आईओपी से परे रॉक इनहिबिटर: एक्सोनल रीग्रोथ, परफ्यूजन और न्यूरोप्रोटेक्शन

आईओपी से परे रॉक इनहिबिटर: एक्सोनल रीग्रोथ, परफ्यूजन और न्यूरोप्रोटेक्शन

ग्लूकोमा एक ऑप्टिक तंत्रिका रोग है जिसकी विशेषता रेटिनल तंत्रिका कोशिकाओं (रेटिनल गैंग्लियन कोशिकाएं, या आरजीसी) का नुकसान और दृष्टि हानि है। इंट्राओकुलर प्रेशर (आईओपी) को कम करना ग्लूकोमा को धीमा करने का एकमात्र सिद्ध तरीका है, लेकिन तंत्रिका कोशिकाएं अन्य तनावों (खराब रक्त प्रवाह, विषाक्त पदार्थों आदि) से भी मर जाती हैं। Rho kinase (ROCK) इनहिबिटर ग्लूकोमा ड्रॉप्स का एक नया वर्ग है (जैसे नेटारसुडिल, रिपासुडिल) जो आईओपी को कम करने के लिए आंख के ड्रेनेज चैनलों को आराम देते हैं। रोमांचक बात यह है कि प्रयोगशाला अध्ययनों से पता चलता है कि ये दवाएं ऑप्टिक तंत्रिका तंतुओं को सुरक्षित भी रख सकती हैं और उन्हें फिर से बढ़ने में मदद भी कर सकती हैं (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। दूसरे शब्दों में, दबाव कम करने के अलावा, रॉक इनहिबिटर एक्सॉन के विकास को बढ़ावा दे सकते हैं, ऑप्टिक तंत्रिका में रक्त प्रवाह में सुधार कर सकते हैं, और सीधे आरजीसी की रक्षा कर सकते हैं। नीचे हम इन प्रभावों पर प्रयोगशाला और प्रारंभिक नैदानिक ​​निष्कर्षों का सारांश प्रस्तुत करते हैं, नेटारसुडिल बनाम रिपासुडिल की तुलना करते हैं, और चर्चा करते हैं कि नैदानिक ​​परीक्षण उनके गैर-आईओपी लाभों का परीक्षण कैसे कर सकते हैं।

न्यूराइट आउटग्रोथ और एक्सोनल पुनर्जनन

तंत्रिका चोट के प्रयोगशाला मॉडल में, रॉक इनहिबिटर ने बार-बार तंत्रिका पुनर्जनन को उत्तेजित करने की क्षमता दिखाई है। उदाहरण के लिए, ऑप्टिक तंत्रिका क्रश वाले कृन्तकों में, दैनिक सामयिक रिपासुडिल ने बिना किसी उपचार की तुलना में पुनर्जीवित आरजीसी एक्सॉन की संख्या में बहुत वृद्धि की (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। वास्तव में, रिपासुडिल-उपचारित चूहों में 250 µm से तीन गुना अधिक तंत्रिका तंतु विस्तारित हुए (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। एक अन्य अध्ययन में पाया गया कि नेटारसुडिल (एक रॉक/एनई-ट्रांसपोर्टर अवरोधक) ने कोशिकीय “सफाई” मार्गों (ऑटोफैगी) को सक्रिय करके चूहे की ऑप्टिक नसों में टीएनएफ-प्रेरित एक्सॉन हानि को अवरुद्ध कर दिया (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। संक्षेप में, नेटारसुडिल ने विषाक्त चोट के तहत एक्सॉन को संरक्षित किया।

इसी तरह, सामान्य रॉक अवरोधन (वाई-27632 जैसे अन्य एजेंटों के साथ) विकास कारकों की उपस्थिति में न्यूराइट विस्तार को प्रोत्साहित कर सकता है (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)। अवरोधक मायलिन के साथ एक वयस्क चूहे की रेटिनल संस्कृति में, अकेले Y-27632 ने आरजीसी न्यूराइट्स को नहीं बढ़ाया – लेकिन जब इसे एक ग्रोथ फैक्टर (सीएनटीएफ) के साथ जोड़ा गया, तो इसने मजबूत तंत्रिका अंकुरण उत्पन्न किया (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)। ये निष्कर्ष बताते हैं कि रॉक अवरोधन अकेले जादुई नहीं है, लेकिन अगर पर्यावरण में समर्थन हो तो यह वृद्धि को मुक्त कर सकता है।

हाल ही में, एक व्यापक माउस अध्ययन ने पुष्टि की कि चोट के बाद रिपासुडिल आई ड्रॉप्स ने नाटकीय रूप से आरजीसी को बचाया। ग्लूकोमा-मॉडल आईओपी वृद्धि के छह सप्ताह बाद, रिपासुडिल-उपचारित आँखों में केवल ~6.6% आरजीसी का नुकसान हुआ, जबकि बिना दवा के 36% का नुकसान हुआ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। ऑप्टिक तंत्रिका क्रश के बाद, रिपासुडिल ने ~68.6% आरजीसी को जीवित रखा, जबकि नियंत्रण में केवल ~51% जीवित थे (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। संक्षेप में, इन आघातों के तहत रॉक अवरोधन ने जीवित तंत्रिका कोशिकाओं को शाब्दिक रूप से दोगुना या तिगुना कर दिया (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। ऐसे पशु अध्ययन एक मजबूत मामला बनाते हैं कि चोट के बाद रॉक इनहिबिटर तंत्रिका फाइबर के पुनर्जनन और आरजीसी के अस्तित्व का समर्थन कर सकते हैं।

ऑप्टिक तंत्रिका शीर्ष परफ्यूजन

ऑप्टिक तंत्रिका को स्थिर रक्त प्रवाह की आवश्यकता होती है। रॉक इनहिबिटर रक्त वाहिकाओं को आराम दे सकते हैं और परिसंचरण में सुधार कर सकते हैं। सिद्धांत रूप में, एक दवा जो ऑप्टिक तंत्रिका शीर्ष में रक्त प्रवाह में सुधार करती है, आरजीसी की रक्षा कर सकती है। वास्तव में, प्रयोगों से पता चलता है कि रॉक ब्लॉकर्स ठीक यही करते हैं। एक समीक्षा में कहा गया है कि रॉक इनहिबिटर लगाने से एंडोथेलिन-1 मार्गों के माध्यम से संवहनी टोन विनियमन बढ़ सकता है, “जिससे ऑप्टिक तंत्रिका शीर्ष परफ्यूजन में सुधार होता है और परिणामस्वरूप आरजीसी का नुकसान कम होता है” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)।

पशु साक्ष्य इसकी पुष्टि करते हैं। खरगोशों में, एक रॉक इनहिबिटर (जिसे SNJ-1656 कहा जाता है) ने आई ड्रॉप्स के बाद ऑप्टिक तंत्रिका शीर्ष में रक्त प्रवाह को काफी बढ़ा दिया (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। अन्य परीक्षणों में, वे विषाक्त पदार्थ जिन्होंने वाहिकाओं को संकुचित किया और ऑप्टिक तंत्रिका परफ्यूजन को कम किया (जैसे एंडोथेलिन-1 या फेनिलफ्रीन) को फासुडिल या रिपासुडिल आई ड्रॉप्स द्वारा प्रतिसंतुलित किया जा सकता था। जब रॉक ब्लॉकर्स लगाए गए, तो रक्त प्रवाह ठीक हो गया और ऑप्टिक डिस्क कपिंग (ग्लूकोमा क्षति का एक संकेत) और आरजीसी का नुकसान कम हो गया (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। विशेष रूप से, एक अध्ययन में पाया गया कि रिपासुडिल से प्रवाह में सुधार उसके आईओपी में गिरावट के साथ मेल नहीं खाता था (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), जिसका अर्थ है कि संवहनी प्रभाव दबाव से स्वतंत्र हो सकता है।

प्रारंभिक नैदानिक ​​डेटा मानव लाभ का संकेत देता है। ग्लूकोमा रोगियों में, एक छोटे ऑक्ट-एंजियोग्राफी परीक्षण ने पेरीपैपिलरी रक्त वाहिकाओं पर रिपासुडिल बनाम एक अल्फा-एगोनिस्ट के प्रभावों की तुलना की। उपचार के बाद, रिपासुडिल-उपचारित आँखों में सतही रेटिनल केशिका घनत्व में उल्लेखनीय वृद्धि (~12.5%) देखी गई, जबकि नियंत्रण समूह में कोई बदलाव नहीं दिखा (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। यह बताता है कि कम खुराक वाला रिपासुडिल मानव आँखों में रेटिनल रक्त परफ्यूजन को बढ़ा सकता है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। (महत्वपूर्ण बात यह है कि उस छोटे अध्ययन में गहरी ऑप्टिक तंत्रिका परिसंचरण माप में कोई बदलाव नहीं आया (pmc.ncbi.nlm.nih.gov))। कुल मिलाकर, पशु और प्रारंभिक मानव डेटा इंगित करते हैं कि रॉक अवरोधन ऑप्टिक तंत्रिका शीर्ष और रेटिनल परफ्यूजन को बढ़ावा दे सकता है, जो आरजीसी को इस्केमिक क्षति से बचाने में मदद कर सकता है।

आरजीसी का न्यूरोप्रोटेक्शन

प्रयोगशाला अध्ययन लगातार दिखाते हैं कि रॉक इनहिबिटर किसी भी रक्त प्रवाह प्रभाव से परे आरजीसी को सीधे बचा सकते हैं। उदाहरण के लिए, ग्लूकोमा वाली आँखों में अक्सर सक्रिय RhoA सिग्नलिंग का उच्च स्तर होता है। चूहों में, Rho kinase ब्लॉकर्स ने आरजीसी को रासायनिक (एनएमडीए) विषाक्तता और इस्केमिया-रीपरफ्यूजन घटना से होने वाली क्षति दोनों से बचाया (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। दूसरे शब्दों में, ग्लूटामेट-जैसे विषाक्त पदार्थों या संक्षिप्त रक्त हानि से सामान्य रूप से तनावग्रस्त आरजीसी को तब बचाया गया जब रॉक को बाधित किया गया था।

आगे के सबूत ऑक्सीडेटिव तनाव के कोशिका और पशु मॉडल से आते हैं। एक 2025 के जापानी अध्ययन ने कल्चर में चूहे के आरजीसी को ऑक्सीडेटिव तनाव में रखा और चूहों में एनएमडीए (एक एक्सिटोटॉक्सिन) इंजेक्ट किया। रिपासुडिल ने आरजीसी की मृत्यु को महत्वपूर्ण रूप से अवरुद्ध किया: सेल कल्चर में इसने जीवित आरजीसी के नुकसान को रोका और विनाशकारी एंजाइम गतिविधि को दबाया, और चूहों में इसने एनएमडीए के कारण रेटिना के पतले होने और आरजीसी के नुकसान को बहुत कम कर दिया (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। लेखकों ने निष्कर्ष निकाला कि रिपासुडिल का लाभ एंटीऑक्सीडेंट तंत्र से आया है, यह दर्शाता है कि यह तंत्रिका कोशिकाओं को ऑक्सीडेटिव चोट से बचा सकता है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)।

कुल मिलाकर, चूहे, माउस, खरगोश और सेल मॉडल में ये निष्कर्ष बताते हैं कि रॉक इनहिबिटर प्रतिकूल परिस्थितियों में आरजीसी और एक्सॉन को स्थिर कर सकते हैं। वे विषाक्त सिग्नलिंग और सूजन वाली ग्लियल प्रतिक्रियाओं का मुकाबला करते हुए, आरजीसी को अधिक समय तक जीवित रखते हैं (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। यदि ऐसे प्रभाव मनुष्यों में अनुवादित होते हैं, तो रोगी दबाव नियंत्रित होने पर भी अधिक समय तक अपनी दृष्टि बनाए रख सकते हैं।

नेटारसुडिल और रिपासुडिल की तुलना

नेटारसुडिल और रिपासुडिल दोनों रॉक इनहिबिटर हैं लेकिन उनमें कुछ अंतर हैं। नेटारसुडिल (Rhopressa, 0.02%) यूएस में अनुमोदित होने वाला पहला था; यह न केवल रॉक को अवरुद्ध करता है बल्कि नॉरपेनेफ्रिन ट्रांसपोर्टर को भी रोकता है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। यह एनई प्रभाव एपिसक्लेरल शिराओं को फैलाने और बहिर्वाह प्रतिरोध को कम करने में मदद करता है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। रिपासुडिल (0.4%) जापान और एशिया के कुछ हिस्सों में उपयोग किया जाता है; इसका आणविक भार बहुत कम है और यह पारंपरिक बहिर्वाह ऊतक को शक्तिशाली रूप से आराम देता है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। नेटारसुडिल अपने शिरापरक प्रभाव के कारण अधिक कंजंक्टिवल रक्तस्राव (छोटे रक्तस्राव) का कारण बन सकता है, जबकि रिपासुडिल आमतौर पर लालिमा (हाइपरमिया) का कारण बनता है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)।

खुराक भी भिन्न होती है: नेटारसुडिल दिन में एक बार दिया जाता है (अक्सर लालिमा को कम करने के लिए सोने के समय) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)); रिपासुडिल आमतौर पर दिन में दो बार (सुबह और शाम) दिया जाता है। खुराक अनुसूची न्यूरोप्रोटेक्शन को प्रभावित करती है या नहीं, यह अप्रमाणित है। पशु अध्ययनों में, तंत्रिका प्रभावों के लिए उच्च सांद्रता या निरंतर संपर्क की आवश्यकता हो सकती है (उदाहरण के लिए, एक माउस अध्ययन में दैनिक 2% रिपासुडिल ड्रॉप्स का उपयोग किया गया था (pmc.ncbi.nlm.nih.gov))। आज तक के मानव परीक्षणों ने आईओपी को कम करने पर ध्यान केंद्रित किया है और अनुमोदित regimens का उपयोग किया है। यह एक खुला प्रश्न बना हुआ है कि क्या खुराक की आवृत्ति या समय बढ़ाने से अस्वीकार्य दुष्प्रभावों के बिना न्यूरोप्रोटेक्शन बढ़ सकता है।

महत्वपूर्ण रूप से, सभी रॉक इनहिबिटर एक ही तरह से कार्य नहीं करते हैं। ऑप्टिक तंत्रिका चोट मॉडल में, फासुडिल (एक कम शक्तिशाली रॉकआई) ने पुनर्जनन को बढ़ावा नहीं दिया, जबकि वाई-27632 ने किया (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। इसी तरह, SNJ-1656 और रिपासुडिल दोनों ने जानवरों में एक्सॉन-सुरक्षात्मक प्रभाव दिखाए (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। मनुष्यों में तंत्रिका प्रभावों के लिए नेटारसुडिल बनाम रिपासुडिल की सीधी तुलना नहीं की गई है। उपलब्ध डेटा के आधार पर, दोनों प्रयोगशाला सेटिंग्स में न्यूरोप्रोटेक्शन में सक्षम प्रतीत होते हैं, लेकिन उनकी प्रभावकारिता भिन्न हो सकती है। व्यवहार में, नेटारसुडिल की अतिरिक्त एनई-अवरोधक क्रिया संवहनी लाभ जोड़ सकती है, जबकि रिपासुडिल का मजबूत रॉक अवरोधन कोशिकाओं पर अधिक शक्तिशाली हो सकता है। अधिक सीधी तुलना वाले अध्ययनों की आवश्यकता है।

कार्यात्मक पुनर्प्राप्ति के प्रारंभिक नैदानिक ​​संकेत

रोगियों में गैर-आईओपी लाभों के लिए नैदानिक ​​सबूत अभी भी उभर रहे हैं। जैसा कि उल्लेख किया गया है, ग्लूकोमा वाली आँखों में रिपासुडिल के साथ रेटिनल केशिका घनत्व में वृद्धि (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) एक ओकुलर-परफ्यूजन लाभ का संकेत देती है जो कार्यक्षमता में बदल सकता है। इमेजिंग से परे, कोई बेहतर दृष्टि या क्षेत्र स्थिरता की तलाश कर सकता है। हालांकि, किसी भी बड़े परीक्षण ने अभी तक यह नहीं दिखाया है कि कोई भी रॉक इनहिबिटर दृष्टि हानि को उलट देता है। महत्वपूर्ण परीक्षणों में विज़ुअल फील्ड टेस्ट और ऑप्टिक तंत्रिका इमेजिंग ने मुख्य रूप से सुरक्षा और आईओपी को ट्रैक किया, न कि न्यूरोप्रोटेक्शन को। फिर भी, कुछ केस रिपोर्ट रॉक इनहिबिटर के साथ बेहतर परिमिति या कंट्रास्ट संवेदनशीलता का वर्णन करती हैं, लेकिन ये उपाख्यानात्मक हैं।

एक आशाजनक संकेत रक्त प्रवाह प्रभाव है: चूंकि कम रक्त प्रवाह सामान्य-तनाव ग्लूकोमा में एक जोखिम कारक है, इसलिए एक दवा जो ओकुलर परफ्यूजन को बढ़ाती है, इन रोगियों की विशेष रूप से मदद कर सकती है (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)। रिपासुडिल के साथ OCT-A निष्कर्ष बताता है कि एक वास्तविक, मापने योग्य आंख-रक्त प्रवाह परिवर्तन संभव है। इसे “कार्यात्मक पुनर्प्राप्ति” से जोड़ने के लिए, भविष्य के अध्ययनों को यह दिखाने की आवश्यकता होगी कि ऐसे संवहनी सुधार दृष्टि हानि को धीमा करते हैं या तंत्रिका कार्य को बहाल करते हैं (उदाहरण के लिए, बेहतर पैटर्न ईआरजी या दृश्य तीक्ष्णता)। तब तक, प्रयोगशाला परिणाम यह आशा प्रदान करते हैं कि नैदानिक ​​अभ्यास में आईओपी-स्वतंत्र लाभ प्राप्त किए जा सकते हैं।

न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभावों का परीक्षण करने के लिए परीक्षण डिजाइन करना

रोगियों में गैर-आईओपी लाभों को अलग करने के लिए सावधानीपूर्वक परीक्षण डिजाइन की आवश्यकता होगी। एक रणनीति आईओपी में अंतर को कम करना है, ताकि न्यूरो-फंक्शन में किसी भी बदलाव को दवा के अन्य प्रभावों के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सके। उदाहरण के लिए, एक परीक्षण अधिकतम आईओपी-कम करने वाली चिकित्सा (या सामान्य तनाव ग्लूकोमा वाले) पर रोगियों को नामांकित कर सकता है और नेटारसुडिल या प्लेसबो जोड़ सकता है। यदि दोनों समूहों में समान दबाव रहता है, तो इमेजिंग पर कोई भी धीमी दृष्टि क्षेत्र हानि या बेहतर ऑप्टिक तंत्रिका रक्त प्रवाह को रॉक इनहिबिटर को श्रेय दिया जा सकता है। एक और विचार एक क्रॉसओवर डिज़ाइन है: रोगी पूरी तरह से दबाव कम करने वाले ड्रॉप (जैसे प्रोस्टाग्लैंडीन) से रॉक इनहिबिटर वाले ड्रॉप पर स्विच करते हैं, जबकि आईओपी लक्ष्यों को समान रखते हैं।

एंडपॉइंट्स को केवल दबाव पर नहीं, बल्कि तंत्रिका स्वास्थ्य पर ध्यान केंद्रित करना चाहिए। विज़ुअल फील्ड प्रोग्रेशन, कंट्रास्ट संवेदनशीलता, या कम-कंट्रास्ट दृष्टि परीक्षण सूक्ष्म कार्यात्मक परिवर्तनों का पता लगा सकते हैं। OCT एंजियोग्राफी (वाहिका घनत्व) या OCT-आधारित तंत्रिका फाइबर परत की मोटाई जैसे इमेजिंग बायोमार्कर को समय के साथ मापा जा सकता है। इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिक परीक्षण (पैटर्न इलेक्ट्रोरेटिनोग्राम) सीधे आरजीसी कार्य को मापते हैं और दृष्टि या क्षेत्र परीक्षणों से पहले सुधार प्रकट कर सकते हैं। प्रगति में अंतर देखने के लिए परीक्षण की अवधि पर्याप्त लंबी होनी चाहिए। अंत में, संयोजन रणनीतियों (रॉक इनहिबिटर प्लस एक मानक ड्रॉप बनाम केवल मानक ड्रॉप) का उपयोग किया जा सकता है, जिसमें सभी रोगियों को औसत दबाव के लिए मिलान किया गया हो।

सभी मामलों में, कुंजी आईओपी प्रभाव को “क्लैंप” करना है। उदाहरण के लिए, यदि एक समूह में प्रोस्टाग्लैंडीन के ऊपर नेटारसुडिल है और दूसरे समूह में प्रोस्टाग्लैंडीन पर एक प्लेसबो है, तो दोनों को समान आईओपी बनाए रखना चाहिए (आवश्यकतानुसार अन्य दवाओं को समायोजित करके)। फिर शोधकर्ता गैर-दबाव परिणामों की तुलना करते हैं। एक मिसाल के तौर पर, LoGTS परीक्षण (जिसने समान आईओपी-कम करने वाले लेकिन विभिन्न न्यूरो प्रभावों वाली दो दवाओं की तुलना की) जैसा एक अध्ययन एक मॉडल के रूप में काम कर सकता है। अंततः, दबाव कम करने से परे रॉक इनहिबिटर के किसी भी दृष्टि-संरक्षण लाभ को साबित करने के लिए न्यूरो-विशिष्ट एंडपॉइंट्स के साथ अच्छी तरह से नियंत्रित आरसीटी की आवश्यकता होगी।

निष्कर्ष

संक्षेप में, रॉक इनहिबिटर आईओपी कम करने से कहीं अधिक आशा दिखाते हैं। प्रयोगशाला अध्ययनों में, वे तनाव के तहत एक्सॉन पुनर्जनन को बढ़ाते हैं और आरजीसी को स्थिर करते हैं, और वे ऑप्टिक तंत्रिका में रक्त प्रवाह में सुधार करते हैं। नेटारसुडिल और रिपासुडिल दोनों जानवरों में इन सुरक्षात्मक प्रभावों को ट्रिगर कर सकते हैं। प्रारंभिक मानव डेटा रिपासुडिल के साथ बेहतर रेटिनल परफ्यूजन का संकेत देता है और सुझाव देता है कि यह मार्ग आगे बढ़ाने लायक है। रोगियों के लिए, इसका मतलब है कि रॉक इनहिबिटर एक दिन केवल आंखों के तरल पदार्थ को पतला करने से कहीं अधिक दृष्टि को संरक्षित करने में मदद कर सकते हैं। चल रहे शोध और चतुराई से डिजाइन किए गए नैदानिक ​​परीक्षण हमें बताएंगे कि क्या ये गैर-दबाव लाभ धीमी दृष्टि हानि या यहां तक ​​कि कार्य की कुछ पुनर्प्राप्ति में अनुवादित होते हैं। यदि ऐसा है, तो रॉक इनहिबिटर एक दोहरी-क्रिया चिकित्सा बन सकते हैं: दबाव कम करना और सक्रिय रूप से ऑप्टिक तंत्रिका की रक्षा करना।