा (जैसे ऊपर मानव रिपोर्ट) में कोई स्पष्ट नेत्र संबंधी विषाक्तता नहीं दिखाई देती है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), जो उत्साहजनक है।

परीक्षण डिजाइन, बायोमार्कर और निगरानी

ग्लूकोमा या ऑक्यूलर एजिंग में सेनोलाइटिक्स का परीक्षण करने के लिए, एक सावधानीपूर्वक डिज़ाइन किए गए परीक्षण की आवश्यकता है। संभावित डिज़ाइन: प्रारंभिक ग्लूकोमा या ऑक्यूलर हाइपरटेंशन वाले रोगियों में एक यादृच्छिक, प्लेसीबो-नियंत्रित परीक्षण। सेनोलाइटिक (उदाहरण के लिए, आंतरायिक उच्च-खुराक फिसेटिन या क्वेर्सेटिन) मौखिक रूप से या आई ड्रॉप टैबलेट के माध्यम से दिया जाएगा (यदि सामयिक सूत्र उपलब्ध हो जाते हैं)।

परिणाम: मुख्य परिणामों में मानक ग्लूकोमा माप शामिल होंगे – इंट्राओकुलर दबाव (IOP), OCT इमेजिंग पर रेटिनल नर्व फाइबर लेयर (RNFL) मोटाई, दृश्य क्षेत्र परीक्षण, और तंत्रिका कार्य का आकलन करने के लिए पैटर्न इलेक्ट्रोरेटिनोग्राम (PERG) या विजुअल इवोक्ड पोटेंशियल्स (VEPs)। इनमें सुधार या धीमी गिरावट न्यूरोप्रोटेक्शन के प्राथमिक संकेत होंगे।

बायोमार्कर: प्रयोगशाला पक्ष पर, सेनेसेंस बायोमार्कर को ट्रैक करने से लक्ष्य जुड़ाव दिखाने में मदद मिलेगी। एक प्रमुख मार्कर p16^INK4a है। यह सेल-चक्र अवरोधक सेनेसेंट कोशिकाओं में विनियमित होता है। एक परीक्षण में, कोई सरोगेट नमूनों में p16^INK4a RNA या प्रोटीन स्तर को माप सकता है। उदाहरण के लिए, रक्त टी-कोशिकाएँ या त्वचा कोशिकाएँ अक्सर जीव सेनेसेंस को दर्शाती हैं और थेरेपी के बाद p16 कम हो सकती हैं (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। आँख में विशेष रूप से, शोधकर्ता p16 या SA-β-gal के लिए एक्ससाइज़्ड TM कोशिकाओं (यदि कोई नियमित ग्लूकोमा सर्जरी में हटा दी जाती है) का विश्लेषण कर सकते हैं। आँसू द्रव या जलीय हास्य का IL-6, IL-8 और MMPs जैसे SASP कारकों के लिए परीक्षण किया जा सकता है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। उपचार के बाद इन साइटोकिन्स में गिरावट से SASP में कमी का पता चलेगा। सीरियल ऑप्टिकल कोहेरेंस टोमोग्राफी (OCT) एंजियोग्राफी TM क्षेत्र में रक्त प्रवाह या एक्स्ट्रासेलुलर मैट्रिक्स में परिवर्तन भी दिखा सकती है।

सुरक्षा निगरानी: प्रतिभागियों को सूजन, संवहनी परिवर्तन, या वर्णक परिवर्तन की जांच के लिए डिलेटेड फंडोस्कोपी के साथ नियमित नेत्र परीक्षण प्राप्त होंगे। परिसंचारी भड़काऊ मार्करों (CRP, IL-6) और रक्त गणना की निगरानी की जानी चाहिए (अन्य सेनोलाइटिक्स के साथ देखे गए ऑफ-टारगेट प्रभावों के मामले में)। यदि एक नेत्र संबंधी सूत्र का उपयोग किया जाता है, तो कॉर्नियल मोटाई और एंडोथेलियल सेल काउंट जैसे उपायों को जोड़ा जा सकता है। पूर्वव्यापी अध्ययन [Source 7] ने आश्वस्त किया कि सेनोलाइटिक संपर्क के साथ दृष्टि और IOP स्थिर रहे (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), लेकिन एक परीक्षण को अधिक गहन निगरानी की आवश्यकता होगी।

अंतरिम विश्लेषणों को दृश्य तीक्ष्णता में किसी भी गिरावट या नए नेत्र संबंधी लक्षणों की निगरानी करनी चाहिए। क्योंकि तंत्रिका ऊतक का बदलाव धीमा होता है, संरचनात्मक परिवर्तन देखने के लिए परीक्षणों को कई महीनों की आवश्यकता हो सकती है, इसलिए डिज़ाइन एक प्रारंभिक 6-12 महीने का पायलट चरण हो सकता है। सकारात्मक परिणाम तब बड़े, लंबे परीक्षणों को जन्म दे सकते हैं।

निष्कर्ष

जैसा कि हम ग्लूकोमा और ऑप्टिक तंत्रिका उम्र बढ़ने के लिए नई चिकित्साएँ खोजते हैं, क्वेर्सेटिन और फिसेटिन जैसे सेनोलाइटिक्स एक नया दृष्टिकोण प्रदान करते हैं। ट्रैब्युलर मेषवर्क और ऑप्टिक तंत्रिका शीर्ष में हानिकारक सेनेसेंट कोशिकाओं और उनके SASP कारकों को लक्षित करके, ये यौगिक उम्र से संबंधित क्षति को कम कर सकते हैं। प्रीक्लिनिकल अध्ययन बताते हैं कि सेनेसेंट कोशिकाओं को साफ करने से रेटिनल गैन्ग्लियन कोशिकाओं और दृष्टि को संरक्षित किया जाता है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), और प्रारंभिक मानव डेटा से पता चलता है कि सेनोलाइटिक्स आँख को नुकसान नहीं पहुँचाते हैं (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। इस विचार का परीक्षण करने के लिए IOP और तंत्रिका इमेजिंग एंडपॉइंट्स, सेनेसेंस बायोमार्कर (p16^INK4a और SASP साइटोकिन्स), और सतर्क सुरक्षा जांच के साथ सावधानीपूर्वक नैदानिक ​​परीक्षणों की आवश्यकता होगी। यदि सफल होता है, तो सेनोलाइसिस ग्लूकोमा और उम्र बढ़ने के अन्य ऑप्टिक न्यूरोपैथी के खिलाफ हमारे शस्त्रागार में एक शक्तिशाली सहायक बन सकता है।