EGCG ja neurovaskulaarinen terveys glaukoomassa ja ikääntymisessä

Vihreän teen kulttuureissa on jo pitkään arvostettu teen katekiineja – erityisesti epigallokatekiini-3-gallaattia (EGCG) – terveyden edistämisessä. Nykyaikainen tutkimus viittaa siihen, että EGCG:n tehokkaat antioksidanttiset, tulehdusta ehkäisevät ja verisuonia laajentavat vaikutukset voisivat hyödyttää neurovaskulaarista järjestelmää glaukoomassa ja ikääntymisessä. Glaukoomassa verkkokalvon gangliosolut (RGC:t) rappeutuvat stressin alaisena, ja silmänpaine (IOP) nousee trabekkeliverkoston (TM) toimintahäiriön vuoksi. Katsauksessamme tarkastelemme eläin- ja solututkimuksia EGCG:n vaikutuksista RGC:iden eloonjäämiseen, TM:n solunulkoiseen matriisiin (MMP:t) ja verenvirtaukseen, ja sen jälkeen yhteenvetoa rajallisista ihmistiedoista näöstä ja silmän rakenteesta. Yhdistämme nämä EGCG:n tunnettuihin vaikutuksiin sydän- ja verisuoniterveyteen ja kognitiiviseen ikääntymiseen, ja keskustelemme sen biologisen hyötyosuuden, kofeiinipitoisuuden ja turvallisuuden näkökohdista.

Verkkokalvon gangliosolujen suojaus (prekliininen)

Prekliiniset tutkimukset osoittavat johdonmukaisesti, että EGCG auttaa RGC:iden selviytymisessä vamman tai kohonneen silmänpaineen jälkeen. Hiiren glaukoomamallissa (mikrohelmien aiheuttama korkea silmänpaine) oraalinen EGCG (50 mg/kg·d) säilytti RGC:iden tiheyden: käsitellyillä hiirillä oli merkittävästi enemmän fluorokullalla leimattuja RGC:ita verrattuna käsittelemättömiin kontrollihiiriin (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Rotilla, joilla oli akuutti silmänpaineen kohoaminen, EGCG-hoito vähensi merkittävästi näköhermon vaurioita ja tulehduksellisia sytokiineja. Esimerkiksi yhdessä tutkimuksessa EGCG alensi IL-6:ta, TNF-α:ta ja muita tulehduksellisia signaaleja ja esti NF-κB:n aktivaation, mikä lievitti glaukooman oireita ja RGC-vaurioita (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nämä neuroprotektiiviset vaikutukset johtuvat todennäköisesti EGCG:n kyvystä neutraloida vapaita radikaaleja ja estää stressireittejä (esim. aktivoimalla Nrf2/HO-1 iskemiamalleissa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Soluviljelmissä EGCG esti oksidatiivisen ja ultraviolettistressin RGC-linjoissa. Siten useat todisteet osoittavat, että EGCG voi lievittää RGC-rappeutumista eläinten glaukooma- tai näköhermovaurio-malleissa (usein antioksidanttisten ja anti-inflammatoristen mekanismien kautta) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Trabekkeliverkosto ja kammionesteen poistuminen

MMP:t (matalloproteinaasit) säätelevät TM:n solunulkoista matriisia ja siten kammionesteen virtausta ja silmänpainetta. Riittävä MMP-aktiivisuus ”lisää kammionesteen virtausta, vähentäen silmänpainetta”, kun taas vähentyneet MMP:t lisäävät virtausvastusta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). EGCG ja muut katekiinit ovat tunnettuja MMP-modulaattoreita. Esimerkiksi katekiinihoito voi tukahduttaa MMP-9-ilmentymisen ihmisillä (esim. alentamalla MMP-9:ää verenpainetaudissa) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Silmämalleissa EGCG:llä on fibroosia estäviä ja soluja suojaavia vaikutuksia TM-soluihin. Zhou et al. havaitsivat, että 40 μM EGCG paransi dramaattisesti ihmisen ja sian TM-solujen eloonjäämistä ER-stressin alaisena: EGCG hillitsi stressimarkkereita (ATF4, HSPA5, DDIT3) ~50-70 % ja pelasti solujen elinkelpoisuuden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vähentämällä TM-solujen toimintahäiriöitä, EGCG-esikäsittely voi auttaa ylläpitämään normaalia virtausta. Samoin EGCG esti voimakkaasti TGF-β1-indusoituja fibroottisia muutoksia ihmisen Tenonin fibroblastisoluissa: käsitellyissä soluissa oli dramaattisesti alhaisempi α-sileän lihaksen aktiinin ja kollageenin ilmentyminen (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä viittaa siihen, että EGCG voi vaimentaa ECM:n kertymistä, mikä TM:ssä säilyttäisi lumenin. Yhteenvetona, prekliiniset tiedot viittaavat siihen, että EGCG:n antioksidanttiset/fibroosia estävät vaikutukset suojaavat TM-soluja ja voisivat helpottaa kammionesteen poistumista, täydentäen sen silmänpainetta alentavaa potentiaalia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Silmän perfuusio ja vaskulaariset vaikutukset

EGCG:llä on vasoaktiivisia ominaisuuksia, jotka voivat tehostaa silmän perfuusiota. Mekaanisesti EGCG aktivoi endoteelin typpioksidisyntaasia (eNOS) ja lisää typpioksidin (NO) tuotantoa PI3K/Akt-reittien kautta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä aiheuttaa verisuonten laajenemista ja parantaa mikroverenkiertoa. Verkkokalvossa tehostunut NO-välitteinen verenvirtaus toimittaa happea ja ravinteita hermosoluille. Kuten eräässä katsauksessa todetaan, EGCG:n ”eNOS:n aktivoiminen… NO:n tuotannon tehostaminen” johtaa parempaan verenkiertoon ”erityisesti hermokudoksiin, kuten verkkokalvoon (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).” Tällainen parantunut perfuusio voisi torjua glaukoomassa ja ikääntymisessä havaittua mikrovaskulaarista heikkenemistä. Eläinmalleissa EGCG ei ainoastaan vahvistanut verkkokalvon veriaidan eheyttä, vaan myös normalisoi suonikalvon perfuusiota säätelemällä VEGF:ää alaspäin stressin alaisena (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Siksi EGCG:n systeemiset endoteeli-edut (endoteliini-1:n alentaminen, cGMP:n nostaminen, oksidatiivisen endoteelivaurion vähentäminen) todennäköisesti siirtyvät silmään, säilyttäen silmän perfuusiopaineen ja verkkokalvon verenkierron (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ihmisillä tehdyt tutkimukset: Näkökyky ja rakenne

Erittäin harvat ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat testanneet EGCG:tä/vihreää teetä glaukoomassa. Eräs pieni rinnakkainaseteltu tutkimus (18 potilasta) havaitsi, että oraalinen EGCG (kapselit, yhteensä ~200–800 mg/päivä 3 kuukauden ajan) paransi sisemmän verkkokalvon toimintaa. Kuvioelektroretinogrammin (PERG) amplitudit nousivat merkittävästi EGCG-lisän jälkeen verrattuna lumelääkkeeseen (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), mikä viittaa RGC:iden parempaan reagointikykyyn. Kuitenkaan standardit näkökenttätutkimukset (perimetria) eivät muuttuneet, ja vaikutukset olivat vähäisiä. Tärkeää on, että tutkimus totesi, että vaikka EGCG saattaisi vaikuttaa myönteisesti verkkokalvon toimintaan, ”havaittu vaikutus on pieni” ja pitkäaikaiset hyödyt ovat edelleen todistamattomia (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Toinen ihmistutkimus (43 tervettä vapaaehtoista) osoitti, että akuutti vihreä tee tai 400 mg EGCG vähensi merkittävästi silmänpainetta ~1,9–2,6 mmHg:lla 1–2 tunnin kuluessa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä on linjassa edellä mainittujen TM-löydösten kanssa (EGCG voi rentouttaa poistumisreittejä). Vakavista haittavaikutuksista ei raportoitu.

Kaiken kaikkiaan ihmisillä saadut tiedot ovat lupaavia, mutta niukkoja ja rajoittuvat lyhyen aikavälin päätepisteisiin. Ei ole vielä todisteita siitä, että EGCG säilyttäisi RNFL:n paksuuden, näköhermon rakenteen tai pitkäaikaiset näkökentät potilailla. Tähänastiset kokeet ovat olleet pieniä ja alitehoisia, keskittyen toiminnallisiin korvikkeisiin (PERG, silmänpaine). Tarvitaan suurempia kokeita, joissa tutkitaan näkö- ja rakenteellisia tuloksia. Nykyisiä löydöksiä on tarkasteltava varovaisesti: PERG:n tai ohimenevän silmänpaineen hyödyt parantavat metabolista terveyttä, mutta ne eivät osoita kliinistä glaukooman suojaa (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Systeeminen kardiometabolinen ja kognitiivinen ikääntyminen

EGCG:n silmään liittyvät hyödyt heijastavat sen systeemisiä vaikutuksia, jotka on hyvin dokumentoitu ikääntyvien sydän- ja verisuoniterveyden sekä kognitiivisen terveyden osalta. Ihmisillä EGCG-lisä (300 mg/päivä) parantaa lipidi- ja verenpaineprofiileja. Esimerkiksi lihavilla aikuisilla, jotka käyttivät EGCG:tä 8 viikon ajan, oli merkittävästi alhaisemmat paastotriglyseridit sekä systolinen että diastolinen verenpaine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rotilla ja pienissä kokeissa EGCG parantaa endoteelin toimintaa ja insuliiniherkkyyttä sekä suojaa verisuonivaurioilta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nämä kardiometaboliset vaikutukset jakavat reittejä glaukooman kanssa: parempi verenkierto ja alhaisempi verenpaine helpottavat näköhermon kuormitusta.

Kognitiivisen ikääntymisen osalta epidemiologiset tiedot tukevat vihreän teen hyötyjä. Suuri 50–70-vuotiailla tehty tutkimus havaitsi, että säännölliset vihreän teen juojat menestyivät paremmin muisti- ja toimeenpanokykytesteissä, ja heillä oli alentuneet Alzheimerin taudin biomarkkerit (β-amyloidi, pTau) veressä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Erityisesti EGCG:n on eläinmalleissa osoitettu estävän Aβ-aggregaatiota ja tau-patologiaa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Siten EGCG:n Alzheimerin tautiin liittyvät toiminnot voivat johtaa näköä käsittelevien keskusten säilymiseen. Yhteenvetona voidaan todeta, että EGCG:n kardiometaboliset ja hermostoa suojaavat vaikutukset silmän ulkopuolella antavat toivoa: jos EGCG säilyttää verisuonia ja hermosoluja systeemisesti, vastaavat prosessit verkkokalvolla/näköhermossa voivat hyötyä ikääntymisen myötä ja glaukoomassa.

Biologinen hyötyosuus ja valmistus

Suuri haaste EGCG-hoidossa on sen alhainen oraalinen biologinen hyötyosuus. Teen juomisen jälkeen vain pieni osa EGCG:stä pääsee verenkiertoon heikon imeytymisen ja nopean metabolian vuoksi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tutkimukset osoittavat, että paasto lisää dramaattisesti plasman EGCG:tä: jatkuva annostelu tyhjään mahaan tuotti noin 3,5 kertaa korkeamman EGCG:n huippupitoisuuden kuin ruoan kanssa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Itse asiassa aterian kanssa nauttiminen voi viivästyttää imeytymistä ja vähentää EGCG-tasoja noin 70 %, kun taas samanaikainen annostelu hiilihydraattien kanssa nosti yllättäen EGCG:n AUC-arvoa noin 140 % (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Siten katekiinien ottaminen aterioiden välillä tai tiettyjen ruokien (hedelmäsokerit) kanssa voi parantaa imeytymistä.

Erilaisia annostelustrategioita tutkitaan. Liposomaaliset tai nanohiukkasmuotoiset valmisteet voivat suojata EGCG:tä suoliston läpi, ja EGCG-esilääkkeitä (per-asyloitu EGCG) kehitetään vakauden ja kudoskuljetuksen parantamiseksi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jopa yksinkertaiset toimenpiteet, kuten askorbiinihapon (C-vitamiinin) tai fosfolipidien lisääminen, voivat pidentää EGCG:n puoliintumisaikaa. Tällä hetkellä standardit EGCG-kapselit saavuttavat alhaisia mikromolaarisia pitoisuuksia plasmassa; tehokkaiden verkkokalvon pitoisuuksien saavuttaminen saattaa vaatia suuria annoksia tai uusia valmisteita (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kofeiini ja turvallisuusnäkökohdat

Luonnollinen vihreä tee sisältää kofeiinia (~30–40 mg kupillista kohden), mikä voi olla huolenaihe glaukoomassa. Suuren kofeiinin saannin (esim. vahva kahvi) on joskus raportoitu nostavan silmänpainetta lyhytaikaisesti 1–2 mmHg:lla (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), vaikka puhtaan kofeiinin kontrolloidut tutkimukset eivät osoittaneet johdonmukaista silmänpaineen muutosta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tärkeää on, että monet EGCG-lisäravinteet ovat käytännössä kofeiinittomia: esimerkiksi yksi 137 mg:n EGCG-kapseli sisälsi <4 mg kofeiinia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Siten puhtaan EGCG:n tai kofeiinittoman vihreän teen nauttiminen minimoi mahdolliset stimulanttivaikutukset. Kofeiinille herkät potilaat (esim. joilla on vaikea vapina tai rytmihäiriö) saattavat mieluummin valita kofeiinittomia uutteita.

Toksisuuden osalta EGCG on yleensä turvallista ravinnosta saatavilla tasoilla. Tyypillinen vihreän teen kulutus tarjoaa 90–300 mg EGCG:tä päivittäin, ja jopa suurkuluttajat harvoin ylittävät ~800 mg/päivä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Euroopan elintarviketurvallisuusviranomainen (EFSA) toteaa, että lisäravinteet, joissa on yli 800 mg EGCG:tä päivässä (erityisesti tyhjään vatsaan), on yhdistetty lieviin maksaentsyymien kohoamisiin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eräässä analyysissä päivittäinen EGCG ≥800 mg aiheutti tilastollisesti korkeampia ALAT/ASAT-arvoja joillakin koehenkilöillä, kun taas pienemmät annokset (≤300 mg) eivät osoittaneet maksatoksisuutta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Siten alle ~500 mg/päivä pysyminen on järkevää. Normaaleilla annoksilla EGCG:n tärkeimmät sivuvaikutukset ovat lieviä (vatsavaivat, päänsärky). Harvinaiset maksatoksisuustapaukset liittyivät enimmäkseen suuriannoksisia uutteita sisältäviin valmisteisiin. Yhteenvetona EGCG näyttää turvalliselta tavanomaisilla lisäravinneannoksilla, mutta potilaiden, joilla on maksasairaus tai jotka käyttävät maksalle haitallisia lääkkeitä, tulisi olla varovaisia ja seurata maksan toimintaa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Johtopäätös

Yhteenvetona EGCG:llä ja vihreän teen katekiineilla on monia ominaisuuksia, jotka liittyvät neurovaskulaariseen terveyteen glaukoomassa ja ikääntymisessä. Prekliiniset todisteet tukevat vahvasti EGCG:n suojaavia vaikutuksia verkkokalvon gangliosoluihin, trabekkeliverkoston soluihin (ja niiden matriisiin) sekä silmän verenvirtaukseen. Ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat rajallisia, mutta viittaavat mahdollisiin hyötyihin verkkokalvon toiminnassa ja silmänpaineen hallinnassa. Systeemisesti EGCG parantaa myös vaskulaarisia ja metabolisia tekijöitä ja voi suojata kognitiivista toimintaa, mikä sopii yhteen kokonaisvaltaisen terveen ikääntymisen lähestymistavan kanssa. Suuria haasteita on edelleen: EGCG:n heikko biologinen hyötyosuus ja suurten kliinisten kokeiden puute. Kuitenkin sen suotuisan turvallisuusprofiilin vuoksi kohtuullisilla annoksilla EGCG (vihreän teen tai uutteen muodossa) on lupaava lisästrategia. Tulevan tutkimuksen tulisi perusteellisesti testata, kääntyvätkö nämä prekliiniset havainnot todelliseksi glaukooman etenemisen tai ikään liittyvän näön heikkenemisen hidastumiseksi.