Nicotinamide et Sauvetage Mitochondrial : La Thérapie Métabolique Peut-elle Restaurer la Fonction ?

Le glaucome est une cause majeure de perte de vision irréversible, souvent progressive même lorsque la pression intraoculaire (PIO) est contrôlée. De plus en plus de preuves soulignent que les cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) sont particulièrement vulnérables au stress métabolique, notamment dû à l'épuisement chronique du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+), une coenzyme essentielle à la production d'énergie mitochondriale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Le nicotinamide (NAM), une forme de vitamine B3 et un précurseur du NAD+, est donc apparu comme une thérapie neuroprotectrice prometteuse. Dans des modèles animaux et des études humaines préliminaires, la supplémentation en NAM a montré une préservation significative de l'intégrité et de la fonction des CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cet article passe en revue les essais cliniques randomisés récents sur le NAM à haute dose (avec ou sans pyruvate) et discute de la manière dont la reconstitution du NAD+ pourrait « sauver » les CGR stressées mais viables. Il aborde également les considérations de dosage, la sécurité, l'hétérogénéité des réponses, la sélection des patients et la recherche en cours.

Base Métabolique du Glaucome et Reconstitution du NAD+

Les CGR ont des exigences métaboliques extrêmement élevées et dépendent d'une fonction mitochondriale robuste. Dans le glaucome, le vieillissement et le stress chronique déclenchent un épuisement progressif du NAD+ dans les CGR. Le NAD+ est un cofacteur clé dans la phosphorylation oxydative et dans les voies (comme les sirtuines et la réparation de l'ADN) qui soutiennent la survie cellulaire (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lorsque les niveaux de NAD+ diminuent, les CGR subissent une défaillance bioénergétique, un stress oxydatif élevé et une susceptibilité à l'apoptose. La supplémentation en nicotinamide peut reconstituer le NAD+ via la voie de récupération du NAD+. Cela aide à maintenir la production d'ATP mitochondriale et active les enzymes de survie (par exemple, SIRT1) tout en empêchant la suractivation de PARP1 (une enzyme de réparation de l'ADN qui peut autrement épuiser le NAD+) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

En bref, restaurer le NAD+ pourrait raviver les CGR « silencieuses ». Par exemple, des études électrorétinographiques montrent que les patients atteints de glaucome traités par NAM ont des amplitudes de réponse négative photopique (PhNR) plus importantes – une mesure objective de la fonction rétinienne interne (CGR) – par rapport au placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ces études suggèrent que le NAM protège contre le dysfonctionnement mitochondrial précoce et peut stimuler l'activité des CGR même après l'apparition de la maladie. Dans des modèles animaux de glaucome, le nicotinamide à forte dose a préservé de manière robuste la morphologie des CGR et prévenu la perte de vision (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Globalement, ces découvertes soutiennent l'idée que les CGR stressées mais pas encore mortes peuvent être métaboliquement « rajeunies » par la reconstitution du NAD+.

Preuves des Essais Cliniques pour le Nicotinamide

Plusieurs essais randomisés récents ont testé le nicotinamide à haute dose (avec ou sans pyruvate) chez des patients atteints de glaucome. Les principaux résultats incluent l'électrophysiologie (ERG pattern ou photopique) et les tests de fonction visuelle (champ visuel).

• Suppléments de nicotinamide seuls (haute dose) : Un essai croisé en Australie a randomisé 57 patients atteints de glaucome primitif à angle ouvert traité pour recevoir une forte dose de NAM (1,5 g/jour pendant 6 semaines, puis 3,0 g/jour pendant 6 semaines) versus placebo, puis les groupes ont été inversés (www.researchgate.net). Dans cette étude, la fonction rétinienne interne s'est significativement améliorée sous NAM. L'amplitude PhNR (Vmax) a augmenté d'environ 14,8 % sous NAM (contre 5,2 % sous placebo, p=0,02), et le rapport PhNR/onde b a augmenté d'environ 12,6 % sous NAM (p=0,002) (www.researchgate.net). Notamment, 23 % des patients sous NAM ont montré des améliorations du PhNR au-delà de la variabilité naturelle, contre seulement 9 % sous placebo (www.researchgate.net). Une tendance à l'amélioration des champs visuels a également été observée : 27 % des yeux ont montré une amélioration ≥1 dB de la déviation moyenne sous NAM contre seulement 4 % sous placebo (p=0,02) (www.researchgate.net). L'observance était excellente (>94 %) et le NAM a été bien toléré. Ces résultats indiquent que le NAM seul peut améliorer les mesures objectives de la fonction des CGR sur quelques mois, même sans abaisser la PIO (www.researchgate.net).

• Nicotinamide plus pyruvate : Dans un essai de phase 2 (JAMA Ophthalmology 2021), 57 patients atteints de glaucome ont été randomisés pour recevoir du nicotinamide (1,5 g/jour pendant 6 semaines, puis 3,0 g/jour pendant 6 semaines) avec du pyruvate de calcium, versus placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cette étude a évalué la périmétrie automatisée standard (SAP) sur environ 2 mois de traitement. Le groupe NAM+pyruvate a présenté significativement plus de localisations de champ visuel s'améliorant que le groupe placebo. En fait, les yeux traités ont montré une probabilité trois fois plus élevée d'amélioration de la sensibilité point par point (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La sécurité était bonne. Il est important de noter que les améliorations avaient tendance à se produire dans les zones de perte de champ légère ou modérée, et non dans les zones gravement endommagées ou mortes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cela suggère que la thérapie métabolique a ranimé les CGR qui étaient « stressées mais pas mortes », entraînant de meilleures mesures périmétriques et ERG (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Conformément à l'essai NAM seul, cette étude implique un gain fonctionnel à court terme grâce à la reconstitution du NAD+, bien que les mesures structurelles (comme l'épaisseur de la CFNR par OCT) n'aient pas changé.

En résumé, les deux essais ont montré une amélioration fonctionnelle chez les patients atteints de glaucome sous NAM. L'essai croisé australien (NAM vs placebo) a trouvé des gains statistiquement significatifs en PhNR et des tendances dans la DM du champ visuel (www.researchgate.net). L'essai JAMA (NAM+pyruvate) a démontré plus de points de champ s'améliorant avec le traitement (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Les effets étaient généralement modestes et observés sur quelques semaines ; des essais plus vastes sur de plus longues durées sont nécessaires pour évaluer la durabilité.

Mécanisme : « Sauver » les CGR Viables

Comment le NAM peut-il produire ces gains ? Le concept clé est celui des CGR dormantes ou stressées. Dans le glaucome, certaines CGR ont une activité métabolique altérée mais restent vivantes. En stimulant le NAD+, le NAM peut relancer la production d'ATP mitochondriale dans ces cellules, améliorant leur fonctionnement neuronal et synaptique (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'article du JAMA a observé que les gains visuels se produisaient principalement dans les localisations testées avec une perte de sensibilité légère à modérée, souvent aux bords des scotomes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En revanche, les régions gravement endommagées (où les CGR sont probablement irréversiblement perdues) ne se sont pas améliorées. En d'autres termes, le NAM semble recruter des CGR partiellement dégénérées pour qu'elles retrouvent leur fonction. De plus, la combinaison du NAM avec le pyruvate (un substrat énergétique) peut renforcer un soutien métabolique multifacette.

Au niveau moléculaire, l'augmentation du NAD+ peut activer des voies neuroprotectrices. Par exemple, la sirtuine-1 (SIRT1) nécessite du NAD+ pour désacétyler les enzymes mitochondriales et soutenir la résistance au stress, tandis que la poly-ADP-ribose polymérase-1 (PARP-1) consomme du NAD+ lorsqu'elle est hyperactive lors de dommages à l'ADN. En renforçant les réserves de NAD+, le NAM peut maintenir SIRT1 actif et limiter la mort cellulaire médiée par PARP. Plusieurs études animales ont confirmé que la supplémentation en NAM stabilise la santé mitochondriale, préserve les dendrites des CGR et maintient l'intégrité du nerf optique (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Une revue note que le NAM « augmente les niveaux de NAD+, protège contre le dysfonctionnement mitochondrial précoce et améliore les amplitudes de la réponse négative photopique » dans le glaucome expérimental (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ainsi, la reconstitution du NAD+ fournit un mécanisme plausible pour les améliorations cliniquement observées.

Considérations sur le Dosage et la Sécurité

Les études cliniques ont généralement utilisé de fortes doses orales de nicotinamide (1,5 à 3,0 g/jour). Dans les essais ci-dessus, les patients sont passés de 1500 à 3000 mg par jour. Ces dosages sont bien supérieurs à l'apport alimentaire typique mais restent dans les plages testées dans d'autres domaines (par exemple, la recherche sur la maladie d'Alzheimer). Les données pharmacocinétiques montrent que le NAM est largement métabolisé au premier passage, de sorte qu'une fraction seulement atteint le tissu rétinien (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Les doses élevées visent donc à surmonter cette limitation. Il n'est pas clair si des doses encore plus élevées seraient plus efficaces ou tolérables ; les études animales utilisent souvent des doses basées sur le poids beaucoup plus importantes, soulevant des préoccupations de faisabilité pour les humains (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Jusqu'à présent, la tolérabilité à court terme semble bonne. Les essais n'ont signalé que des légers inconforts gastro-intestinaux comme effet secondaire le plus courant. Par exemple, une revue a constaté que des doses allant jusqu'à 3 g/jour pendant 6 à 12 semaines étaient bien tolérées, sans événements indésirables graves ni élévations des enzymes hépatiques (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans l'essai croisé, l'adhérence était excellente et le NAM était « bien toléré avec des effets secondaires minimaux » (www.researchgate.net). De même, l'étude JAMA n'a signalé aucun problème de sécurité grave. La revue IJMS confirme que même la combinaison NAM+pyruvate était bien tolérée à fortes doses, avec seulement des symptômes gastro-intestinaux mineurs et aucun événement grave (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Seules quelques interruptions ont été signalées. Dans un petit essai ouvert sur le NAM pour le glaucome, 3 patients sur 87 (environ 3 %) ont arrêté en raison d'effets secondaires (principalement gastro-intestinaux) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans l'ensemble, le profil de sécurité favorable du NAM (faible coût, voie orale) est encourageant (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cependant, la sécurité à long terme reste une question ouverte. La plupart des études ont duré de quelques semaines à quelques mois. Le nicotinamide n'est pas complètement inerte – des doses très élevées sur des années pourraient, en théorie, affecter la fonction hépatique, l'état de méthylation ou d'autres systèmes. Une revue a noté que si le NAM était « bien toléré à court terme », les preuves sur l'utilisation chronique sont limitées (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Les essais en cours surveilleront les enzymes hépatiques et d'autres analyses pour garantir la sécurité. Le plus grand essai sur le NAM au monde (Nicotinamide Diabetes Intervention Trial) a utilisé 3 g/jour pendant 3 ans sans problèmes majeurs, mais la transposition aux patients atteints de glaucome reste à étudier.

Sélection des Patients et Hétérogénéité de la Réponse

Tous les patients atteints de glaucome ne devraient pas réagir de la même manière. Les données disponibles suggèrent le plus grand bénéfice dans les cas de maladie légère à modérée, avant que la perte de la CFNR ne devienne terminale. Dans les essais, des améliorations visuelles/ERG ont été observées dans les secteurs présentant des déficits modérés, tandis que les champs déjà au niveau ou en dessous du « plancher » de mesure n'ont pas retrouvé de fonction (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cela implique que les yeux avec une CFNR très mince (l'« effet de plancher » dans le glaucome avancé) pourraient avoir trop peu de CGR vivantes restantes à récupérer. Inversement, les patients présentant une perte de champ légère à modérée abritent encore de nombreuses CGR viables mais stressées, ce qui en fait des candidats idéaux.

Par exemple, l'étude JAMA a révélé que les points de champ visuel s'améliorant sous NAM/pyruvate étaient « ceux présentant une perte de sensibilité légère à modérée », ce qui est cohérent avec le sauvetage de cellules partiellement dysfonctionnelles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La revue Biomedicines a fait écho à cela, notant que les loci avec une sensibilité intermédiaire ont montré les plus grands gains (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Inversement, aucun patient n'a montré d'amélioration structurelle (épaisseur de la CFNR) à court terme, suggérant que le NAM ne fait pas repousser les axones mais ranime la fonction (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ainsi, les patients atteints de glaucome précoce et d'une CFNR adéquate pourraient en bénéficier le plus.

D'autres facteurs pourraient influencer la réponse. Par exemple, le glaucome est hétérogène (haute pression vs pression normale, différents antécédents génétiques, comorbidités). Un essai (Gustavsson 2023) a indiqué que les patients atteints d'une maladie grave présentaient en fait une augmentation plus importante de la perfusion vasculaire sous NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), suggérant que le glaucome grave pourrait bénéficier vasculopatiquement même si la réponse de leurs CGR est limitée. Cependant, l'électrophysiologie et les champs visuels ne s'améliorent probablement que si suffisamment de CGR survivent. En résumé, la sélection des patients est toujours à l'étude, mais une hypothèse raisonnable est que les yeux aux stades précoces et métaboliquement stressés sont les plus susceptibles de montrer un sauvetage fonctionnel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Essais en Cours

Plusieurs grands essais sont actuellement en cours pour évaluer rigoureusement la thérapie au nicotinamide dans le glaucome :

• Un essai de phase 3 de l'University College London (NCT05405868) teste jusqu'à 3,0 g/jour de NAM sur un traitement de 27 mois chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Son critère principal est le changement de la sensibilité moyenne du champ visuel au fil du temps (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• L'essai sur le nicotinamide pour le glaucome de l'Université d'Umeå (NCT05275738) prévoit 2 ans de NAM à 3,0 g/jour versus placebo, en se concentrant sur les taux de progression du champ visuel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Un essai mené par l'Australie (NCT04784234) évalue le complément alimentaire « GlaucoCetin » (qui contient du NAM entre autres agents) avec des critères d'évaluation incluant l'électrophysiologie et la sensibilité au contraste (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• L'Université Columbia mène un ECR sur le NAM+pyruvate (NCT05695027) sur 20 mois, avec des résultats incluant le champ visuel central et l'épaisseur de la CFNR par OCT (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ces études combleront des lacunes importantes : la durabilité de l'effet (progression sur plusieurs années), les corrélats structurels (changements OCT) et la faisabilité en conditions réelles. Elles recruteront également des cohortes plus vastes et plus diverses, ce qui pourrait éclairer quels sous-groupes (sévérité, type de glaucome, niveaux de NAD+ de base) bénéficient le plus.

Questions en Suspens

Malgré des données préliminaires prometteuses, de nombreuses questions demeurent. Il n'est pas encore établi si le NAM produit simplement des gains fonctionnels à court terme ou ralentit réellement la neurodégénérescence à long terme. Les améliorations persistent-elles après l'arrêt de la supplémentation, ou un traitement continu est-il nécessaire ? La dose et le schéma optimal (par exemple, s'il faut administrer par pulsations ou par cycles) sont inconnus. Les facteurs spécifiques aux patients (par exemple, le métabolisme systémique du NAD+, le régime alimentaire, la génétique) qui prédisent la réponse n'ont pas été définis. Et il n'est pas clair comment la thérapie au NAM devrait s'intégrer aux autres stratégies neuroprotectrices.

Il est important de noter que les résultats structurels ont jusqu'à présent été décevants : aucun des essais n'a signalé d'augmentation de l'épaisseur de la CFNR ou du complexe des cellules ganglionnaires. Cela suggère que la reconstitution du NAD+ peut faire gagner du temps fonctionnel mais ne remplace pas les cellules perdues. La question clé est de savoir si un traitement soutenu peut au moins préserver la pente de la CFNR. Les travaux futurs devront suivre les yeux sur plusieurs années.

Néanmoins, les essais existants ont démontré que la thérapie métabolique est faisable et suffisamment sûre pour être poursuivie. L'espoir est que ces approches ciblant le NAD+ compléteront la réduction traditionnelle de la PIO et finiront par faire partie des soins personnalisés du glaucome.

Conclusion

Le nicotinamide à forte dose montre une plausibilité biologique et une promesse clinique précoce pour le « sauvetage métabolique » des CGR dans le glaucome. Des essais randomisés rapportent des améliorations à court terme en électrophysiologie et des champs visuels, en particulier dans les régions de dommages légers à modérés (www.researchgate.net) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Le mécanisme du nicotinamide – reconstituer le NAD+ pour restaurer la fonction mitochondriale – fournit une justification convaincante pour sauver les CGR stressées avant la mort cellulaire (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Les considérations clés incluent l'utilisation de doses allant jusqu'à ~3 g/jour (bien tolérées sur plusieurs semaines) et la surveillance des effets gastro-intestinaux (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Au fur et à mesure que les résultats des essais multicentriques plus importants seront publiés au cours des prochaines années, nous apprendrons si cette thérapie métabolique peut ralentir durablement la progression du glaucome et quels patients sont les plus susceptibles d'en bénéficier.

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