Introduction

Le glaucome est une maladie oculaire courante qui endommage les cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) – les cellules nerveuses qui transmettent les signaux visuels de l'œil au cerveau – entraînant une perte de vision irréversible. La plupart des traitements visent à abaisser la pression oculaire (pression intraoculaire ou PIO), ce qui ralentit effectivement les dommages chez de nombreux patients (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cependant, une grande partie des patients atteints de glaucome perdent la vision même lorsque leur PIO est normale ou bien contrôlée. Cela a suscité un grand intérêt pour la neuroprotection indépendante de la PIO – des thérapies visant directement à maintenir les CGR en vie en ciblant d'autres facteurs de stress. Les dommages à long terme des CGR dans le glaucome ont été liés non seulement à la pression, mais aussi à une mauvaise circulation sanguine, à une excitation excessive par des substances chimiques cérébrales (excitotoxicité) et au stress oxydatif (molécules endommageant les cellules) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De nouveaux traitements en développement s'efforcent de protéger les CGR via plusieurs stratégies : la stabilisation des mitochondries cellulaires (les « centrales énergétiques » des CGR), l'apport de facteurs neurotrophiques (signaux de croissance), la réduction de l'inflammation et l'apaisement des cellules immunitaires hyperactives (microglie). Nous passons en revue ci-dessous les principaux candidats en phase avancée dans ces catégories, expliquons leurs mécanismes et l'avancement des essais, et discutons de la manière dont les conceptions d'essais modernes et les biomarqueurs pourraient enfin conduire au succès après les déceptions passées.

Stabilisateurs mitochondriaux

Les CGR ont des besoins énergétiques très élevés. Les mitochondries à l'intérieur des CGR produisent de l'ATP (énergie) mais peuvent aussi générer des radicaux libres nocifs. Les médicaments ou les nutriments qui stabilisent les mitochondries et stimulent un métabolisme sain constituent un axe de recherche majeur. Par exemple, la nicotinamide (vitamine B3) est un précurseur du NAD^+, un cofacteur qui alimente la production d'énergie. Dans les modèles de glaucome, la nicotinamide à forte dose a grandement protégé les CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cela a conduit à un vaste essai humain : l'étude menée par le Royaume-Uni, débutée en 2022, vise à recruter environ 500 patients pendant 4 ans pour tester si la nicotinamide retarde la perte de vision (www.ucl.ac.uk). Cet essai mesurera également la « puissance » mitochondriale dans les cellules sanguines et d'autres biomarqueurs (www.ucl.ac.uk). Des premiers petits essais de nicotinamide à forte dose avaient déjà laissé entrevoir une amélioration de la vision chez certains patients (www.ucl.ac.uk). Malgré ses promesses, la nicotinamide peut provoquer des rougeurs ou des nausées à très fortes doses, la sécurité de l'essai est donc surveillée de près. La citicoline (CDP-choline) est un autre stimulateur mitochondrial. Elle aide à construire les membranes cellulaires et soutient le métabolisme énergétique. Des études cliniques (principalement en dehors des États-Unis) rapportent que les suppléments de citicoline (gouttes orales ou pilules) peuvent ralentir la progression du glaucome ou améliorer la fonction visuelle (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En effet, des études à long terme ont montré que les patients traités avaient moins de perte de champ visuel et une meilleure qualité de vie, indépendamment de la PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La citicoline est bien tolérée, et des formes en collyre sont déjà enregistrées pour le glaucome en Europe. (Contrairement aux échecs passés, les experts s'attendent à des approbations officielles dans davantage de pays à venir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

D'autres approches mitochondriales sont aux stades précoces/précliniques. Par exemple, la thérapie génique NDI1 (AAV-NDI1) stimule directement la respiration mitochondriale. Chez des souris atteintes de glaucome, une seule injection oculaire mensuelle d'AAV-NDI1 a protégé les CGR et amélioré leurs réponses électriques (www.mdpi.com). Cette approche utilise un virus pour délivrer une puissante enzyme dérivée de levure qui agit dans les mitochondries des CGR. L'entreprise à l'origine (Vzarii Therapeutics) prévoit de progresser vers des essais humains, mais cela est susceptible de prendre plusieurs années. En attendant, des suppléments courants comme la coenzyme Q10 (CoQ10) ou le pyruvate sont également censés piéger les radicaux libres et soutenir les mitochondries. Les premières études suggèrent qu'ils pourraient aider la fonction des CGR, mais des essais cliniques définitifs sont toujours en attente.

Soutien neurotrophique

Les facteurs neurotrophiques sont des protéines naturelles qui « nourrissent » les neurones et les maintiennent en vie. Dans le glaucome, le transport de ces facteurs du cerveau vers l'œil est altéré. L'administration directe de signaux neurotrophiques à l'œil est une autre stratégie. Par exemple, un collyre à base de facteur de croissance nerveux recombinant (rhNGF) a été testé. Dans un récent essai de phase 1b, 60 patients atteints de glaucome ont reçu des gouttes de rhNGF à forte dose (ou un placebo) pendant 8 semaines (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'objectif principal était la sécurité et la tolérabilité. La bonne nouvelle : aucun patient n'a présenté d'événements indésirables graves dus aux gouttes, et il n'y a eu ni pics de pression ni changements visuels dangereux (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Les effets secondaires étaient légers (principalement des douleurs oculaires ou frontales), et seulement environ 7 % des patients traités ont arrêté les gouttes en raison d'un inconfort (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Du côté de l'efficacité, les yeux traités ont montré des tendances légères, non significatives, vers de meilleurs champs visuels et une meilleure épaisseur de la couche nerveuse que le placebo, mais aucun bénéfice statistique n'a été observé dans cet essai court et de petite taille (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Les auteurs ont noté que des études plus longues avec plus de patients seraient nécessaires pour révéler un bénéfice clair (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Néanmoins, ces résultats marquent une étape importante : un collyre à base de facteur de croissance était sûr et a laissé entrevoir un effet, ouvrant la voie à un véritable essai de neuroprotection.

Les thérapies géniques sont également à l'étude pour délivrer des signaux neurotrophiques. Une approche innovante a conçu une version active en permanence du récepteur BDNF (TrkB) pour contourner la faible concentration de BDNF dans les yeux malades (www.asgct.org) (www.asgct.org). Chez des souris, l'AAV intravitréen transportant ce récepteur modifié (F-iTrkB) a aidé à préserver les CGR et même à stimuler une certaine repousse axonale (www.asgct.org). Ces thérapies géniques sont très expérimentales et encore au stade des modèles animaux, mais elles illustrent comment l'apport de soutien neurotrophique directement à l'intérieur de l'œil pourrait un jour aider à la survie des CGR et à la réparation nerveuse. D'autres facteurs de croissance comme le CNTF (facteur neurotrophique ciliaire) ont été testés : une capsule cellulaire implantée libérant du CNTF a montré une sécurité lors des premiers essais, bien que son efficacité spécifiquement dans le glaucome n'ait pas encore été établie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Modulation anti-inflammatoire et microgliale

L'inflammation chronique semble contribuer au glaucome. En particulier, les cellules immunitaires de la rétine (microglie) peuvent devenir hyperactives et élaguer les synapses sur les CGR, accélérant la perte cellulaire. Une thérapie de pointe dans ce domaine est l'ANX007, un fragment d'anticorps qui cible la protéine du complément C1q. La C1q fait partie du système de « marquage » immunitaire inné du corps : elle marque normalement les synapses faibles à éliminer par la microglie, mais dans le glaucome, un excès de C1q est trouvé sur les synapses rétiniennes, et des modèles expérimentaux montrent que l'élimination génétique de la C1q protège les CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'ANX007 est injecté dans le vitré (à l'intérieur de l'œil) pour bloquer l'action de la C1q.

Un récent essai de phase 1 a testé l'ANX007 chez 26 patients atteints de glaucome (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Des injections en dose unique et répétées (à deux niveaux de dose) ont été administrées. Les résultats ont été encourageants : il n'y a eu aucun événement indésirable grave, et aucune augmentation significative de la pression oculaire due aux injections (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fait important, l'analyse a montré que les niveaux de C1q dans l'humeur aqueuse (fluide oculaire) sont devenus indétectables dans les 4 semaines suivant l'injection, indiquant une pleine engagement de la cible (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En bref, l'ANX007 a été bien toléré et a saturé efficacement sa cible, soutenant la poursuite des études. Un essai de phase II est maintenant prévu pour voir si des injections mensuelles d'ANX007 peuvent ralentir la progression du glaucome.

D'autres approches anti-inflammatoires ont été explorées. Par exemple, des traitements anti-TNF larges (comme l'infliximab) ont été testés dans des modèles d'inflammation du nerf optique, et des médicaments plus petits comme la minocycline (un antibiotique qui calme la microglie) ont montré des résultats mitigés chez les rongeurs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jusqu'à présent, aucun puissant inhibiteur de la microglie n'a beaucoup progressé dans les essais cliniques chez l'homme pour le glaucome. Cependant, les inhibiteurs du complément sont un exemple concret de la traduction du concept de microglie en médicament.

Pourquoi les essais passés ont échoué – et ce qui change

Étant donné le besoin urgent, plusieurs essais neuroprotecteurs ont été tentés il y a des décennies – notamment avec la mémantine et la brimonidine à forte dose – mais ils ont donné des résultats négatifs ou non concluants. La mémantine, un médicament contre la maladie d'Alzheimer qui bloque les récepteurs NMDA hyperactifs, avait montré de grandes promesses lors des tests sur les animaux. En fait, deux vastes essais de 4 ans ont recruté 2 298 patients atteints de glaucome sous pilules de mémantine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Malheureusement, le médicament n'a pas ralenti la perte de vision par rapport au placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ces échecs ont freiné l'enthousiasme pour la neuroprotection pendant un certain temps. Les experts notent plusieurs raisons : le glaucome progresse lentement et de manière variable, ce qui rend difficile la détection de petits bénéfices dans les délais typiques des essais. De plus, les mesures de résultats utilisées (champs visuels standards et examens du disque optique) peuvent être bruyantes et ne pas détecter une neuroprotection subtile.

Les essais d'aujourd'hui sont plus sophistiqués. Les chercheurs utilisent de multiples critères d'évaluation structurels et fonctionnels au-delà de la simple pression et des champs visuels. Par exemple, de nombreuses études incluent maintenant la mesure par OCT de l'épaisseur de la couche de fibres nerveuses rétiniennes, des électrorétinogrammes à motifs (PERG) ou des réponses négatives photopiques (tests électriques de la fonction des CGR), et d'autres biomarqueurs pour détecter les changements précoces (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Une technologie passionnante est le DARC (Détection des Cellules Rétiniennes en Apoptose) : elle utilise un marqueur fluorescent (annexine A5) pour imager les CGR mourantes chez des patients vivants (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bien qu'il ne soit pas encore d'usage courant, des essais explorent le DARC comme signal précoce de l'effet d'un médicament. En bref, en combinant l'imagerie avancée et l'électrophysiologie, les nouveaux essais espèrent observer des effets neuroprotecteurs plus tôt et dans des groupes de patients plus petits.

Délais réalistes d'approbation

Compte tenu du pipeline actuel, une approbation pure et simple d'un médicament neuroprotecteur indépendant de la PIO d'ici 2025 est improbable. De nombreux candidats n'atteignent que les stades intermédiaires ou avancés des essais. Par exemple, l'essai sur la nicotinamide (vitamine B3) a commencé en 2022 et durera 4 ans (www.ucl.ac.uk), les résultats ne seront donc connus qu'au milieu des années 2020. Ce n'est que si ces résultats sont fortement positifs que des dépôts réglementaires suivront, repoussant probablement l'approbation à la fin des années 2020. Des suppléments comme la citicoline et la CoQ10 sont déjà utilisés hors indication par certains, mais ils ne bénéficient pas d'une approbation formelle de la FDA pour le glaucome ; leur enregistrement généralisé en Europe (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) suggère que les États-Unis pourraient les adopter dans de futures lignes directrices. Les thérapies biologiques comme le NGF ou les anticorps du complément font face à des parcours plus longs : les collyres de rhNGF nécessiteront des essais de phase II/III plus importants après les signaux positifs de sécurité (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), et l'ANX007 doit prouver qu'il ralentit réellement le glaucome (phase II) avant un éventuel examen par la FDA. Les thérapies géniques (par exemple AAV-NDI1 ou F-iTrkB) prendront probablement une décennie ou plus pour être testées chez l'homme.

En résumé, les chercheurs sont prudemment optimistes. Le pipeline cible maintenant de multiples voies du glaucome avec des conceptions d'essais plus intelligentes et de meilleurs outils d'imagerie/biomarqueurs. Si les critères d'évaluation précoces comme l'amincissement à l'OCT ou l'amélioration de la fonction des CGR s'améliorent dans les prochains essais, nous pourrions voir des traitements neuroprotecteurs dédiés devenir une réalité. D'ici là, les patients devraient continuer les traitements éprouvés pour abaisser la PIO, tandis que les cliniciens et les patients peuvent discuter de l'utilisation hors indication de suppléments sûrs (comme les vitamines B3 ou la citicoline) au cas par cas. Le rythme renouvelé de l'innovation offre l'espoir qu'au cours des 5 à 10 prochaines années, de nouvelles thérapies émergeront pour préserver la vision au-delà du contrôle de la pression (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Conclusion : La protection du nerf optique dans le glaucome sans modifier la pression oculaire a longtemps été un « Saint Graal » (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Le pipeline récent pour le glaucome comprend des approches prometteuses – des stimulateurs mitochondriaux (vitamine B3, citicoline) aux facteurs de croissance (collyres de type NGF) en passant par les modulateurs immunitaires (inhibiteurs du complément) – qui visent à soutenir directement la survie des CGR. Les premiers essais mettent l'accent sur la sécurité et les critères d'évaluation des biomarqueurs, tirant les leçons des revers passés. Bien qu'aucun traitement curatif indépendant de la PIO ne soit à l'horizon immédiat, une recherche persistante et une conception intelligente des essais (avec de nouveaux outils d'imagerie) pourraient finalement introduire des traitements neuroprotecteurs approuvés par la FDA dans la pratique clinique au cours de cette décennie.