Introduction
Le glaucome est une maladie oculaire liée à l'âge, dans laquelle une pression élevée dans l'œil (pression intraoculaire, ou PIO) endommage les cellules nerveuses rétiniennes et entraîne une perte de vision. Le vieillissement est le principal facteur de risque du glaucome, et de nouvelles recherches suggèrent que cela pourrait être dû à l'accumulation de cellules sénescentes dans les yeux vieillissants – des cellules qui ont définitivement cessé de se diviser et sécrètent des signaux inflammatoires. La sénescence cellulaire est une réponse normale aux dommages ou au stress, mais lorsque ces vieilles cellules s'accumulent, elles libèrent un mélange de molécules appelé phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Les facteurs SASP comprennent des cytokines inflammatoires (comme l'interleukine-6), des facteurs de croissance (comme le TGF-β) et des enzymes qui remodèlent les tissus. Dans les tissus oculaires tels que le réseau trabéculaire (RT) (le canal de drainage qui contrôle la PIO) et la tête du nerf optique (TNO) (où les axones des cellules ganglionnaires rétiniennes quittent l'œil), les cellules sénescentes et leur SASP semblent provoquer une inflammation chronique et la cicatrisation. Par exemple, une revue récente a noté que les cellules du RT et les cellules ganglionnaires rétiniennes dans les yeux vieillissants montrent des marqueurs de sénescence, et l'élimination de ces vieilles cellules a amélioré la survie des cellules ganglionnaires rétiniennes dans des modèles animaux (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.nature.com). Cet article passe en revue les preuves que la sénescence contribue au glaucome et explore comment les thérapies sénolytiques – des médicaments qui tuent spécifiquement les cellules sénescentes – pourraient aider à protéger l'œil.
Sénescence dans la Niche du Glaucome
Sénescence du Réseau Trabéculaire
Le réseau trabéculaire (RT) est un tissu spongieux qui draine le fluide de l'œil. Avec le vieillissement normal, le nombre de cellules du RT diminue progressivement et le réseau développe un matériau extracellulaire épais et rigide. Des études histologiques montrent que les yeux plus âgés ont beaucoup moins de cellules du RT que les yeux jeunes, et cette perte est bien plus importante chez les patients atteints de glaucome (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lorsque les cellules du RT meurent ou deviennent sénescentes et sont remplacées par une matrice cicatricielle, le canal de drainage se rétrécit et la PIO augmente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En fait, Zhang et al. décrivent comment une « absence de cellules du RT, suivie de leur remplacement par une matrice extracellulaire, entraîne une résistance accrue à l'écoulement du fluide » (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cela concorde avec les observations cliniques selon lesquelles la voie d'écoulement vieillissante devient fibrotique (par exemple, une accumulation de collagène de type VI est observée dans le RT glaucomateux) et augmente la PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Des études en laboratoire sur les cellules du RT ont identifié les caractéristiques classiques de la sénescence dans les cellules vieillissantes ou stressées : forme agrandie, arrêt du cycle cellulaire et expression de marqueurs comme p16^INK4a. Il est important de noter que les cellules sénescentes du RT libèrent des facteurs SASP pro-inflammatoires. Par exemple, il a été démontré que les cellules sénescentes du RT surproduisent l'interleukine-6 (IL-6), l'IL-8 et des chimiokines (CCL2, CXCL3) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ces cytokines peuvent recruter des cellules immunitaires et stimuler la signalisation fibrotique (notamment le TGF-β fait également partie du SASP oculaire). Une telle inflammation chronique raidit probablement le RT. En bref, les tissus du RT vieillis et malades accumulent des cellules sénescentes qui sécrètent des signaux inducteurs de fibrose, contribuant à l'obstruction de l'écoulement et à l'élévation de la PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Sénescence de la Tête du Nerf Optique et de la Rétine
Le glaucome endommage également la tête du nerf optique (TNO) et les cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) qui envoient des signaux de l'œil au cerveau. Le vieillissement affecte également ces tissus. Les CGR dans les yeux plus âgés montrent plus de dommages oxydatifs et sont moins capables de survivre au stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Les cellules sénescentes dans la rétine (neurones ou cellules de soutien rétinien) sécrètent également des facteurs SASP qui peuvent nuire aux neurones voisins. Par exemple, dans des modèles expérimentaux de PIO élevée, la rétine lésée présente une augmentation d'IL-1β, d'IL-6, d'IL-8 et d'autres cytokines SASP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ces facteurs inflammatoires alimentent un cercle vicieux de dommages : ils renforcent la sénescence dans les cellules voisines et provoquent une inflammation chronique dans la région de la TNO.
En effet, de multiples études ont trouvé des marqueurs de sénescence dans les CGR et les tissus du nerf optique dans des modèles de glaucome. Notamment, l'élimination de ces anciennes CGR s'est avérée neuroprotectrice. Dans un modèle murin d'hypertension oculaire, le ciblage des CGR sénescentes pour leur élimination (une approche « sénolytique ») a préservé les CGR saines et maintenu la vision (www.nature.com). De même, dans un modèle de lésion par écrasement du nerf optique, le dasatinib+quercétine (une combinaison de médicaments sénolytiques) a significativement réduit le rétrécissement des dendrites des CGR et a même favorisé la régénération axonale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ces découvertes suggèrent que les CGR sénescentes contribuent activement à la dégénérescence et que leur élimination épargne les neurones restants. Globalement, le RT et la TNO dans le glaucome forment une niche de stress chronique, pro-inflammatoire – en partie due à l'accumulation de cellules sénescentes et de leur SASP.
Thérapies Sénolytiques dans les Modèles Oculaires
Les chercheurs ont commencé à tester des agents sénolytiques connus dans des modèles de maladies oculaires pour voir si l'élimination des cellules sénescentes peut améliorer la santé oculaire. Les sénolytiques clés incluent le dasatinib (un inhibiteur de kinase) + la quercétine (un flavonoïde), la fisetine (un flavonol végétal) et le navitoclax (un inhibiteur de la famille BCL-2). La plupart des études jusqu'à présent sont précliniques (modèles animaux ou cellulaires).
Dasatinib + Quercétine (D+Q) : Ce « cocktail sénolytique » à deux médicaments est le plus étudié. Chez des souris atteintes d'une lésion du nerf optique, une étude a montré que le traitement D+Q préservait la structure et la fonction des CGR : les souris traitées présentaient moins de rétrécissement dendritique de leurs CGR et montraient une tendance à la repousse axonale, suggérant une réparation neuronale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans un modèle de néovascularisation choroïdienne induite par laser (une maladie rétinienne), l'injection intravitréenne directe de D+Q dans l'œil a considérablement réduit les marqueurs de sénescence et la gravité de la maladie. Les rats traités avaient beaucoup moins de cellules p16^INK4a-positives dans la rétine et des lésions néovasculaires plus petites – en fait, l'effet était comparable à la thérapie anti-VEGF standard (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cela souligne que les sénolytiques administrés localement peuvent agir dans l'œil : le D+Q intravitréen a limité la pathologie rétinienne en éliminant les cellules sénescentes.
Dans des expériences spécifiques au glaucome, le D+Q a montré des effets neuroprotecteurs. L'étude rétinienne humaine sur des patients atteints de glaucome (une analyse rétrospective de ceux exposés aux médicaments sénolytiques) n'a révélé aucun dommage – les patients sous sénolytiques n'avaient pas une vision pire ou une PIO plus élevée que les témoins (www.nature.com) – ouvrant la voie à la sécurité. Pendant ce temps, les modèles animaux de glaucome suggèrent un bénéfice. Outre l'étude sur les lésions du nerf optique ci-dessus, une souche de souris classique prédisposée au glaucome (DBA/2J) traitée avec D+Q ou avec de la quercétine seule a montré un meilleur électrorétinogramme à motif (ERGm) et des potentiels évoqués visuels, indiquant une fonction CGR plus saine (Li et al., 2019). Ces yeux traités ont également conservé plus de CGR et présentaient moins d'inflammation microgliale que les témoins non traités. En bref, l'élimination des cellules sénescentes avec D+Q a préservé la vision dans les modèles de glaucome (tant que les neurones étaient encore vivants) (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – un fort indice d'un effet neuroprotecteur.
Fisetine : La fisetine est un flavonol alimentaire aux propriétés sénolytiques. Chez les souris âgées, elle a puissamment tué les cellules sénescentes dans plusieurs organes et a prolongé la durée de vie (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Elle a également réduit les marqueurs liés à l'inflammation dans les tissus. Dans un modèle expérimental de glaucome, la fisetine s'est montrée prometteuse : les souris DBA/2J ayant reçu de la fisetine avaient une PIO plus faible et une meilleure signalisation rétinienne que les souris non traitées (Li et al., 2019). Bien que les détails soient encore en cours d'élaboration, ces découvertes impliquent que la fisetine peut protéger les CGR – probablement en atténuant le milieu inflammatoire du SASP dans l'œil.
Navitoclax : Le navitoclax (ABT-263) est un médicament anticancéreux qui tue les cellules sénescentes en bloquant les protéines de survie BCL-2. Il agit sur de nombreux types de cellules de laboratoire, y compris les cellules vasculaires et neurales, mais il a de graves effets secondaires. Dans les modèles précliniques, le navitoclax a efficacement éliminé les cellules sénescentes du cœur et du cerveau (ralentissant l'athérosclérose ou la neurodégénérescence), mais son utilisation est limitée par sa toxicité sanguine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Plus précisément, le navitoclax provoque une thrombocytopénie sévère (faible taux de plaquettes), une neutropénie et des saignements (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ces risques hématologiques ont jusqu'à présent empêché les essais cliniques pour le vieillissement. Il n'y a pas encore de rapports publiés sur le navitoclax dans les modèles oculaires. En principe, il pourrait éliminer les cellules sénescentes du RT ou de la rétine, mais le risque de saignement est inquiétant s'il est administré par voie systémique.
En résumé, les données animales suggèrent que les sénolytiques peuvent bénéficier à l'œil. La plupart des preuves proviennent jusqu'à présent du D+Q (et d'agents similaires) dans les modèles de lésions rétiniennes et du nerf optique (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ces études rapportent une meilleure survie des CGR et une amélioration de la structure/fonction rétinienne lorsque les cellules sénescentes sont éliminées. Les effets directs des sénolytiques sur la PIO n'ont pas encore été démontrés ; nous n'avons pas d'étude montrant que l'élimination de la sénescence du RT réduit réellement la pression. Cependant, puisque l'élimination des cellules du RT a été montrée comme augmentant la PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), il est raisonnable de spéculer que l'élimination des vieilles cellules du RT (ou la prévention de leur SASP fibrotique) pourrait restaurer un certain écoulement et faciliter la PIO.
Sénolytiques et Vieillissement Corporel Général
Les sénolytiques ont suscité l'attention pour leur capacité à prolonger une vie en bonne santé. Chez les souris, des traitements intermittents par D+Q ou fisetine en fin de vie ont éliminé les cellules sénescentes de plusieurs organes, réduit les marqueurs de maladies liées à l'âge et ont prolongé la durée de vie. Par exemple, Yousefzadeh et al. ont constaté que l'administration de fisetine à des souris âgées en bonne santé « restaurait l'homéostasie tissulaire, réduisait la pathologie liée à l'âge et prolongeait la durée de vie médiane et maximale » (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). De même, Xu et al. (laboratoire Kirkland) ont montré qu'un traitement périodique par D+Q chez des souris âgées améliorait l'endurance à l'exercice et augmentait significativement la survie par rapport aux témoins (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Le traitement sénolytique a même amélioré le métabolisme du glucose, la fonction cardiaque et d'autres critères de vieillissement dans des études tissulaires.
Ces bénéfices pour l'organisme suggèrent que si les sénolytiques protègent le corps en général, ils peuvent également protéger l'œil. En d'autres termes, maintenir les souris « plus jeunes » de manière systémique coïncide souvent avec des yeux plus sains. Par exemple, les souris traitées avec de la fisetine ou du D+Q plus tard dans leur vie présentent moins de fibrose hépatique, une meilleure fonction pulmonaire, moins d'arthrite – et probablement une meilleure microstructure oculaire, bien que les mesures oculaires n'aient pas été le centre d'intérêt de ces articles. Par analogie, l'élimination des cellules sénescentes systémiques pourrait également ralentir le déclin lié à l'âge dans le RT et la rétine. L'œil est souvent qualifié de « fenêtre sur le vieillissement », de sorte que les améliorations du vieillissement corporel pourraient se refléter dans une vision préservée.
Administration, Sécurité et Considérations Cliniques
Une question majeure est de savoir comment administrer les sénolytiques en toute sécurité à l'œil. L'administration systémique (pilules orales ou injections) est la voie la plus simple, mais elle expose tout le corps au médicament. De manière encourageante, une étude rétrospective a révélé que les patients atteints de glaucome qui prenaient des sénolytiques pour d'autres raisons ne présentaient aucune aggravation de la vision ou de la PIO (www.nature.com). Dans les essais cliniques sur le vieillissement, les pilules de D+Q ont généralement été bien tolérées : Hickson et al. (2019) n'ont noté aucun effet indésirable grave (comme une défaillance d'organe ou la mort) chez les sujets prenant des cycles de dasatinib+quercétine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La fisetine est encore plus sûre – c'est un composé végétal présent dans les fraises qui n'a causé aucun effet secondaire significatif dans les études humaines (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En revanche, les risques du navitoclax (saignement, suppression de la moelle osseuse) sont une préoccupation majeure (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). S'il est utilisé par voie systémique, une surveillance sanguine régulière serait essentielle.
Une stratégie locale (oculaire) pourrait éviter la toxicité systémique. Par exemple, les médicaments anti-VEGF sont régulièrement injectés dans le vitré pour traiter les maladies rétiniennes. De même, on pourrait injecter un agent sénolytique dans l'œil : cela a été fait dans le modèle CNV de rat décrit ci-dessus. Le D+Q intravitréen a considérablement réduit la charge sénescente et les lésions de la maladie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En théorie, une injection intracamérulaire (dans la partie antérieure de l'œil) pourrait cibler spécifiquement les cellules du RT. Alternativement, des collyres spécialement formulés ou des nanoparticules à libération lente pourraient transporter les sénolytiques dans le RT. L'administration locale limiterait l'exposition aux autres organes et permettrait potentiellement des doses plus élevées dans l'œil. Cependant, les injections oculaires comportent des risques (infection, décollement de la rétine) et des injections répétées peuvent être peu pratiques. Les gouttes topiques pénètrent souvent mal dans les tissus plus profonds. Aucune étude publiée n'a encore testé de sénolytiques en collyre ou en injections intracamérulaires.
En somme, les approches systémiques et locales ont des avantages et des inconvénients. Les sénolytiques systémiques sont plus faciles à administrer (pilule par pilule) et pourraient bénéficier à tout le corps (et à l'œil), mais comportent le risque d'effets secondaires généraux. L'administration locale concentrerait le médicament dans l'œil (peut-être plus sûr systémiquement) mais pourrait manquer des cellules pertinentes (par exemple, les cellules immunitaires sénescentes dérivées du sang) et nécessite des procédures invasives. Une stratégie combinée pourrait un jour être utilisée : par exemple, des sénolytiques oraux pour « rafraîchir » le corps et la capsule cristallinienne, plus un traitement oculaire local pour les tissus postérieurs. Plus de recherches sont nécessaires pour trouver des formulations et des schémas posologiques sûrs qui éliminent les cellules sénescentes sans nuire aux cellules normales.
Conclusion
Le glaucome reste incurable par les traitements existants, qui ne font que réduire la pression oculaire. Cibler la sénescence cellulaire est une nouvelle approche qui vise à modifier la maladie à un niveau plus profond. Les preuves s'accumulent selon lesquelles les cellules sénescentes dans le réseau trabéculaire et la tête du nerf optique alimentent l'inflammation chronique, la fibrose et la mort des neurones rétiniens dans le glaucome. Des études précliniques montrent que les médicaments sénolytiques – en particulier le dasatinib+quercétine et la fisetine – peuvent protéger les cellules ganglionnaires rétiniennes et préserver la vision dans les modèles animaux (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Il y a aussi des raisons d'espérer que les bénéfices oculaires s'accompagneront des améliorations globales de la santé observées lorsque ces agents prolongent la durée de vie chez les souris (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bien que les données humaines soient encore limitées, les premiers rapports ne suggèrent aucun dommage évident aux yeux dû aux sénolytiques (www.nature.com). À l'avenir, des tests rigoureux de la thérapie sénolytique dans les modèles de glaucome (et éventuellement chez les patients) sont nécessaires. Les questions clés seront d'assurer la sécurité (éviter la toxicité hors cible) et de trouver des méthodes d'administration pratiques. En cas de succès, le traitement sénolytique pourrait ajouter un outil modificateur de maladie pour protéger le nerf optique et le système d'écoulement vieillissants – en fait, « éliminer les vieilles cellules » pour restaurer des signaux oculaires plus sains et mieux préserver la vision.