Voidaanko silmän verenkierron palauttamisella palauttaa näkö? OCT-A ja verisuoniterapiat
Glaukooma on sairaus, jossa näköhermo menettää vähitellen hermosäikeitä, mikä johtaa näön heikkenemiseen. Useimmissa tapauksissa silmänpaineen (IOP) alentaminen on todistettu tapa hidastaa tai pysäyttää taudin etenemistä. Tutkijat ovat kuitenkin pitkään pohtineet, voisiko silmän verenkierron (silmän perfuusion) parantaminen auttaa myös säilyttämään tai jopa palauttamaan näköä. Uudet kuvantamistyökalut, kuten optinen koherenssitomografia-angiografia (OCT-A), voivat mitata noninvasiivisesti pieniä verisuonia näköhermonpäässä ja verkkokalvossa. Tämä artikkeli tarkastelee, mitä tiedetään OCT-A:n verisuonimittauksista ja näkötoiminnasta glaukoomassa, ja voisivatko perfuusiota parantavat hoidot (kuten Rho-kinaasi-inhibiittorit tai verenpaineen säätely) palauttaa näköä. Käsittelemme myös sitä, miten tulevissa tutkimuksissa voitaisiin erottaa toisistaan verenkierron ja paineen vaikutukset, ja ehdotamme OCT-A-pohjaisia päätepisteitä ennustamaan, onko näön palautuminen mahdollista.
Verisuonimittarit ja näkötoiminta glaukoomassa
OCT-angiografia ja suonitiheys
OCT-angiografia (OCT-A) tallentaa kuvia verenkierrosta havaitsemalla liikkuvia punasoluja silmän kapillaareissa. Kaksi keskeistä mittaria raportoidaan usein: suonitiheys (suonien peittämä prosentuaalinen alue) ja virtausindeksi. Glaukoomassa useat tutkimukset ovat osoittaneet, että glaukoomasilmissä on alhaisempi OCT-A-suonitiheys kuin terveissä silmissä. Esimerkiksi suuressa tutkimuksessa todettiin, että normaaleissa silmissä oli merkitsevästi suurempi peripapillaarinen (näköhermon ympärillä oleva) suonitiheys kuin glaukoomasilmissä. Tässä tutkimuksessa terveiden silmien keskimääräinen suonitiheys oli noin 55 % verrattuna 42 %:iin edenneen glaukooman silmissä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Erityisesti tämä suonitiheyden menetys vastasi tarkasti näkökentän menetyksen astetta: jokainen 1 %:n pudotus suonitiheydessä vastasi noin 0,6 dB:n heikennystä näkökentän keskiarvopoikkeamassa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Itse asiassa suonitiheyden ja näön heikkenemisen välinen yhteys oli vahvempi kuin perinteisten rakenteellisten mittausten (kuten hermosäikeen paksuus) ja näön välinen yhteys (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Makulan suonitiheys (keskiverkkokalvolla) on myös liitetty näköön glaukoomassa. Glaukoomapotilaiden tutkimuksessa havaittiin, että alhaisempi makulan kapillaaritiheys liittyi heikompaan keskeiseen näköherkkyyteen 10-2-näkökenttätutkimuksessa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Edistyneessä glaukoomassa suuremmat fovean avaskulaarisen alueen (FAZ) alueet – mikä tarkoittaa enemmän keskuskapillaarien menetystä – olivat yhteydessä heikompaan näöntarkkuuteen (näön selkeyteen) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kohtalaisessa glaukoomassa silmissä, joissa oli alhaisempi makulan suonitiheys, oli heikompi etänäkö. Lyhyesti sanottuna, OCT-A:n alentuneet verenvirtausmittarit – sekä näköhermon ympärillä että makulassa – liittyvät usein heikompaan näkötoimintaan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Miksi verenkierron mittaukset saattavat heijastaa näköä? Yksi ajatus on, että kapillaariperfuusion väheneminen voi viitata siihen, että hermot kärsivät hapen ja ravinteiden puutteesta. Alhaisempi perfuusio voi esiintyä jo ennen hermosäikeiden täydellistä katoamista, joten OCT-A voisi havaita varhaisen toimintahäiriön. Itse asiassa asiantuntijat huomauttavat, että kapillaariperfuusion väheneminen on merkki verisuoniston toimintahäiriöstä ja saattaa edeltää pysyvää hermosäikeiden katoamista (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Siksi OCT-A:n suonitiheys voi toimia varhaisvaroituksena, joka mahdollisesti osoittaa vaurioita ei-vielä-tuhoutuneissa hermosäikeissä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä viittaa siihen, että OCT-A:lla mitatut verisuonimuutokset ovat yhteydessä glaukooman toiminnallisiin tuloksiin, vaikka ne eivät vielä olekaan osa rutiinitestauksia.
Parantavatko perfuusiota lisäävät hoidot näköä?
Vaikka alhainen verenkierto liittyykin pahenevaan glaukoomaan, keskeinen kysymys on, voiko aktiivinen verenkierron parantaminen palauttaa näköä tai hidastaa sen heikkenemistä. Tarkastelemme tässä todisteita kolmesta strategiasta: Rho-kinaasi (ROCK) -inhibiittoreista, systeemisen verenpaineen optimoinnista ja yöaikaisen hypotension hallinnasta.
Rho-kinaasi (ROCK) -estäjät
ROCK-estäjät (kuten netarsudiili tai ripasudiili) ovat silmätippoja, jotka on kehitetty alentamaan silmänpainetta lisäämällä nesteen ulosvirtausta. Mielenkiintoista on, että prekliiniset tutkimukset viittaavat myös siihen, että ne voivat lisätä verenkiertoa näköhermonpäässä. Eläinkokeissa paikallisesti annostellut ROCK-estäjät aiheuttivat näköhermon verisuonten laajenemista: sekä verenvirtausnopeus että -tilavuus näköhermonpään läpi lisääntyivät hoidon jälkeen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teorian mukaan nämä lääkkeet rentouttavat verisuonten lihaksia, mikä mahdollistaa suuremman verenvirran.
Tämän soveltaminen ihmisen näköön on kuitenkin epävarmaa. ROCK-estäjien kliiniset kokeet ovat keskittyneet silmänpaineen alentamiseen, eikä mikään niistä ole selvästi osoittanut, että nämä lääkkeet parantaisivat näkökenttää tai näöntarkkuutta itsestään. Käytännössä kaikki ROCK-estäjien näkövaikutukset johtuvat todennäköisesti pääasiassa silmänpaineen alenemisesta. Meillä ei ole vahvaa näyttöä siitä, että ROCK-estäjän antaminen johtaisi mitattavaan näön paranemiseen puhtaasti paremman perfuusion ansiosta. Vaikka ROCK-estäjät voisivat lisätä silmän perfuusiota (kuten laboratorioissa on havaittu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), meillä ei ole todisteita siitä, että tämä johtaisi toiminnallisiin parannuksiin glaukoomapotilailla. Tarvitaan lisää tutkimusta sen selvittämiseksi, korreloivatko ROCKiin liittyvät verenvirtausmuutokset hermojen paranemisen kanssa.
Systeemisen verenpaineen hallinta
Verenpaine (BP) vaikuttaa epäsuorasti silmän perfuusioon. Silmän perfuusiopaine (OPP) on karkeasti ottaen verenpaineen ja silmänpaineen (IOP) ero. Alhainen OPP voi vähentää verenkiertoa näköhermoon. Korkea systeeminen verenpaine (hypertensio) ei sinänsä suoraan paranna glaukoomaa; itse asiassa korkea verenpaine voi vaurioittaa verisuonia ajan myötä. Glaukoomaa sairastavilla potilailla, joilla on hypertensio, vaaditaan edelleen silmänpaineen hallintaa.
Toisaalta liian alhainen verenpaine voi olla ongelma. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että matala verenpaine, erityisesti yöllä, liittyy glaukooman pahenemiseen. Eräässä normaalipaineisen glaukooman prospektiivisessa tutkimuksessa potilaat, joilla oli syvempiä tai pidempiä yöaikaisia verenpaineen laskuja, menettivät todennäköisemmin näkökenttää vuoden aikana (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Toisessa analyysissä havaittiin, että yöaikainen keskimääräisen valtimopaineen lasku oli yksi vahvimmista glaukooman etenemisen ennustajista (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nämä havainnot viittaavat siihen, että jos verenpaine laskee liikaa, näköhermo ei välttämättä saa tarpeeksi verta.
Verenpaineen manipulointi glaukooman hoitamiseksi on kuitenkin hankalaa. Ei ole kliinisiä tutkimustuloksia, jotka osoittaisivat, että verenpaineen tarkoituksellinen nostaminen tai yöaikaisten laskujen estäminen parantaisi näköä tai hidastaisi glaukoomaa. Itse asiassa asiantuntijat varoittavat, että verisuonten lisääminen yöllä voi aiheuttaa muita terveysongelmia. Eräässä kommentissa todettiin, että vaikka lääkärit voivat harkita lääkkeiden säätämistä välttääkseen äärimmäisiä yöaikaisia verenpaineen ”laskuja”, ei ole todisteita siitä, että tämä auttaisi glaukoomaa, ja yöaikaisen verenpaineen nostaminen voisi vahingoittaa sydäntä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lyhyesti sanottuna tiedämme, että alhainen perfuusiopaine on riski, mutta meillä ei ole tietoa, joka osoittaisi, että verenpaineen korjaaminen korjaa glaukoomavaurion. Useimmat silmälääkärit hoitavat verenpainetautia tavalliseen tapaan (yleisen terveyden suojelemiseksi), mutta välttävät liian aggressiivista verenpaineen alentamista yöllä glaukoomapotilailla. Heillä ei ole erityistä verenpaine- tai perfuusioterapiaa, joka olisi hyväksytty glaukooman hoitoon.
Yöaikaisen hypotension hallinta
Verenpaineeseen läheisesti liittyvä asia on yöaikainen hypotensio – ilmiö, jossa verenpaine laskee unen aikana. Joillakin ihmisillä verenpaine laskee luonnollisesti 20–30 % yöllä (nimeltään ”dipperit”), mutta harvoilla se laskee vieläkin enemmän. Tutkimukset ovat yhdistäneet liialliset yöaikaiset verenpaineen laskut glaukooman pahenemiseen. Esimerkiksi glaukoomapotilailla, joilla oli yli 10 %:n yöaikainen verenpaineen lasku, näkökenttä heikkeni nopeammin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ongelmana on, että tätä laskua ei voida helposti ”hoitaa”. Jotkut lääkärit tarkistavat potilaan yön yli -verenpaineen (24 tunnin mittarilla), jos glaukooma etenee huolimatta hallitusta silmänpaineesta. Jos lasku on hyvin suuri, he saattavat tarkistaa potilaan lääkityksen (esimerkiksi siirtämällä verenpainelääkkeet otettavaksi aikaisemmin päivällä tai säätämällä annoksia) toivoen laskun lievittymistä.
Mutta jälleen kerran, yksikään tutkimus ei ole testannut, parantavatko nämä säädöt todella näköä. Toistaiseksi näyttö on vain havainnointiin perustuvaa: alhainen yöaikainen verenpaine näyttää olevan haitallista glaukoomalle. Äärimmäisen hypotension välttäminen on järkevää (myös yleisen terveyden kannalta), mutta on epäselvää, voiko se korjata glaukoomavaurioita. Tällä hetkellä yöaikaisen verenpaineen hallinta on pikemminkin varotoimenpidekeskustelu lääkäreiden kanssa kuin todistettu hoito.
Yhteenvetona voidaan todeta, että vaikka tietyt lääkkeet ja toimenpiteet voivat teoriassa nostaa silmän verenkiertoa, meillä ei ole vielä todisteita siitä, että ne johtaisivat todellisiin näön paranemisiin glaukoomapotilailla. Parempi perfuusio saattaa auttaa suojaamaan jäljellä olevia hermosoluja, mutta tutkimukset eivät ole osoittaneet selvää toiminnallista paranemista, joka olisi yksinomaan lisänneen verenkierron ansiota.
Perfuusion ja paineen erottelu: Tutkimussuunnitelmat
Yksi haaste on, että useimmat tavat parantaa perfuusiota muuttavat myös silmänpainetta tai päinvastoin. Esimerkiksi glaukoomaleikkaus tai -tipat yleensä alentavat silmänpainetta, mikä automaattisesti nostaa perfuusiopainetta (koska silmänpaine on alhaisempi). Tutkimukset ovat osoittaneet, että trabekulektomian tai shunttileikkauksen jälkeen potilailla on usein korkeampi suonitiheys OCT-A:ssa (mikä heijastaa parempaa perfuusiota) kuukausien kuluessa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nämä muutokset tapahtuvat yleensä alueilla, joissa hermokudosta on edelleen jäljellä. Koska leikkaus kuitenkin myös alentaa silmänpainetta dramaattisesti, on vaikea tietää, johtuuko näön heikkenemisen hidastuminen paineen laskusta vai lisääntyneestä verenkierrosta.
Samoin joissakin glaukoomatutkimuksissa käytetään erilaisia lääkkeitä vaikutusten eristämiseksi. Esimerkiksi ristikkäistutkimuksessa potilaille annettiin yksi tippa, joka stabiloi verenpainetta (dortsolamidi), ja toinen tippa (timololi), joka voi alentaa verenpainetta enemmän illalla. Dortsolamidiryhmässä silmänpaineen ja systeemisen verenpaineen vaihtelut olivat pienempiä päivän aikana (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä suunnittelu osoittaa, miten silmänpaine voitaisiin pitää suurin piirtein vakiona samalla kun systeemistä perfuusiota muutetaan. Mutta tällaisissakaan tutkimuksissa yhteyttä todellisiin näkömuutoksiin ei mitattu.
Tulevat tutkimukset voitaisiin suunnitella selkeämmin erottamaan nämä tekijät toisistaan. Yksi ajatus on 2x2 faktoriaalikoe, jossa yksi tekijä on silmänpaineen alentaminen (esim. leikkaus tai prostaglandiinitipat) ja toinen on perfuusiointerventio (esim. verisuonia laajentava tippa tai ajoitettu verenpaineen hallinta). Potilaat satunnaistettaisiin kaikkiin yhdistelmiin, ja näkökenttätuloksia verrattaisiin. Toinen lähestymistapa on käyttää toista silmää kontrollina: esimerkiksi antamalla perfuusioon kohdistettua lääkettä toiseen silmään ja neutraalia lumelääkettä toiseen, kun molemmissa silmissä on samanlainen silmänpaineen hallinta. Tutkijat voisivat sitten mitata muutoksia OCT-A-virtauksessa ja näkötoiminnassa kummassakin silmässä erikseen.
Eläinkokeet tai lyhytaikaiset ”haastekokeet” voivat myös auttaa eristämään tekijöitä. Esimerkiksi joissakin kokeissa eläimen verenpainetta nostetaan tarkoituksellisesti (lääkkeillä) kiinteän silmänpaineen olosuhteissa nähdäkseen, paraneeko verkkokalvon solujen toiminta. Toiset mittaavat verkkokalvon paksuutta ja perfuusiota ennen ja jälkeen keinotekoisesti indusoitujen verenvirtausmuutosten. Ihmisillä prospektiiviset tutkimukset voisivat seurata ambulatorista verenpainetta ja kirjata tarkasti näkökenttiä ajan mittaan nähdäkseen, hidastaako jokin toimenpide, joka nostaa keskimääräistä perfuusiopainetta (ilman silmänpaineen edelleen alentamista), vaurioita.
Tällä hetkellä parhaat vihjeet tulevat korrelaatiotutkimuksista: esim. Park et al. havaitsivat, että silmillä, jotka osoittivat suurempia OCT-A-perfuusion paranemisia leikkauksen jälkeen, oli taipumus hitaampaan näkökentän heikkenemiseen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Koska silmänpaine kuitenkin myös laski, tarvitaan korkealaatuisia kokeita syy-seuraussuhteen todistamiseksi. Näiden kokeiden suunnittelu vaatii interventioiden huolellista paritusta, sekoittavien tekijöiden hallintaa ja herkkien lopputulosten valintaa.
Mahdolliset verisuoniston päätepisteet palautuvuudelle
Jos verenkierron hoidot voisivat potentiaalisesti ”herättää” toimintahäiriöisiä hermosoluja, miten voisimme ennustaa, kuka voi parantua? OCT-A voi tarjota ennustavia päätepisteitä. Yksi lupaava ajatus on, että jäljellä oleva suonitiheys alueilla, joilla on edelleen ehjä hermosäiekerros, voisi merkitä palautettavuutta. Esimerkiksi leikkauksen jälkeen näköhermon alueet, joissa oli vain lievää hermosäikeiden ohenemista ja kohtalaista perfuusion menetystä, olivat niitä, jotka osoittivat reperfuusiota OCT-A:ssa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nämä osittain elinkelpoiset alueet saattavat sisältää soluja, jotka voisivat palauttaa toimintansa verenkierron palautuessa. Sen sijaan alueilla, joilla oli vakava hermovaurio, toipuminen oli vähäistä, vaikka perfuusio paranikin. Siten peripapillaarisen suonitiheyden kartoittaminen hermosäikeen paksuuden rinnalla saattaa paljastaa ”nukkuvien” hermosäikeiden taskuja.
Vastaavasti syvän näköhermonpään kapillaaritiheyden lisääntyminen on yhdistetty parempiin tuloksiin. Eräässä tutkimuksessa potilailla, joiden syvä ONH-suonitiheys parani leikkauksen jälkeen, oli paljon vähemmän näkökentän etenemistä kuin niillä, joiden syvä virtaus ei palautunut (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä viittaa siihen, että syvän kapillaariverkoston virtauksen seuranta voisi olla toiminnallinen biomarkkeri.
Makulan osalta myös fovean avaskulaarinen alue (FAZ) on kiinnostava. FAZ-alueen pienenemistä (mikä tarkoittaa enemmän kapillaareja tai vähemmän perfusoimatonta aluetta) havaittiin, kun silmänpainetta alennettiin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vaikka FAZ:n kokoa tutkitaan pääasiassa verkkokalvosairauksissa, se saattaa toimia verisuoniston päätepisteenä glaukoomatutkimuksissa, jotka kohdistuvat perfuusioon. Jos silmänpaineen alentaminen tai verisuonia laajentavan lääkkeen antaminen pienentää FAZ:a tai lisää makulan kapillaaritiheyttä, tämä voi viitata parantuneeseen keskeiseen perfuusioon, mikä saattaa auttaa keskeistä näköä. Eräässä kirurgisessa tutkimuksessa todettiin, että FAZ:n ja syvän pleksuksen mittaukset olivat herkkiä silmänpaineen alentamiselle (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mikä viittaa niiden mahdolliseen käyttöön päätepisteinä.
Yhteenvetona mahdolliset verisuoniston päätepisteet voisivat sisältää: peripapillaarisen kapillaaritiheyden säilyneillä hermoalueilla, syvän näköhermonpään suonitiheyden, makulan suonitiheyden (erityisesti syvässä pleksuksessa) ja FAZ-alueen. Korkeampi perfuusio näissä mittareissa – tai merkittävät lisäykset hoidon jälkeen – saattavat ennustaa, missä silmissä on ”palautettavissa” olevia hermosoluja. Nämä OCT-A-mittarit, mahdollisesti yhdistettynä rakenteellisiin mittauksiin (kuten verkkokalvon ganglionisolujen paksuuteen), voivat auttaa kliinisissä kokeissa valitsemaan potilaita, jotka todennäköisimmin hyötyvät perfuusiohoidoista.
Johtopäätös
Glaukoomaa hoidetaan pääasiassa alentamalla silmänpainetta, mutta on selvää näyttöä siitä, että huono verenkierto liittyy pahenevaan glaukoomaan. OCT-angiografia on osoittanut, että alentunut suonitiheys näköhermossa ja makulassa on yhteydessä heikompaan näköön (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). On kuitenkin edelleen todistamatta, voiko perfuusion palauttaminen todella parantaa näköä. Eläin- ja laboratoriotutkimukset viittaavat mahdollisiin hyötyihin (esimerkiksi Rho-kinaasi-inhibiittorit laajentavat silmän verisuonia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), mutta puhtaasti verisuonihoidoilla saavutettuja kliinisiä näköparannuksia ei ole vielä osoitettu. Systeemisen verenpaineen huolellinen hallinta on tärkeää, mutta ei ole olemassa tutkimusnäyttöä siitä, että verenpaineen nostaminen tai yöaikaisten laskujen estäminen kääntäisi näkökentän heikkenemisen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Tulevassa tutkimuksessa tulisi pyrkiä erottamaan verisuonivaikutukset silmänpaineen vaikutuksista. Tämä voisi sisältää kokeita, joissa silmänpaine pidetään vakiona samalla kun käytetään verenvirtausinterventiota, tai toisen silmän käyttämistä sisäisenä kontrollina. Tavoitteena olisi nähdä, hidastaako lisääntynyt perfuusio yksinään etenemistä tai jopa palauttaako se toiminnan. Samaan aikaan OCT-A tarjoaa työkaluja arvioida, mitkä potilaat saattavat toipua. Esimerkiksi silmät, joissa on kohtalainen suonten menetys mutta suhteellisen säilynyt hermokudos, saattavat parantua, kun verenkiertoa parannetaan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kokeissa voitaisiin käyttää suonitiheyden muutoksia varhaisena päätepisteenä ennustamaan, seuraako niistä näköä säästäviä vaikutuksia.
Toistaiseksi potilaiden tulisi ymmärtää, että silmänpaineen hallinta on edelleen pääasiallinen strategia. Verisuonisto tekijät ovat aktiivinen tutkimusalue, mutta emme voi vielä luvata näön palautumista ”lisäämällä verenkiertoa”. Käytännössä lääkärit voivat seurata verenpainekuvioita (erityisesti yöaikaisia laskuja) ja valita glaukoomalääkkeitä, jotka eivät liiallisesti vaaranna perfuusiota, mutta näyttöön perustuvat tavat palauttaa menetetty näkö perfuusiomuutosten kautta ovat vielä kehittymässä. OCT-A on vahvistanut verenkierron ja glaukoomasta johtuvan näön heikkenemisen välistä yhteyttä, ja meneillään olevat tutkimukset selvittävät, voiko virtauksen parantaminen jonain päivänä muuttua todellisiksi toiminnallisiksi hyödyiksi.
Lähteet: Viimeaikaiset glaukoomatutkimukset ja katsaukset (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).