परिचय

ग्लूकोमा एक पुरानी न्यूरोडीजेनेरेटिव नेत्र रोग है जो नियंत्रित इंट्राओकुलर प्रेशर (IOP) के बावजूद रेटिनल गैंग्लियन कोशिकाओं (RGCs) की मृत्यु और प्रगतिशील दृश्य क्षेत्र के नुकसान से चिह्नित है। हालिया शोध इस बात पर प्रकाश डालता है कि RGCs की चयापचय संबंधी मांगें (लंबे अनमायलिन युक्त एक्सॉन, निरंतर स्पाइकिंग) असाधारण रूप से उच्च होती हैं और वे एक “मेटाबोलिक प्रपात” पर स्थित होती हैं, जिससे वे उम्र से संबंधित ऊर्जा की कमी और माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के प्रति संवेदनशील हो जाती हैं (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। उम्र बढ़ने वाली रेटिना में एक महत्वपूर्ण चयापचय परिवर्तन NAD⁺ (निकोटिनामाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड) की कमी है, जो माइटोकॉन्ड्रियल ऊर्जा उत्पादन में एक आवश्यक कोएंजाइम है। ग्लूकोमा मॉडल में उम्र-निर्भर NAD⁺ गिरावट दर्ज की गई है और यह माना जाता है कि तनाव के तहत RGCs को “मेटाबोलिक संकट” के प्रति संवेदनशील बनाती है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। तदनुसार, निकोटिनामाइड (NAM, विटामिन B3 का एमाइड रूप) और अन्य NAD⁺ बूस्टर संभावित न्यूरोप्रोटेक्टेंट के रूप में उभरे हैं। NAM NAD⁺ साल्वेज पाथवे में एक अग्रदूत है, और NAD⁺ को बढ़ावा देने से माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन बढ़ सकता है, दीर्घायु एंजाइम सक्रिय हो सकते हैं, और चयापचय तनाव को बफर कर सकते हैं। ग्लूकोमा मॉडल और शुरुआती नैदानिक ​​​​परीक्षणों में प्रीक्लिनिकल अध्ययन ने यह जांचना शुरू कर दिया है कि क्या NAD⁺ पुनःपूर्ति RGC लचीलेपन में सुधार कर सकती है और दृष्टि हानि को धीमा कर सकती है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। यह लेख पशु मॉडल और मानव अध्ययनों से प्राप्त साक्ष्यों की समीक्षा करता है, दीर्घायु जीव विज्ञान के संदर्भ में प्रस्तावित तंत्रों (माइटोकॉन्ड्रियल समर्थन, सर्टुइन सक्रियण, चयापचय बफरिंग) की व्याख्या करता है, और ग्लूकोमा में NAM और अन्य NAD⁺ बूस्टर के दीर्घकालिक उपयोग के बारे में परीक्षण डिजाइन, परिणामों, खुराक, सुरक्षा, पालन और खुले प्रश्नों पर चर्चा करता है।

रेटिनल गैंग्लियन कोशिकाओं में NAD⁺ चयापचय

NAD⁺ एक सर्वव्यापी कोएंजाइम है जो ग्लाइकोलिसिस और ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से एटीपी उत्पादन को सुगम बनाता है, और उन एंजाइमों के लिए एक सब्सट्रेट के रूप में कार्य करता है जो कोशिका उत्तरजीविता (सर्टुइन), डीएनए मरम्मत (PARPs) और तनाव प्रतिक्रियाओं को विनियमित करते हैं (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। RGCs में – सबसे अधिक ऊर्जा-मांग वाले न्यूरॉन्स में से एक – माइटोकॉन्ड्रियल स्वास्थ्य और रेडॉक्स संतुलन बनाए रखने के लिए NAD⁺ का स्तर महत्वपूर्ण है। ग्लूकोमा मॉडल (DBA/2J चूहों) में, उम्र के साथ रेटिनल NAD⁺ में काफी गिरावट आती है, जो शुरुआती माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और IOP तनाव के प्रति संवेदनशीलता से संबंधित है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। बंसल et al. ने दिखाया कि DBA/2J RGCs में उम्र-निर्भर NAD⁺ की कमी “[उन्हें] उच्च IOP की अवधि के बाद एक चयापचय संकट के प्रति संवेदनशील बनाती है” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। इसी तरह, मानव डेटा बताता है कि NAD⁺ की कमी सहित चयापचय संबंधी गड़बड़ी, ग्लूकोमाटस न्यूरोडीजेनरेशन में योगदान करती है। चिउ et al. का कहना है कि NAD⁺ की कमी RGC तनाव की एक प्रमुख विशेषता है और निकोटिनामाइड सप्लीमेंटेशन—NAD⁺ की पूर्ति करके—इस “प्रगतिशील कमी” का मुकाबला कर सकता है और माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को संरक्षित कर सकता है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)।

निकोटिनामाइड साल्वेज पाथवे (NAM → NMN → NAD⁺) के माध्यम से NAD⁺ में परिवर्तित होता है, जिसमें NAMPT और NMNAT जैसे एंजाइम शामिल होते हैं। उम्र बढ़ने और तनाव इन एंजाइमों को ख़राब कर सकते हैं, जिससे NAD⁺ की कमी हो सकती है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। NAD⁺ बूस्टर में निकोटिनामाइड राइबोसाइड (NR) और निकोटिनामाइड मोनोन्यूक्लियोटाइड (NMN) भी शामिल हैं, जो इसी पाथवे में प्रवेश करते हैं। NAD⁺ को बढ़ाकर, ये अग्रदूत सेलुलर बायोएनर्जेटिक्स का समर्थन करते हैं और सर्टुइन (SIRT) गतिविधि को सक्षम करते हैं, जो सामान्य रूप से माइटोकॉन्ड्रियल अखंडता और तनाव प्रतिरोध को बनाए रखने में मदद करता है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। ग्लूकोमाटस RGCs में, प्रमुख NAD⁺-उत्पादक एंजाइम डाउनरेगुलेटेड होते हैं और NAD⁺ खपत (PARP1 के माध्यम से) अपरेगुलेटेड होती है, जिससे ऊर्जा की कमी होती है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। NAD⁺ आपूर्ति को बढ़ावा देने से इन कमियों को दूर किया जा सकता है, SIRT1/SIRT3 फ़ंक्शन को बनाए रखा जा सकता है और NAD⁺ के पतन को रोका जा सकता है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)।

संक्षेप में, ग्लूकोमा का NAD⁺-केंद्रित दृष्टिकोण इसे एक मेटाबोलिक ऑप्टिक न्यूरोपैथी के रूप में प्रस्तुत करता है: RGC का अस्तित्व मजबूत NAD⁺-संचालित चयापचय पर निर्भर करता है, जो उम्र के साथ घटता जाता है। इसलिए, निकोटिनामाइड या अन्य अग्रदूतों के माध्यम से NAD⁺ बहाली RGC ऊर्जा समस्थिति और न्यूरोप्रोटेक्शन को बढ़ावा देने के लिए एक तर्कसंगत रणनीति है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)।

निकोटिनामाइड न्यूरोप्रोटेक्शन के लिए प्रीक्लिनिकल साक्ष्य

प्रीक्लिनिकल शोध का एक बढ़ता हुआ समूह ग्लूकोमा मॉडल में निकोटिनामाइड को एक शक्तिशाली RGC न्यूरोप्रोटेक्टेंट के रूप में समर्थन करता है। विलियम्स et al. (2017) ने पाया कि आहार NAM ने DBA/2J चूहों में ग्लूकोमा को नाटकीय रूप से रोका: उच्च खुराक पर, उपचारित चूहों की 93% आँखों में ग्लूकोमाटस RGC का कोई नुकसान नहीं दिखा (नियंत्रण में बहुत अधिक नुकसान की तुलना में), जो ग्लूकोमा के जोखिम में लगभग 10 गुना कमी के बराबर है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। विशेष रूप से, NAM का इन चूहों में IOP पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा, यह दर्शाता है कि इसका लाभ विशुद्ध रूप से न्यूरोप्रोटेक्टिव था (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। हिस्टोलॉजी ने पुष्टि की कि NAM ने ऑप्टिक तंत्रिका क्यूपिंग और एक्सॉन हानि को रोका (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। एक्स विवो मॉडल में, NAM ने RGCs को एक्सोटोमी-प्रेरित डीजेनरेशन से बचाया, जिससे कल्चरड रेटिना में सोमा के आकार, डेंड्राइटिक जटिलता और एक्सोनल अखंडता को संरक्षित किया गया (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)।

आनुवंशिक मॉडल के पूरक के रूप में, कृन्तकों में प्रेरित उच्च रक्तचाप मॉडल भी NAM की प्रभावकारिता को प्रदर्शित करते हैं। चूहे के ऑक्युलर हाइपरटेंशन (OHT) प्रयोगों में, NAM सप्लीमेंटेशन ने खुराक-निर्भर तरीके से RGC मृत्यु और सिकुड़न को रोका। ट्रिबल et al. (2021) ने दिखाया कि NAM खिलाए गए OHT चूहों में अनुपचारित OHT की तुलना में काफी कम RGC हानि हुई, जिसमें उच्च खुराक (मानव-समतुल्य ~8 ग्राम/दिन) मजबूत सुरक्षा प्रदान करती थी (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। NAM ने तनाव के तहत RGC डेंड्राइटिक आकृति विज्ञान और एक्सॉन कैलिबर को भी संरक्षित किया (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। प्रेरित ग्लूकोमा और एक्सोटोमी मॉडल में समानांतर अध्ययनों में समान परिणाम मिले: NAM ने कई प्रकार के आघातों के खिलाफ सोमास, एक्सॉन और डेंड्राइट्स में RGC के अस्तित्व को बढ़ाया (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। मेटाबोलोमिक्स ने खुलासा किया कि OHT व्यापक रेटिनल और ऑप्टिक तंत्रिका चयापचय गड़बड़ी को प्रेरित करता है जिसे NAM ने काफी हद तक रोका (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। यांत्रिक अध्ययनों से पता चला है कि NAM ने रेटिनल एटीपी उत्पादन और माइटोकॉन्ड्रियल घनत्व में वृद्धि की जबकि अत्यधिक न्यूरोनल फायरिंग को कम किया (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)।

अन्य NAD⁺ अग्रदूतों और संबंधित हस्तक्षेपों ने NAD⁺ परिकल्पना का समर्थन करते हुए लाभ दिखाया है। NAD-उत्पादक एंजाइम NMNAT1 के अति-अभिव्यक्ति या Wld^s आनुवंशिक संस्करण (जो NMNAT गतिविधि को स्थिर करता है) के उपयोग ने चूहों में ग्लूकोमा की प्रगति को रोकने के लिए NAM के साथ सहयोग किया (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। निकोटिनामाइड राइबोसाइड (NR) ने SIRT1-निर्भर तंत्रों के माध्यम से ऑप्टिक तंत्रिका चोट मॉडल में RGC एक्सॉन को भी संरक्षित किया है। उदाहरण के लिए, NR ने SIRT1-ऑटोफैगी पाथवे के माध्यम से TNF-प्रेरित ऑप्टिक न्यूरोपैथी के प्रति प्रतिरोध प्रदान किया (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (NAD अग्रदूत → SIRT1 सक्रियण → RGC संरक्षण का प्रदर्शन)। साथ में, ये डेटा इंगित करते हैं कि NAD⁺ चयापचय को बढ़ावा देने से माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन संरक्षित होता है और RGCs में कोशिका तनाव को कम करता है, जिससे वे ग्लूकोमाटस चोट के प्रति कहीं अधिक लचीले हो जाते हैं।

तंत्र: माइटोकॉन्ड्रियल समर्थन, सर्टुइन सक्रियण, और मेटाबॉलिक तनाव बफरिंग

माइटोकॉन्ड्रियल समर्थन: NAD⁺ को बढ़ावा देने से माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन को सीधे ईंधन मिलता है। NAD⁺ ग्लाइकोलिसिस और टीसीए चक्र में डीहाइड्रोजनेज प्रतिक्रियाओं के लिए इलेक्ट्रॉन स्वीकर्ता है। NAD-क्षीण RGCs में, माइटोकॉन्ड्रिया खंडित, छोटे और ऊर्जावान रूप से अक्षम हो जाते हैं। NAM की पुनःपूर्ति इन परिवर्तनों को उलट देती है: प्रयोगात्मक अध्ययनों में पाया गया कि NAM ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन क्षमता और एटीपी उपलब्धता को बढ़ाता है। OHT मॉडल में, NAM-उपचारित रेटिना में उच्च ऑक्सीजन खपत दरें और बड़े, अधिक गतिशील माइटोकॉन्ड्रिया पाए गए (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। ये संवर्द्धन RGCs को ऊर्जा की मांगों को पूरा करने और ऑक्सीडेटिव क्षति का प्रतिरोध करने की अनुमति देते हैं। माइटोकॉन्ड्रियल स्वास्थ्य का समर्थन करके, NAM RGC न्यूरॉन्स को भारित्या द्वारा रिपोर्ट किए गए “मेटाबॉलिक प्रपात” से ऊपर रखता है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)।

सर्टुइन सक्रियण: NAD⁺ डीएसेटाइलेज के सर्टुइन वर्ग (विशेष रूप से SIRT1 और SIRT3) के लिए एक अनिवार्य सहकारक है जो अनुकूली तनाव प्रतिक्रियाओं और दीर्घायु मार्गों को मध्यस्थ करता है। सामान्य परिस्थितियों में, SIRT1 एंटीऑक्सिडेंट सुरक्षा और माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस को चलाने के लिए प्रमुख प्रतिलेखन कारकों और एंजाइमों को डीसेटाइलेट करता है। हालांकि, ग्लूकोमा में, NAD⁺ की कमी SIRT1/3 गतिविधि को बाधित करती है, भले ही अभिव्यक्ति अपरेगुलेटेड हो (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। NAM सप्लीमेंटेशन NAD⁺ की पुनःपूर्ति करता है और सर्टुइन्स को फिर से सक्रिय करता है। उदाहरण के लिए, ऑप्टिक तंत्रिका क्रश मॉडल में, SIRT1 के अति-अभिव्यक्ति या सक्रियण (जैसे रेस्वेराट्रॉल या NAD⁺ बूस्ट द्वारा) ने RGC ऑक्सीडेटिव तनाव को कम किया और उत्तरजीविता में सुधार किया (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। माउस ग्लूकोमा मॉडल में, NAM द्वारा प्रदान की गई सुरक्षा SIRT1 नॉकआउट आँखों में अनुपस्थित थी, जो NAD-संबंधित न्यूरोप्रोटेक्शन में एंजाइम की भूमिका को रेखांकित करती है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। इस प्रकार, NAD⁺ अग्रदूत सर्टुइन-संचालित माइटोकॉन्ड्रियल अखंडता और RGCs में डीएनए मरम्मत के संरक्षण को सक्षम करके अपने प्रभाव का हिस्सा डाल सकते हैं।

मेटाबॉलिक तनाव बफरिंग: निकोटिनामाइड और NAD⁺ कोशिकाओं को तीव्र मेटाबॉलिक तनाव (जैसे उच्च IOP या इस्किमिया के एपिसोड) से निपटने में मदद करते हैं। NAD⁺ एक इलेक्ट्रॉन सिंक और मुक्त कणों के डिटॉक्सीफायर के रूप में कार्य करता है, जो मेटाबॉलिक गड़बड़ी को कम करता है। ट्रिबल et al. ने बताया कि NAM ग्लूकोमाटस रेटिना में “मेटाबॉलिक तनाव को बफर करता है और रोकता है” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। NAD⁺ पूल को पर्याप्त रखकर, NAM तनाव में भी स्थिर एटीपी उत्पादन सुनिश्चित करता है, जिससे ऊर्जा के पतन को रोका जा सकता है जो कोशिका मृत्यु की ओर ले जाता है। विशेष रूप से, NAM-उपचारित RGCs में कम आराम करने वाली फायरिंग दरें पाई गईं (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), जो दबाव में ऊर्जा का संरक्षण करती है। DBA/2J चूहों में, उम्र-प्रेरित NAD⁺ की गिरावट को IOP बढ़ने पर “मेटाबॉलिक संकट” से जोड़ा गया था (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) ; NAM ने इस संकट को रोका, सामान्य मेटाबॉलिक प्रोफाइल को बनाए रखा। संक्षेप में, NAD⁺ पुनःपूर्ति RGCs को एक मेटाबॉलिक “रिजर्व” देती है, जिससे ग्लूकोमाटस आघातों के प्रति संवेदनशीलता कम होती है।

ये तंत्र सीधे दीर्घायु जीव विज्ञान से जुड़े हुए हैं। NAD⁺-निर्भर मार्ग (जैसे सर्टुइन्स) प्रमुख उम्र-रोधी नियामक हैं। NAD⁺ का स्तर उम्र के साथ कई ऊतकों में गिरता है, और उन्हें बढ़ाना स्वास्थ्यकाल में सुधार के लिए एक रणनीति के रूप में दिखाया गया है। उदाहरण के लिए, चूहों में दीर्घकालिक निकोटिनामाइड सप्लीमेंटेशन ने चयापचय स्वास्थ्य में सुधार किया (बेहतर ग्लूकोज नियंत्रण, कम फैटी लीवर और सूजन) हालांकि अधिकतम जीवनकाल में वृद्धि नहीं हुई (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। इसी तरह, पुरानी NMN उपचार ने उम्र-संबंधित गिरावट में देरी की और मादा चूहों में औसत जीवनकाल में ~8-9% की वृद्धि भी की (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)। ये अध्ययन इस बात पर प्रकाश डालते हैं कि NAD⁺ बूस्टर तनाव और सूजन के प्रतिरोध को कैसे बढ़ाते हैं, जो उम्र बढ़ने के प्रमुख लक्षण हैं। आँख में, NAD⁺ को संरक्षित करना दृश्य प्रणाली के “स्वस्थ उम्र बढ़ने” के हिस्से के रूप में RGC जीवन शक्ति को बनाए रखकर इसके साथ संरेखित होता है।

ग्लूकोमा में उभरते नैदानिक ​​साक्ष्य

ग्लूकोमा में NAD⁺ बूस्टर पर नैदानिक ​​अनुसंधान अभी भी नवजात है लेकिन बढ़ रहा है। कई छोटे परीक्षणों ने ग्लूकोमा के रोगियों में मौखिक निकोटिनामाइड (अन्य चयापचय एजेंटों के साथ या बिना) का परीक्षण किया है, जिसमें कार्यात्मक और संरचनात्मक समापन बिंदुओं का उपयोग किया गया है। डी मोरेस et al. द्वारा एक चरण II यादृच्छिक परीक्षण में उपचारित ओपन-एंगल ग्लूकोमा रोगियों में उच्च-खुराक निकोटिनामाइड (3,000 मिलीग्राम/दिन तक) को सोडियम पाइरुवेट (3,000 मिलीग्राम/दिन) के साथ जोड़ा गया (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। लक्ष्य खुराक तक 3-सप्ताह की वृद्धि के बाद, NAM+पाइरुवेट समूह ने प्लेसीबो की तुलना में सुधार वाले दृश्य क्षेत्र स्थानों की काफी अधिक संख्या दिखाई (12 बनाम 5 बेहतर बिंदुओं का माध्यिका; P<0.01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। यह RGCs के अल्पकालिक बढ़े हुए कार्य का सुझाव देता है, हालांकि अध्ययन वास्तविक प्रगति का आकलन करने के लिए बहुत संक्षिप्त था। महत्वपूर्ण रूप से, संयोजन अच्छी तरह से सहन किया गया था: केवल हल्के गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल लक्षण हुए, और कोई गंभीर प्रतिकूल घटना नहीं देखी गई (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)।

एक अन्य चल रहा अध्ययन ग्लूकोमा में निकोटिनामाइड राइबोसाइड (NR) का परीक्षण कर रहा है। लियुंग et al. ने एक डबल-ब्लाइंड परीक्षण (NCT0XXXXX) शुरू किया है जहाँ प्रतिभागियों को 24 महीने के लिए NR या प्लेसीबो की 300 मिलीग्राम/दिन खुराक प्राप्त होती है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। प्राथमिक समापन बिंदु OCT पर RNFL पतले होने की दर है, जिसमें माध्यमिक परिणामों में दृश्य क्षेत्र की प्रगति का समय, RNFL/GCL पतले होने (प्रवृत्ति विश्लेषण), और दृश्य क्षेत्र संवेदनशीलता में परिवर्तन शामिल हैं (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। ऐसे संरचनात्मक और कार्यात्मक समापन बिंदु न्यूरोप्रोटेक्शन परीक्षणों में मानक होते हैं। विशेष रूप से, लियुंग के समूह ने मुख्य परिणाम के रूप में ऑप्टिकल कोहेरेंस टोमोग्राफी (OCT) – विशेष रूप से औसत RNFL और गैंग्लियन सेल कॉम्प्लेक्स (GCC) की मोटाई – को चुना (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। यह RGC एक्सॉन को संरक्षित करने के लक्ष्य को दर्शाता है, जो OCT पर धीमे पतले होने के रूप में पता लगाया जा सकता है। इन और समान परीक्षणों में अन्य समापन बिंदुओं में पैटर्न इलेक्ट्रोरेटिनोग्राम (PERG) या फोटॉपिक नेगेटिव रिस्पांस (PhNR) – आंतरिक रेटिनल/RGC फ़ंक्शन के उद्देश्य माप – और मानक स्वचालित पेरिमीट्री (SAP) दृश्य क्षेत्र शामिल हैं। उदाहरण के लिए, एक शुरुआती छोटे अध्ययन (हुई et al., 2020) ने NAM के प्रभाव के प्राथमिक माप के रूप में PhNR आयाम का उपयोग किया (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। ये विकल्प प्रवृत्ति को दर्शाते हैं: संरचनात्मक (OCT) और कार्यात्मक (ERG, क्षेत्र) मार्कर सभी न्यूरोप्रोटेक्टिव लाभ को पकड़ने के तरीकों के रूप में मूल्यांकन किए जा रहे हैं।

इनके अलावा, बहुत प्रारंभिक मानव डेटा संवहनी प्रभावों का संकेत देते हैं। गुस्तावसन et al. ने बताया कि ग्लूकोमा के रोगियों में दो महीने तक 1 ग्राम/दिन निकोटिनामाइड के उपयोग से OCT-एंजियोग्राफी पर रेटिनल केशिका घनत्व में छोटे लेकिन महत्वपूर्ण वृद्धि हुई (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। समानांतर चूहे के अध्ययनों में, NAM ने रेटिनल संवहनी ड्रॉपआउट को रोका जो आमतौर पर ऑक्युलर हाइपरटेंशन में देखा जाता है। ये निष्कर्ष बताते हैं कि NAD⁺ बूस्टर न्यूरोप्रोटेक्शन के हिस्से के रूप में ऑक्युलर परफ्यूजन या माइक्रोकिरकुलेशन में भी सुधार कर सकते हैं।

संक्षेप में, शुरुआती परीक्षणों से पता चलता है कि निकोटिनामाइड सुरक्षित है (ज्ञात हल्के दुष्प्रभावों के अलावा) और अल्पकालिक में दृश्य कार्य मापों में सुधार या उन्हें स्थिर कर सकता है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। अब बड़े और लंबे अध्ययन चल रहे हैं। एक विशेष रूप से महत्वाकांक्षी परीक्षण (NCT06991712, हांगकांग में पंजीकृत) मध्यम ग्लूकोमा में चार NAD⁺ अग्रदूतों (NR, NAM, NMN, और नियासिन) बनाम प्लेसीबो की तुलना कर रहा है, जिसमें अल्पकालिक दृश्य क्षेत्र संवेदनशीलता को समापन बिंदु के रूप में उपयोग किया गया है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। ऐसे अध्ययन यह परिभाषित करने में मदद करेंगे कि कौन सा अग्रदूत और खुराक इष्टतम है।

अध्ययन के समापन बिंदु और डिजाइन संबंधी विचार

ग्लूकोमा न्यूरोप्रोटेक्शन के नैदानिक ​​परीक्षणों में आमतौर पर संरचनात्मक समापन बिंदु और कार्यात्मक समापन बिंदु दोनों शामिल होते हैं। संरचनात्मक उपाय OCT के साथ रेटिनल नर्व फाइबर लेयर (RNFL) या गैंग्लियन सेल कॉम्प्लेक्स (GCC) की इमेजिंग पर निर्भर करते हैं। RNFL/GCC के पतले होने की धीमी गति को एक्सॉन हानि के धीमे होने के रूप में व्याख्या किया जाता है। उदाहरण के लिए, ऊपर उद्धृत NR परीक्षण 24 महीनों में RNFL परिवर्तन की दर को प्राथमिक परिणाम के रूप में उपयोग करता है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। अन्य परीक्षण इवेंट-आधारित एल्गोरिदम द्वारा “प्रगति” का मूल्यांकन करते हैं: उदा. पुष्टि किए गए दृश्य क्षेत्र की प्रगति या परीक्षण-पुनःपरीक्षण परिवर्तनशीलता से परे RNFL पतले होने का समय (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)।

कार्यात्मक समापन बिंदु RGC प्रदर्शन का आकलन करते हैं। पैटर्न इलेक्ट्रोरेटिनोग्राम (PERG) – या इसका छोटा-फ्लैश समकक्ष PhNR – कोशिका मृत्यु से पहले भी RGC डिसफंक्शन के प्रति संवेदनशील होता है। NAM के शुरुआती नैदानिक ​​अध्ययनों ने न्यूरोएन्हांसमेंट को मापने के लिए PhNR आयामों का उपयोग किया है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। दृश्य क्षेत्र परीक्षण (24-2 SAP) स्वर्ण-मानक कार्यात्मक समापन बिंदु बना हुआ है। नैदानिक ​​परीक्षण अक्सर दृश्य क्षेत्र परीक्षण स्थानों की संख्या गिनते हैं जो शोर के स्तर से परे सुधार या बिगड़ते हैं। डी मोरेस et al. के परीक्षण में, परिणाम सप्लीमेंटेशन के बाद 24-2 क्षेत्रों में “सुधार” वाले स्थानों में वृद्धि थी (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। अन्य मानक पेरिमीट्री प्रगति दर (dB/वर्ष) या प्रगति घटनाओं के उत्तरजीविता विश्लेषण का उपयोग कर सकते हैं।

अध्ययन डिजाइन संबंधी विचारों में रोगी चयन, खुराक और अवधि शामिल है। अब तक, परीक्षणों में अवशिष्ट दृश्य हानि वाले स्थिर ग्लूकोमा रोगियों (अक्सर प्रभावी IOP चिकित्सा के तहत) को नामांकित किया गया है। यह तीव्र IOP परिवर्तनों से भ्रम को कम करता है और दीर्घकालिक न्यूरोडीजेनरेशन पर केंद्रित होता है। अध्ययनों में NAM की खुराक अधिक रही है। प्रीक्लिनिकल कृंतक कार्य में, 200 से 800 मिलीग्राम/किलोग्राम की खुराक प्रभावी थी – जो लगभग 60 किलोग्राम के मानव में 2-8 ग्राम/दिन के बराबर है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। नैदानिक ​​परीक्षणों में प्रति दिन 3 ग्राम तक का उपयोग किया गया है। NAM+पाइरुवेट परीक्षण में NAM की खुराक 1 ग्राम से बढ़ाकर 3 ग्राम प्रति दिन की गई (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। NR परीक्षण NR की 300 मिलीग्राम/दिन खुराक का उपयोग करता है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), जो NR की उच्च जैवउपलब्धता और इस तथ्य को दर्शाता है कि कम खुराक NAD⁺ को प्रभावी ढंग से बढ़ाती है। संदर्भ के लिए, निकोटिनिक एसिड (नियासिन) अक्सर लिपिड विकारों के लिए 2-3 ग्राम/दिन पर उपयोग किया जाता है; निकोटिनामाइड में फ्लशिंग प्रभाव की कमी होती है, जिससे बिना त्वचीय दुष्प्रभावों के समान खुराक की अनुमति मिलती है।

इन अध्ययनों में रोगियों को अपनी मानक IOP-कम करने वाली चिकित्सा जारी रखनी चाहिए, क्योंकि NAD बूस्टर स्वयं IOP को महत्वपूर्ण रूप से कम नहीं करते हैं। वास्तव में, चूहों में उच्च-खुराक NAM का दबाव पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा जबकि RGCs की रक्षा हुई (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। (एक दिलचस्प बात: अत्यधिक उच्च NAM सेवन (~9.8 ग्राम/दिन समकक्ष) पर, DBA/2J चूहों में अनुपचारित की तुलना में IOP में थोड़ी कम वृद्धि हुई, हालांकि यह प्रभाव नगण्य है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। सुरक्षित खुराक पर मनुष्यों में कोई सार्थक IOP कमी अपेक्षित नहीं है।) डिजाइन के अनुसार, न्यूरोप्रोटेक्शन परीक्षण आमतौर पर विषयों को NAD-बढ़ाने वाली चिकित्सा या प्लेसीबो के लिए यादृच्छिक करते हैं, जबकि IOP देखभाल को स्थिर रखते हैं।

सुरक्षा, पालन और इंटरैक्शन

निकोटिनामाइड आमतौर पर अच्छी तरह से सहन किया जाता है, लेकिन उच्च खुराक के उपयोग से सुरक्षा संबंधी प्रश्न उठते हैं। मानक विटामिन खुराक (≈0.5-1 ग्राम/दिन) पर, NAM का उत्कृष्ट सुरक्षा प्रोफ़ाइल है। नैदानिक ​​परीक्षणों में 1.5-3 ग्राम/दिन के दीर्घकालिक उपयोग से रोगियों के एक अल्पसंख्यक में केवल हल्के गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल असुविधा (मतली, दस्त) और थकान हुई (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। निकोटिनिक एसिड (जो प्रोस्टाग्लैंडीन के माध्यम से फ्लशिंग का कारण बनता है) के विपरीत, निकोटिनामाइड कोई फ्लश नहीं करता है। अल्पकालिक ग्लूकोमा परीक्षणों में कोई गंभीर प्रणालीगत प्रतिकूल घटना नहीं देखी गई (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। हालांकि, बहुत अधिक खुराक में संभावित जोखिम होते हैं। एक केस रिपोर्ट में 3 ग्राम/दिन NAM लेने वाले एक ग्लूकोमा परीक्षण प्रतिभागी में दवा-प्रेरित यकृत की चोट का वर्णन किया गया है (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – यह हमें याद दिलाता है कि हेपेटोटॉक्सिसिटी संभव है। यह जोखिम आश्चर्यजनक नहीं है क्योंकि शुरुआती अध्ययनों में कुछ व्यक्तियों को एक बार में ~6 ग्राम दिए जाने पर सिरदर्द, चक्कर आना और उल्टी देखी गई थी (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। पशु अध्ययन बताते हैं कि कम NAD खुराक संभवतः सुरक्षित होती हैं। 300 मिलीग्राम/दिन पर निकोटिनामाइड राइबोसाइड (विषाक्तता दहलीज से काफी नीचे) बहुत सुरक्षित होने की उम्मीद है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)।

दीर्घकालिक सुरक्षा एक खुला प्रश्न बना हुआ है। क्रोनिक उच्च NAM मिथाइलेशन चयापचय को बदल सकता है और, सिद्धांत रूप में, डीएनए मरम्मत एंजाइमों (PARPs) या मिथाइल-डोनर पूलों को प्रभावित कर सकता है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। दूसरी ओर, उपलब्ध अध्ययनों में कैंसर या प्रमुख चयापचय संबंधी समस्याओं में कोई वृद्धि नहीं देखी गई है। महत्वपूर्ण रूप से, जांचकर्ताओं ने इन अज्ञातों के कारण चल रहे परीक्षणों में सावधानी और निगरानी के लिए स्पष्ट रूप से कहा है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। महीनों तक 2-3 ग्राम/दिन का उपयोग करते समय यकृत समारोह परीक्षणों का पालन किया जाना चाहिए।

पालन एक और व्यावहारिक चिंता है। रोजाना कई बड़ी गोलियां लेना बोझिल हो सकता है, खासकर कई दवाओं पर पुराने रोगियों के लिए। NAM खुराक को प्रति दिन 2-3 बार में विभाजित करने से सहनशीलता और अनुपालन में सुधार हो सकता है। निकोटिनामाइड राइबोसाइड की निर्धारित खुराक बहुत कम होती है (उदा. 150 मिलीग्राम के 1-2 कैप्सूल), जो पालन में सहायता कर सकती है। महत्वपूर्ण रूप से, NAD+ बूस्टर अक्सर आहार पूरक के रूप में उपलब्ध होते हैं; रोगी उन्हें स्वयं निर्धारित कर सकते हैं। चिकित्सकों को रोगियों को उचित खुराक पर मार्गदर्शन करना चाहिए और इंटरैक्शन के लिए निगरानी करनी चाहिए। सौभाग्य से, सामान्य ग्लूकोमा दवाओं (उदा. प्रोस्टाग्लैंडीन, बीटा-ब्लॉकर्स, या कार्बोनिक एनहाइड्रेज़ इनहिबिटर) के साथ कोई नैदानिक ​​रूप से महत्वपूर्ण दवा-दवा इंटरैक्शन ज्ञात नहीं है। यदि कुछ भी है, तो NAD बूस्टर मानक चिकित्सा के पूरक हो सकते हैं: वे IOP के बजाय न्यूरोप्रोटेक्शन को लक्षित करते हैं, इसलिए वे बिना हस्तक्षेप के दबाव-कम करने वाले उपचार में जुड़ते हैं।

दीर्घायु जीव विज्ञान और उम्र बढ़ने का संदर्भ

ग्लूकोमा के लिए NAD+ बूस्टर में रुचि उम्र बढ़ने के जीव विज्ञान में एक व्यापक प्रवृत्ति के भीतर निहित है। कई ऊतकों में NAD+ की कमी उम्र बढ़ने की एक पहचान है, और NAD+ की पुनःपूर्ति को बेहतर स्वास्थ्यकाल से जोड़ा गया है। उच्च वसा वाले आहार पर चूहों में, दीर्घकालिक निकोटिनामाइड ने चयापचय मापदंडों (ग्लूकोज समस्थिति, कम फैटी लीवर और सूजन) में सुधार किया, हालांकि इसने जीवनकाल को नहीं बढ़ाया (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। एक अन्य अध्ययन में पाया गया कि आजीवन निकोटिनामाइड राइबोसाइड ने युवा जीन अभिव्यक्ति को बनाए रखा और कमजोरी में देरी की; विशेष रूप से, NMN प्राप्त करने वाली मादा चूहों में औसत जीवनकाल में ~8.5% की वृद्धि हुई (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)। ये अध्ययन बताते हैं कि NAD+ बहाली तनाव और सूजन के प्रतिरोध को बढ़ाकर स्वस्थ उम्र बढ़ने का समर्थन करती है।

सादृश्य से, ग्लूकोमा में न्यूरोप्रिजर्वेशन को रेटिनल “स्वस्थ उम्र बढ़ने” के हिस्से के रूप में देखा जा सकता है। वही मार्ग जो उम्र से संबंधित प्रणालीगत गिरावट से रक्षा करते हैं – माइटोकॉन्ड्रियल लचीलेपन में सुधार, सर्टुइन को सक्रिय करना, ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करना – RGCs को ग्लूकोमाटस चोट से बचने में भी मदद करते हैं। ग्लूकोमा अक्सर बुजुर्गों में प्रकट होता है, इसलिए कोई भी हस्तक्षेप जो दीर्घायु मार्गों को मजबूत करता है, सामान्य स्वास्थ्य और दृष्टि के लिए दोहरा लाभ दे सकता है। यह उल्लेखनीय है कि देर से जीवन में NAD+ बूस्टर ने जीवन भर प्रशासन की आवश्यकता के बिना कई अंग प्रणालियों में लाभ दिखाया है; ग्लूकोमा परीक्षणों को केवल कुछ वर्षों की अवधि में कार्यात्मक या संरचनात्मक प्रभाव दिखाने की आवश्यकता है। फिर भी, ग्लूकोमा क्षेत्र को इस सवाल से जूझना होगा: क्या वर्षों (यहां तक ​​कि दशकों) तक क्रोनिक सप्लीमेंटेशन सुरक्षित और प्रभावी रहेगा? दीर्घायु परीक्षणों से प्राप्त सबक (जैसे, इष्टतम खुराक, आवधिक बनाम निरंतर उपयोग, और NAD+ स्तरों के बायोमार्कर के बारे में) दीर्घकालिक ग्लूकोमा रणनीतियों को सूचित करेंगे।

निष्कर्ष

प्रयोगशाला और शुरुआती मानव अध्ययनों से उभरते साक्ष्य बताते हैं कि निकोटिनामाइड और अन्य NAD⁺ बूस्टिंग रणनीतियाँ ग्लूकोमा में रेटिनल गैंग्लियन कोशिका के लचीलेपन को बढ़ा सकती हैं। माइटोकॉन्ड्रियल ऊर्जा उत्पादन को सुदृढ़ करके, सुरक्षात्मक सर्टुइन एंजाइमों को फिर से सक्रिय करके, और चयापचय तनाव को बफर करके, NAD⁺ पुनःपूर्ति पशु ग्लूकोमा मॉडल में RGC सोमा, एक्सॉन और डेंड्राइट्स की रक्षा करती है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), और छोटे नैदानिक ​​परीक्षणों में दृश्य कार्य मापों में सुधार करती है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। रुचि के नैदानिक ​​समापन बिंदुओं में OCT RNFL/GCC पतले होना, PERG/PhNR आयाम, और दृश्य क्षेत्र संवेदनशीलता शामिल हैं। अब तक, हल्के जीआई प्रभावों को छोड़कर, उच्च-खुराक निकोटिनामाइड (1-3 ग्राम/दिन) आम तौर पर सुरक्षित प्रतीत होता है, हालांकि दुर्लभ यकृत विषाक्तता की सूचना मिली है (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)। लगभग 300 मिलीग्राम/दिन पर निकोटिनामाइड राइबोसाइड को और भी बेहतर सहन किया जाता है। मुख्य अनिश्चितताएं वर्षों तक दीर्घकालिक सुरक्षा और पालन, मनुष्यों में सटीक खुराक-प्रतिक्रिया, और NAD⁺ उपचार मानक IOP-कम करने वाले उपचारों के साथ कैसे इंटरैक्ट करते हैं। फिर भी, जीव विज्ञान दृढ़ता से निरंतर परीक्षणों को उचित ठहराता है: ग्लूकोमा को तेजी से एक चयापचय न्यूरोडीजेनरेशन के रूप में देखा जाता है, और NAD⁺ बूस्टिंग RGCs द्वारा साझा की गई मौलिक उम्र बढ़ने की प्रक्रियाओं को लक्षित करता है। भविष्य के बड़े पैमाने पर, बहु-वर्षीय परीक्षण यह निर्धारित करेंगे कि क्या NAD⁺ बूस्टर ग्लूकोमा के रोगियों में वास्तव में दृष्टि हानि को धीमा कर सकते हैं।