EGCG ja neurovaskulaarne tervis glaukoomi ja vananemise korral

Rohelise tee kultuurid on oma tee katehhiine – eriti epigallokatehhiin-3-gallaati (EGCG) – pikka aega kõrgelt hinnanud tervise edendamise eest. Kaasaegsed uuringud viitavad, et EGCG tugevad antioksüdatiivsed, põletikuvastased ja veresooni laiendavad toimed võivad olla kasulikud neurovaskulaarsüsteemile glaukoomi ja vananemise korral. Glaukoomi puhul degenereeruvad võrkkesta ganglionirakud (RGC-d) stressi tingimustes ja silmasisene rõhk (IOP) tõuseb trabekulaarse võrgustiku (TM) düsfunktsiooni tõttu. Vaatleme EGCG loom- ja rakukultuuri uuringuid RGC-de elulemusele, TM ekstratsellulaarsele maatriksile (MMP-d) ja verevoolule, seejärel summeerime piiratud andmeid inimestelt nägemise ja silma struktuuri kohta. Ühendame need EGCG teadaolevate mõjudega kardiovaskulaarsele ja kognitiivsele vananemisele ning arutame selle bioloogilist omastatavust, kofeiinisisaldust ja ohutust.

Võrkkesta ganglionirakkude kaitse (prekliinilised uuringud)

Prekliinilised uuringud näitavad järjepidevalt, et EGCG aitab kaasa RGC-de elulemusele pärast vigastust või kõrgenenud IOP-d. Hiirte glaukoomi mudelis (mikrohelmeste poolt indutseeritud kõrge IOP) säilitas suukaudne EGCG (50 mg/kg·d) RGC tihedust: ravitud hiirtel oli oluliselt rohkem fluorokullaga märgistatud RGC-sid võrreldes ravimata kontrollrühmaga (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Rottidel, kellel oli äge IOP tõus, vähendas EGCG-ravi märkimisväärselt nägemisnärvi kahjustusi ja põletikulisi tsütokiine. Näiteks ühes uuringus alandas EGCG IL-6, TNF-α ja muid põletikulisi signaale ning pärssis NF-κB aktivatsiooni, leevendades seeläbi glaukoomi sümptomeid ja RGC-de kahjustusi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need neuroprotektiivsed toimed tulenevad tõenäoliselt EGCG võimest vabade radikaalide sidumisel ja stressiradade blokeerimisel (nt Nrf2/HO-1 aktiveerimine isheemia mudelites (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Rakukultuuris blokeeris EGCG oksüdatiivset ja ultraviolettstressi RGC liinides. Seega näitavad mitmed tõendid, et EGCG võib leevendada RGC degeneratsiooni loomade glaukoomi või nägemisnärvi vigastuse mudelites (sageli antioksüdantsete ja põletikuvastaste mehhanismide kaudu) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Trabekulaarne võrgustik ja vesivedeliku väljavool

MMP-d (maatriks-metalloproteinaasid) reguleerivad TM ekstratsellulaarset maatriksit ning seega vesivedeliku väljavoolu ja IOP-d. Piisav MMP aktiivsus “suurendab vesivedeliku väljavoolu, vähendades IOP-d,” samas kui vähenenud MMP-d suurendavad väljavoolutakistust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). EGCG ja teised katehhiinid on tuntud MMP modulaatorid. Näiteks katehhiini ravi võib pärssida MMP-9 ekspressiooni inimestel (nt alandades MMP-9 hüpertensiooni korral) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Silmamudelites on EGCG-l anti-fibrootilised ja rakke kaitsvad toimed TM rakkudele. Zhou jt leidsid, et 40 μM EGCG parandas dramaatiliselt inimese ja sea TM rakkude elulemust ER stressi tingimustes: EGCG vähendas stressimarkereid (ATF4, HSPA5, DDIT3) ~50-70% võrra ja päästis rakkude elujõulisuse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vähendades TM rakkude düsfunktsiooni, võib EGCG eeltöötlus aidata säilitada normaalset väljavoolu. Sarnaselt pärssis EGCG tugevalt TGF-β1-indutseeritud fibrootilisi muutusi inimese Tenoni fibroblastides: ravitud rakkudes oli oluliselt madalam α-silelihaste aktiini ja kollageeni ekspressioon (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). See viitab, et EGCG võib takistada ECM ladestumist, mis TM-s säilitaks valendiku. Kokkuvõttes viitavad prekliinilised andmed, et EGCG antioksüdantsed/anti-fibrootilised toimed kaitsevad TM rakke ja võivad hõlbustada vesivedeliku kliirensit, täiendades selle IOP-d langetavat potentsiaali (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Silma perfusioon ja vaskulaarsed toimed

EGCG-l on vasoaktiivsed omadused, mis võivad tõsta silma perfusiooni. Mehhanistlikult aktiveerib EGCG endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi (eNOS) ja suurendab lämmastikoksiidi (NO) tootmist PI3K/Akt radade kaudu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See põhjustab vasodilatatsiooni ja paremat mikrotsirkulatsiooni. Võrkkestas varustab paranenud NO-vahendatud verevool neuroneid hapniku ja toitainetega. Nagu ülevaade märgib, viib EGCG “eNOS-i aktiveerimine… NO tootmise suurendamine” parema vereperfusioonini “eriti närvikudedesse, nagu võrkkest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).” Selline paranenud perfusioon võiks vastu seista glaukoomi ja vananemise korral esinevale mikrovaskulaarsele kahjustusele. Loomamudelites tugevdas EGCG mitte ainult veresoonkesta barjääri terviklikkust, vaid normaliseeris ka soonkesta perfusiooni, reguleerides VEGF-i taset stressi tingimustes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seetõttu kanduvad EGCG süsteemsed endoteeli eelised (langetades endoteeliin-1, tõstes cGMP-d, vähendades oksüdatiivset endoteeli kahjustust) tõenäoliselt üle silma, säilitades silma perfusioonirõhku ja võrkkesta vereringet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Inimestelt saadud tõendid: visuaalne funktsioon ja struktuur

Väga vähesed inimuuringud on testinud EGCG/rohelist teed glaukoomi puhul. Üks väike ristuuring (18 patsienti) leidis, et suukaudne EGCG (kapslid kokku ~200–800 mg/päevas 3 kuu jooksul) parandas sisemise võrkkesta funktsiooni. Muster-elektroretinogrammi (PERG) amplituudid tõusid oluliselt pärast EGCG lisamist võrreldes platseeboga (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), mis viitab RGC-de reaktsioonivõime paranemisele. Kuid standardsete vaatevälja testide (perimeetria) tulemused ei muutunud ja mõjud olid tagasihoidlikud. Oluline on, et uuring järeldas, et kuigi EGCG võiks soodsalt mõjutada võrkkesta funktsiooni, on “täheldatud mõju väike” ja pikaajalised eelised jäävad tõestamata (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Teine inimuuring (43 tervet vabatahtlikku) näitas, et rohelise tee või 400 mg EGCG äge manustamine vähendas oluliselt IOP-d ~1,9–2,6 mmHg võrra 1–2 tunni jooksul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See on kooskõlas ülaltoodud TM-leidudega (EGCG võib lõdvestada väljavooluteid). Tõsiseid kõrvaltoimeid ei teatatud.

Kokkuvõttes on inimestelt saadud andmed paljulubavad, kuid hõredad ja piiratud lühiajaliste tulemusnäitajatega. Puuduvad veel tõendid, et EGCG säilitaks RNFL paksust, nägemisnärvi struktuuri või pikaajalisi vaatevälju patsientidel. Senised uuringud on olnud väikesed ja ebapiisava võimsusega, keskendudes funktsionaalsetele asendajatele (PERG, IOP). Vaja on suuremaid uuringuid visuaalsete ja struktuursete tulemustega. Praeguseid leide tuleb vaadata ettevaatusega: kasu PERG-le või mööduv IOP parandavad metaboolset tervist, kuid ei tõesta kliinilist glaukoomi kaitset (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Süsteemne kardiometaboolne ja kognitiivne vananemine

EGCG silma kasulikkus peegeldab selle süsteemseid toimeid, mis on hästi dokumenteeritud vananemise kardiovaskulaarse ja kognitiivse tervise kontekstis. Inimestel parandab EGCG lisamine (300 mg/päevas) lipiidide ja vererõhu profiile. Näiteks rasvunud täiskasvanutel, kes võtsid EGCG-d 8 nädalat, olid oluliselt madalamad tühja kõhu triglütseriidid ning nii süstoolne kui ka diastoolne vererõhk (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rottidel ja väikestes uuringutes parandab EGCG endoteeli funktsiooni ja insuliinitundlikkust ning kaitseb veresoonte kahjustuste eest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need kardiometaboolsed toimed jagavad teid glaukoomiga: parem verevool ja madalam hüpertensioon leevendavad nägemisnärvi stressi.

Kognitiivse vananemise osas toetab epidemioloogia rohelise tee kasulikkust. Suur uuring 50–70-aastaste seas leidis, et regulaarsed rohelise tee joojad saavutasid paremaid tulemusi mälu- ja täidesaatvate funktsioonide testides, kusjuures Alzheimeri tõve biomarkerid (β-amüloid, pTau) veres olid vähenenud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). EGCG on loomamudelites spetsiifiliselt näidanud Aβ agregatsiooni ja tau patoloogia pärssimist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seega võivad EGCG Alzheimeri tõvega seotud toimed üle kanduda visuaalse töötlemise keskuste säilitamisele. Kokkuvõttes pakuvad EGCG kardiometaboolsed ja neuroprotektiivsed toimed väljaspool silma kontekstuaalset optimismi: kui EGCG säilitab veresooni ja neuroneid süsteemselt, võivad sarnased protsessid võrkkestas/nägemisnärvis vanuse ja glaukoomi korral kasu saada.

Bioloogiline omastatavus ja formuleerimine

Suur väljakutse EGCG ravis on selle madal suukaudne bioloogiline omastatavus. Pärast tee joomist jõuab vereringesse vaid väike osa EGCG-st halva imendumise ja kiire metabolismi tõttu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uuringud näitavad, et tühja kõhuga olemine suurendab oluliselt plasma EGCG taset: pidev annuse manustamine tühja kõhuga andis ~3,5 korda kõrgema EGCG tipptaseme kui toiduga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tegelikult võib koos toiduga manustamine viivitada imendumist ja vähendada EGCG taset ~70% võrra, samas kui süsivesikutega koosmanustamine suurendab ootamatult EGCG kõveraalust pindala ~140% võrra (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seega võib katehhiinide võtmine söögikordade vahel või teatud toiduainetega (puuviljasuhkrud) parandada imendumist.

Uuritakse erinevaid manustamisstrateegiaid. Liposomaalsed või nanoosakeste formuleeringud võivad kaitsta EGCG-d seedetraktis ning EGCG eelravimeid (per-atsetüülitud EGCG) arendatakse stabiilsuse ja kudede kohaletoimetamise parandamiseks (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isegi lihtsad meetmed, nagu askorbiinhappe (C-vitamiini) või fosfolipiidide lisamine, võivad pikendada EGCG poolväärtusaega. Praegu saavutavad standardse EGCG kapslid madalad mikromolaarsed plasmatasemed; efektiivsete võrkkesta kontsentratsioonide saavutamiseks võib vaja minna suuri annuseid või uusi formuleeringuid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kofeiin ja ohutuskaalutlused

Naturaalne roheline tee sisaldab kofeiini (~30–40 mg tassi kohta), mis võib glaukoomi puhul muret tekitada. Suur kofeiini tarbimine (nt kanget kohvi) on mõnikord teatatud lühiajaliselt tõstvat IOP-d 1–2 mmHg võrra (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kuigi puhta kofeiini kontrollitud uuringud ei näidanud järjepidevat IOP muutust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Oluline on, et paljud EGCG toidulisandid on praktiliselt kofeiinivabad: näiteks üks 137 mg EGCG kapsel sisaldas <4 mg kofeiini (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seega minimeerib puhta EGCG või kofeiinivaba rohelise tee tarbimine kõik stimulantide toimed. Kofeiini suhtes tundlikud patsiendid (nt tugeva värina või arütmiaga) võivad eelistada kofeiinivaba ekstrakti.

Toksilisuse osas on EGCG toiduainetes sisalduvates kogustes üldiselt ohutu. Tüüpiline rohelise tee tarbimine annab 90–300 mg EGCG-d päevas ja isegi suured teejoojad ületavad harva ~800 mg/päevas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Euroopa Toiduohutusamet märgib, et lisandid üle 800 mg EGCG päevas (eriti tühja kõhuga) on seotud kergete maksaensüümide tõusuga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ühes analüüsis põhjustas EGCG ≥800 mg päevas mõnel subjektil statistiliselt kõrgemaid ALT/AST väärtusi, samas kui madalamad annused (≤300 mg) ei näidanud maksa toksilisust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seega on ettevaatlik jääda alla ~500 mg/päevas. Normaalsete annuste korral on EGCG peamised kõrvaltoimed kerged (kõhuhäired, peavalu). Harvad maksatoksilisuse juhtumite aruanded esinesid enamasti suurte annuste ekstraktidega. Kokkuvõttes tundub EGCG tavalistes toidulisandi annustes ohutu, kuid maksahaigustega või hepatotoksilisi ravimeid tarvitavad patsiendid peaksid olema ettevaatlikud ja jälgima maksafunktsiooni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kokkuvõte

Kokkuvõttes ilmutavad EGCG ja rohelise tee katehhiinid mitmeid omadusi, mis on olulised neurovaskulaarse tervise seisukohalt glaukoomi ja vananemise korral. Prekliinilised tõendid toetavad tugevalt EGCG kaitsvat toimet võrkkesta ganglionirakkudele, trabekulaarse võrgustiku rakkudele (ja nende maatriksile) ning silma verevoolule. Inimestelt saadud andmed on piiratud, kuid viitavad võimalikule kasule võrkkesta funktsiooni ja IOP kontrolli osas. Süsteemselt parandab EGCG ka vaskulaarseid ja metaboolseid tegureid ning võib kaitsta kognitiivset funktsiooni, mis on kooskõlas tervikliku lähenemisviisiga tervele vananemisele. Suured takistused püsivad: EGCG kehv bioloogiline omastatavus ja suurte kliiniliste uuringute vähesus. Siiski, arvestades selle soodsat ohutusprofiili mõõdukates annustes, on EGCG (rohelise tee või ekstrakti kujul) paljutõotav lisastrateegia. Tulevased uuringud peaksid rangelt testima, kas need prekliinilised leiud kanduvad üle reaalsesse glaukoomi progresseerumise või vanusega seotud nägemiskaotuse aeglustumisse.