Sissejuhatus
Pseudoeksfoliatsiooni sündroom (PEX) on vanusega seotud silmahaigus, mida iseloomustab helbelise, valge fibrillaarse materjali kogunemine silma eesmises osas asuvatele struktuuridele (nagu läätsekapsel ja pupillaarserv) (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See materjal on rikas elastsete mikrokiudude ja teiste ekstratsellulaarse maatriksi valkude poolest, seega kirjeldatakse PEX-i sageli kui elasttoosi – sisuliselt elastsete kiudude komponentide ületootmist silmas (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aja jooksul võib PEX põhjustada silmasisese rõhu tõusu ja vallandada glaukoomi vormi (nimetatakse pseudoeksfoliatiivseks glaukoomiks), mis kahjustab nägemisnärvi ja võib ravimata jätmisel viia nägemiskaotuseni. PEX-iga patsientidel esineb ka kõrgemaid veresoonkonna haiguste (näiteks insuldi või südamehaiguse) määrasid, mis viitab süsteemsete tegurite võimalikule osalusele.
Teadlased on märkinud, et PEX-glaukoomiga patsientidel on sageli kõrgem aminohappe homotsüsteiini tase veres kui inimestel, kellel seda haigust ei ole. Homotsüsteiin on tavalise valgu metabolismi kõrvalsaadus – see pärineb asendamatust aminohappest metioniinist. Väga kõrge valgusisaldusega dieedid (eriti loomsete valkude rikkad) võivad anda palju metioniini. Kui keha ei suuda homotsüsteiini täielikult tagasi teisteks kasulikeks ühenditeks muuta, võib homotsüsteiin veres koguneda. Selles artiklis uurime, kuidas kõrge valgusisaldusega dieedid ja ühe süsiniku ainevahetus (mis sõltub B-vitamiinidest nagu folaat ja B12) võivad mõjutada homotsüsteiini taset ja seega potentsiaalselt mõjutada pseudoeksfoliatiivse glaukoomi tekkeriski. Arutame ka, kuidas ebanormaalne homotsüsteiin võib häirida ensüüme, mis on seotud silma sidekoe ehituse ja ümberkujundamisega (eelkõige LOXL1, lüsiini oksüdaasi ensüüm, mis ristseob elastiinikiude) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Lõpuks pakume välja, kuidas tulevasi uuringuid saaks kavandada nende seoste testimiseks, kasutades üksikasjalikke toitumisandmeid, geneetilisi teste, vere biomarkereid ja täiustatud silma pildistamist.
Valgu tarbimine, metioniin ja homotsüsteiin
Kui sööte valku, lagundab teie keha selle aminohapeteks – valkude ehituskivideks. Üks aminohape, metioniin, on rohkelt esindatud paljudes valkudes (eriti punases lihas, munades ja piimatoodetes). Metioniin muundatakse kehas homotsüsteiiniks. Tavaliselt suunatakse homotsüsteiin kas tagasi metioniiniks või muudetakse tsüsteiiniks ning see protsess sõltub suuresti B-vitamiinidest – folaadist (B9-vitamiin), B12-vitamiinist ja B6-vitamiinist. Kui neid vitamiine on ebapiisavalt või kui toidust saadav metioniini kogus on väga suur, võib homotsüsteiini tase veres tõusta.
Kontrollitud toitumisuuringud tervete vabatahtlikega näitavad täpselt seda seost: 8-päevane kõrge valgusisaldusega dieet (umbes 21% energiast valgust, võrreldes vaid 9%-ga madala valgusisaldusega dieedis) viis päeva jooksul oluliselt kõrgema söögijärgse homotsüsteiini tasemeni, kuigi paastuhomotsüsteiin oluliselt ei muutunud (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Teisisõnu, pärast valgurikaste toitude söömist tõusis inimeste plasma homotsüsteiini tase kõrgemale kui madala valgusisaldusega toitude söömisel (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Teadlased märkisid, et “kõrge valgu tarbimine ja seega kõrge metioniini – homotsüsteiini ainsa toidust saadava eelkäija – tarbimine võib tõsta plasma tHcy kontsentratsioone” (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Praktikas tähendab see, et väga liha-, kala-, muna- või teiste kõrge metioniinisisaldusega toitude rikkad dieedid võivad ajutiselt suurendada homotsüsteiini taset, kui neid ei tasakaalusta piisav folaadi ja B-vitamiinide kogus.
Oluline on rõhutada B-vitamiinide rolli. Isegi inimesed, kes söövad palju valku, võivad hoida homotsüsteiini kontrolli all, kui nende toitumine tagab piisavalt folaati, B12- ja B6-vitamiini. Vastupidi, mõnel taimetoitlasel või veganil (kelle metioniini tarbimine võib olla madalam) on tegelikult kõrgem homotsüsteiini tase kui neil on B12-vitamiini puudus. Näiteks üks ülevaade näitas, et taimetoitlastel (kes sageli ei saa lihast B12-vitamiini) oli keskmine homotsüsteiini tase kõrgem kui omnivooridel (13,2 versus 10,2 μM), suuresti B12-vitamiini puuduse tõttu (karger.com). See illustreerib, et oluline ei ole mitte ainult valk iseenesest, vaid toitainete tasakaal: ilma piisava B12-vitamiinita (ja folaadi/B6-vitamiinita) tõuseb homotsüsteiini tase paljudes erinevates dieetides (karger.com) (colab.ws).
Pseudoeksfoliatsiooni sündroom ja homotsüsteiini tase
Mitmed kliinilised uuringud on nüüd uurinud homotsüsteiini pseudoeksfoliatsiooniga patsientidel. Need leiavad järjepidevalt, et PEX-iga inimestel (ja eriti neil, kellel on haigus arenenud glaukoomiks) on kalduvus omada kõrgemat homotsüsteiini taset. Näiteks prospektiivne uuring võrdles 30 PEX-glaukoomiga patsienti vanusega sobitatud kontrollrühmaga. PEX-glaukoomi rühmas oli plasma homotsüsteiini keskmine tase umbes 16,8 μM, samas kui kontrollrühmas oli see keskmiselt 12,4 μM (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Veelgi tähelepanuväärsem on, et 50%-l PEX-glaukoomi patsientidest oli homotsüsteiini tase üle 15 μM (tavaline piir “hüperhomotsüsteineemia” jaoks), samas kui kontrollrühmas oli see vaid 10%-l (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Samamoodi leidis teine uuring, et nii PEX-sündroomi kui ka PEX-glaukoomiga patsientidel oli plasma homotsüsteiini tase võrreldes normaalsetega oluliselt kõrgendatud – kuid tavalise (primaarse avatud nurgaga) glaukoomiga patsientidel seda ei esinenud (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Lühidalt, pseudoeksfoliatsioon on spetsiifiliselt seotud kõrge homotsüsteiini tasemega veres (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
- aasta meta-analüüs koondas paljud uuringud ja kinnitas seda mustrit. 485 PEX-glaukoomi juhtumi ja 456 kontrolli võrdluses oli homotsüsteiini keskmine tase PEX-rühmas umbes 3,4 μM võrra kõrgem (db.cngb.org). PEX-glaukoomi patsientidel oli ka folaadisisaldus veidi madalam kui kontrollidel, kuigi nende B6- ja B12-vitamiini tase oli sarnane (db.cngb.org). Oluline on märkida, et meta-analüüs ei leidnud selget seost sagedase MTHFR C677T geenimutatsiooni ja PEX-glaukoomi riski vahel (db.cngb.org). See viitab, et kuigi homotsüsteiini tase on PEX-i puhul kõrgem, ei selgita riski ainuüksi lihtne MTHFR-geneetika. (MTHFR on üks peamisi ensüüme, mis aitab töödelda folaati ja homotsüsteiini.) Siiski võib kõrge metioniinisisaldusega dieedi ja ebapiisava B-vitamiini tarbimise kombinatsioon süvendada homotsüsteiini kuhjumist, eriti geneetiliselt vastuvõtlikel inimestel.
Kokkuvõttes tõstatavad need leiud hüpoteesi, et toidust saadav metioniin ja homotsüsteiin võivad kaasa aidata PEX-i tekkele või progresseerumisele. Kui kõrge valgusisaldusega dieedid tõstavad krooniliselt homotsüsteiini taset, võib see mõjutada silma kudesid. Tõepoolest, PEX-patsientidel ilmneb sageli lisaks biokeemilistele muutustele ka sidekudede muutusi (nagu läätse paigal hoidvate tsonulaarkiudude nõrgenemine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), muutunud iiris jne), mis võivad olla tundlikud homotsüsteiini mõjudele.
Ekstratsellulaarne maatriks, LOXL1 ja ühe süsiniku ainevahetus
PEX-is ladestunud materjal on tugevalt ristseotud ja rikas elastsete kiudude komponentide poolest: see sisaldab elastiini mikrokiude (sealhulgas valke nagu fibrilliin), kollageene, fibronektiini ja teisi ekstratsellulaarse maatriksi (ECM) valke (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). PEX-iga kõige tugevamalt seotud geneetiline defekt on LOXL1 (lüsiini oksüdaasi-sarnane 1) ensüümis, mis tavaliselt aitab elastiini kiude ristseostada. LOXL1 kuulub lüsiini oksüdaasi perekonda, vask-sõltuvatesse ensüümidesse, mis katalüüsivad kollageeni ja elastiini ristseoseid lüsiini jääkide deamineerimise teel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tegelikult märgivad teaduslikud ülevaated, et „LOXL1 näib olevat spetsiifiliselt vajalik tropoelastiini ristseostamiseks ja on näidanud oma osalust elastsete kiudude moodustumises, säilitamises ja ümberkujundamises…” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teisisõnu, LOXL1 on terve elastse kiu kokkupanekuks kriitilise tähtsusega.
PEX-i silmades on LOXL1 seotud nii geneetiliselt kui ka füüsiliselt. Teatud LOXL1 geeni variandid suurendavad oluliselt PEX-i riski ning proteoomilised analüüsid on tuvastanud LOXL1 valgu ise kooritusladestustes. Näiteks kasutasid Shiwani Sharma ja kolleegid massispektromeetriat kirurgiliselt saadud PEX-materjalil ja kinnitasid, et LOXL1-st pärinevaid peptiide leidus kõigis testitud proovides. (Nad leidsid ka valke nagu apolipoproteiin E, klusteriin, komplement C3, fibuliin ja teised.) See näitab, et LOXL1 on ebanormaalsete fibrillide oluline komponent.
Miks peaks homotsüsteiin siin oluline olema? Kõrge homotsüsteiini tase või üks selle reaktiivsetest derivaatidest, mida nimetatakse homotsüsteiini-tiolaktooniks, võib keemiliselt kahjustada valke nagu LOX/LOXL1. Biokeemilised uuringud näitavad, et homotsüsteiini-tiolaktoon on lüsiini oksüdaasi aktiivsuse tugev pöördumatu inhibiitor (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Täpsemalt, homotsüsteiini-tiolaktoon võib seonduda ensüümi aktiivse kohaga ja muuta selle inaktiivseks (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kui see inhibeerimine toimub silmas, võib see kahjustada kollageeni ja elastiini normaalset ristseostumist. Seega võib liigne homotsüsteiin aidata kaasa ebanormaalsele elastsete kiudude homöostaasile ja PEX-i materjali iseloomustavate mittetäielike fibrillide kogunemisele.
Lisaks on ühe süsiniku ainevahetus tihedalt seotud ECM-i tootmiseks vajalike molekulide varustusega. Näiteks aitavad ühe süsiniku teed (mis hõlmavad folaati ja B-vitamiine) genereerida glütsiini ja teisi kollageeni sünteesiks vajalikke aminohappeid, samuti S-adenosüülmetioniini (SAM), universaalset metüüldoonorit. (Metaboloomika uuring leidis, et S-adenosüülmetioniini tase oli PEX-patsientide vesivedelikus oluliselt madalam (www.frontiersin.org).) Madalam SAM võib viia globaalse hüpometüleerimiseni, mis potentsiaalselt muudab ekstratsellulaarse maatriksi valkude või ensüümide geeniekspressiooni. Lisaks tõstis metaboloomika analüüs konkreetselt esile tsüsteiini ja metioniini ainevahetuse raja kui ühe kõige häirituma PEX-i silmades (www.frontiersin.org). See viitab tugevalt, et muutused ühe süsiniku ainevahetuses ja homotsüsteiini käitlemises on seotud pseudoeksfoliatsiooni haigusprotsessiga.
Kokkuvõttes on olemas usutavad bioloogilised teed, mis ühendavad toitumise ja ühe süsiniku ainevahetuse PEX-i patoloogiaga:
- Metioniinirikkad dieedid tõstavad homotsüsteiini taset (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com).
- Vitamiinipuudused (folaat, B12, B6) või sagedased MTHFR variandid võivad homotsüsteiini taset veelgi tõsta.
- Kõrgenenud homotsüsteiin (ja selle toksilised metaboliidid) inhibeerivad LOX/LOXL1 aktiivsust (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), potentsiaalselt häirides elastiini ristseostumist silmas.
- PEX-kude koosneb ristseotud elastsetest mikrokiududest ning LOXL1 funktsioon on teadaolevalt kriitilise tähtsusega elastogeneesi jaoks (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Kõik see kokku viitab, et kui ühe süsiniku ainevahetus on tasakaalust väljas (toitumise või vitamiinide seisundi tõttu), võivad silma sidekoed koguda ebanormaalset fibrillaarset materjali.
Kavandatav uuringu ülesehitus
Nende ideede testimiseks võiksid teadlased luua prospektiivse kohortuuringu, mis keskendub toiduvalgule, homotsüsteiinile ja PEX-i arengule. Kaasatakse täiskasvanud (vanus 60+), kellel baasjoonel PEX-i ei esine. Alguses esitaks iga osaleja väga üksikasjaliku toitumisalase teabe (toidupäevikute või valideeritud küsimustike kaudu), et hinnata valkude, metioniini ja teiste aminohapete tarbimist, samuti folaadi, B6- ja B12-vitamiini jne tarbimist. Vereproovid kogutaks plasma homotsüsteiini ja B-vitamiinide taseme mõõtmiseks. Osalejatel teostataks ka genotüübid ühe süsiniku ainevahetuse võtmevariantide (nagu MTHFR C677T polümorfism) ja teadaolevate LOXL1 riskialleelide osas.
Aja jooksul (näiteks 5–10 aastat) läbiksid osalejad regulaarsed silmauuringud, sealhulgas eesmise segmendi kuvamine. Kaasaegsed kuvamismeetodid – nagu pilulambi fotograafia, kõrge resolutsiooniga eesmise segmendi OCT (optiline koherentsustomograafia) või isegi konfokaalmikroskoopia – suudavad dokumenteerida varajasi pseudoeksfoliatiivseid ladestusi läätsekapslil, iirisel ja teistel struktuuridel. Peamised tulemused oleksid kliiniliselt ilmse PEX-i (ja PEX-glaukoomi) areng ning kooritusmaterjali koormuse kvantitatiivsed mõõtmised (näiteks läätse või pupillaarsete ladestuste ala hindamine). Analüüsides, kellel tekib PEX või PEX-glaukoom, saaksid uurijad näha, kas suurem toidust saadav metioniini ja plasma homotsüsteiini tase (eriti madala B-vitamiinide tasemega või teatud MTHFR genotüüpidega inimestel) ennustab suuremat PEX-i riski.
Selline kohort selgitaks välja, kas muudetavad tegurid nagu toitumine ja vitamiinide seisund mõjutavad PEX-i. Kui see kinnitust leiab, võiks see pakkuda lihtsaid ennetusstrateegiaid (näiteks B-vitamiinide toidulisandid või toitumise kohandused) homotsüsteiini alandamiseks ja potentsiaalselt PEX-i tekke vähendamiseks.
Kokkuvõte
Esilekerkivad tõendid seostavad kõrge homotsüsteiini taseme pseudoeksfoliatiivse glaukoomiga (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Väga valgurikkad (kõrge metioniinisisaldusega) dieedid võivad tõsta homotsüsteiini taset (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), eriti kui folaati või B12-vitamiini on ebapiisavalt. Samal ajal on teada, et homotsüsteiin häirib lüsiini oksüdaasi ensüüme, mis ehitavad silmas elastseid kiude (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuna pseudoeksfoliatsioon on sisuliselt patoloogiline elastogenees silma eesmises osas (www.frontiersin.org) (www.frontiersin.org), võib metioniini/homotsüsteiini tasakaalutus seisundit usutavalt halvendada või esile kutsuda. Tegelikult näitavad vereanalüüsid, et paljudel PEX-patsientidel on hüperhomotsüsteineemia ja madal folaaditase (db.cngb.org).
Nende seoste täielikuks mõistmiseks on vaja hästi kavandatud pikaajalisi uuringuid. Pakume välja prospektiivseid kohorte, mis mõõdavad hoolikalt aminohapete tarbimist, vitamiinide seisundit ja geneetikat ning kasutavad detailset eesmise segmendi kuvamist PEX-i ladestuste jälgimiseks. Sellised uuringud võiksid näidata, kas toitumisvahendid või vitamiinilisandid võiksid kunagi aidata pseudoeksfoliatiivset glaukoomi ennetada või aeglustada.
Allikad: Hiljutised kliinilised ja biokeemilised uuringud toetavad neid seoseid (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (db.cngb.org) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org).