Nikotiinamiid ja mitokondrite päästmine: Kas ainevahetusteraapia suudab funktsiooni taastada?

Glaukoom on pöördumatu nägemiskaotuse peamine põhjus, mis sageli progresseerub isegi siis, kui silmasisene rõhk (SSR) on kontrolli all. Üha kasvav hulk tõendeid näitab, et võrkkesta ganglionirakud (RGC-d) on eriti tundlikud metaboolse stressi suhtes, eriti nikotiinamiidadeniindinukleotiidi (NAD+) kroonilise ammendumise tõttu, mis on mitokondriaalse energiatootmise jaoks hädavajalik koensüüm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotiinamiid (NAM), B3-vitamiini vorm ja NAD+ prekursor, on seetõttu esile kerkinud paljutõotava neuroprotektiivse ravina. Loomamudelites ja varajastes inimuuringutes on NAM-i lisamine näidanud RGC-de terviklikkuse ja funktsiooni märkimisväärset säilimist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Käesolev artikkel annab ülevaate hiljutistest randomiseeritud kliinilistest uuringutest suureannuselise NAM-iga (püruvaadiga või ilma) ja käsitleb, kuidas NAD+ taastamine võiks “päästa” stressis, kuid elujõulisi RGC-sid. Samuti käsitletakse annustamise kaalutlusi, ohutust, vastuste heterogeensust, patsientide valikut ja käimasolevaid uuringuid.

Glaukoomi metaboolne alus ja NAD+ taastamine

RGC-del on äärmiselt suured metaboolsed nõudmised ja nad tuginevad tugevale mitokondriaalsele funktsioonile. Glaukoomi korral käivitavad vananemine ja krooniline stress RGC-des progresseeruva NAD+ ammendumise. NAD+ on võtmetähtsusega kofaktor oksüdatiivses fosforüülimises ja radades (nagu sirtuiinid ja DNA parandus), mis toetavad rakkude ellujäämist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kui NAD+ tasemed langevad, kogevad RGC-d bioenergeetilist puudulikkust, suurenenud oksüdatiivset stressi ja kalduvust apoptoosile. Nikotiinamiidi lisamine võib taastada NAD+ taseme NAD+ päästeteede kaudu. See aitab säilitada mitokondriaalset ATP tootmist ja aktiveerib ellujäämisensüüme (nt SIRT1), vältides samal ajal PARP1 (DNA parandusensüüm, mis võib muidu NAD+ taset ammendada) üleaktiveerumist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Lühidalt öeldes võib NAD+ taastamine elustada “vaikseid” RGC-sid. Näiteks elektroretinograafilised uuringud näitavad, et NAM-ravitud glaukoomipatsientidel on suuremad fotopilise negatiivse vastuse (PhNR) amplituudid – mis on sisemise võrkkesta (RGC) funktsiooni objektiivne mõõt – võrreldes platseeboga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need uuringud viitavad sellele, et NAM kaitseb varajase mitokondriaalse düsfunktsiooni eest ja võib suurendada RGC aktiivsust isegi pärast haiguse algust. Loomsetes glaukoomimudelites säilitas suureannuseline nikotiinamiid tugevalt RGC morfoloogiat ja vältis nägemiskaotust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Koos toetavad need leiud ideed, et stressis, kuid veel mitte surnud RGC-sid saab NAD+ taastamisega metaboolselt “noorendada”.

Kliiniliste uuringute tõendid nikotiinamiidi kohta

Mitmed hiljutised randomiseeritud uuringud on testinud suureannuselist nikotiinamiidi (püruvaadiga või ilma) glaukoomipatsientidel. Peamised tulemused hõlmavad elektrofüsioloogiat (muster- või fotopiline ERG) ja nägemisfunktsiooni teste (vaateväli).

• Nikotiinamiidi lisandid üksi (suureannuselised): Austraalias läbi viidud ristuuringus randomiseeriti 57 ravitud primaarse avatud nurga glaukoomiga patsienti saama suureannuselist NAM-i (1,5 g/päevas 6 nädala jooksul, seejärel 3,0 g/päevas 6 nädala jooksul) versus platseebot, seejärel rühmi vahetati (www.researchgate.net). Selles uuringus paranes sisemise võrkkesta funktsioon NAM-i tarvitamisel märkimisväärselt. PhNR amplituud (Vmax) suurenes NAM-i puhul ~14,8% (vs 5,2% platseebo puhul, p=0,02) ja PhNR/b-laine suhe suurenes NAM-i puhul ~12,6% (p=0,002) (www.researchgate.net). Märkimisväärne on see, et 23% NAM-i saanud patsientidest näitas PhNR paranemist üle loomuliku varieeruvuse, võrreldes vaid 9%-ga platseebo puhul (www.researchgate.net). Samuti ilmnes paremate vaateväljade trend: 27% silmadest paranes ≥1 dB keskmise hälbe osas NAM-i puhul versus vaid 4% platseebo puhul (p=0,02) (www.researchgate.net). Järjepidevus oli suurepärane (>94%) ja NAM oli hästi talutav. Need tulemused näitavad, et NAM üksi suudab parandada RGC funktsiooni objektiivseid näitajaid mõne kuu jooksul, isegi ilma SSR-i langetamata (www.researchgate.net).

• Nikotiinamiid pluss püruvaat: Faasi 2 uuringus (JAMA Ophthalmology 2021) randomiseeriti 57 glaukoomipatsienti saama nikotiinamiidi (1,5 g/päevas 6 nädala jooksul, seejärel 3,0 g/päevas 6 nädala jooksul) koos kaltsiumpüruvaadiga versus platseebot (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Selles uuringus hinnati standardset automatiseeritud perimeetriat (SAP) ligikaudu 2 kuu pikkuse ravi jooksul. NAM+püruvaadi rühmas paranes vaatevälja asukohti oluliselt rohkem kui platseeborühmas. Tegelikult näitasid ravitud silmad kolm korda suuremat tõenäosust punktuaalse tundlikkuse paranemiseks (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ohutus oli hea. Oluline on märkida, et paranemised kipusid ilmnema kerge või mõõduka vaatevälja kao piirkondades, mitte tugevalt kahjustatud või surnud piirkondades (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See viitab sellele, et metaboolne ravi elustas RGC-sid, mis olid “stressis, kuid mitte surnud”, andes paremaid perimeetrilisi ja ERG näitajaid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kooskõlas ainult NAM-i uuringuga, viitab see uuring lühiajalisele funktsionaalsele kasule NAD+ taastamisest, kuigi struktuursed näitajad (nagu OCT RNFL paksus) jäid muutumatuks.

Kokkuvõttes näitasid mõlemad uuringud funktsionaalset paranemist glaukoomipatsientidel, kes said NAM-i. Austraalia ristuuring (NAM vs platseebo) leidis statistiliselt olulisi edusamme PhNR-is ja suundumusi vaatevälja MD-s (www.researchgate.net). JAMA uuring (NAM+püruvaat) demonstreeris raviga rohkem paranevaid vaatevälja punkte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mõjud olid üldiselt tagasihoidlikud ja neid täheldati nädalate jooksul; püsivuse hindamiseks on vaja suuremaid ja pikemaajalisi uuringuid.

Mehhanism: Elujõuliste RGC-de “päästmine”

Kuidas NAM suudab neid edusamme saavutada? Peamine kontseptsioon on uinuvaid või stressis RGC-sid. Glaukoomi korral on mõnedel RGC-del kahjustatud metaboolne aktiivsus, kuid nad jäävad elama. Tõstes NAD+ taset, saab NAM nendes rakkudes käivitada mitokondriaalse ATP tootmise, parandades nende impulsse ja sünaptilist funktsiooni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). JAMA artiklis täheldati, et nägemisteravuse paranemine toimus peamiselt kerge-mõõduka tundlikkuse kaduga katsekohtades, sageli skotoomide servadel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seevastu tõsiselt kahjustatud piirkonnad (kus RGC-d on tõenäoliselt pöördumatult kadunud) ei paranenud. Teisisõnu, NAM näib värbavat osaliselt degenereerunud RGC-sid tagasi funktsioneerima. Lisaks võib NAM-i kombineerimine püruvaadiga (energia substraat) tugevdada mitmekülgset metaboolset tuge.

Molekulaarsel tasandil võib suurenenud NAD+ aktiveerida neuroprotektiivseid radu. Näiteks sirtuiin-1 (SIRT1) vajab NAD+-i mitokondriaalsete ensüümide deatsetüülimiseks ja stressiresistentsuse toetamiseks, samas kui polü-ADP-riboos polümeraas-1 (PARP-1) tarbib NAD+-i, kui see DNA kahjustuse ajal üleaktiveerub. Tugevdades NAD+ varusid, saab NAM hoida SIRT1 aktiivsena ja piirata PARP-vahendatud rakusurma. Mitmed loomkatsed on kinnitanud, et NAM-i lisamine stabiliseerib mitokondrite tervist, säilitab RGC-dendriite ja hoiab nägemisnärvi terviklikkust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Üks ülevaade märgib, et NAM “tõstab NAD+ taset, kaitseb varajase mitokondriaalse düsfunktsiooni eest ja suurendab fotopilise negatiivse vastuse amplituude” eksperimentaalses glaukoomis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seega pakub NAD+ taastamine usutava mehhanismi kliiniliselt täheldatud paranemiseks.

Annustamine ja ohutusega seotud kaalutlused

Kliinilistes uuringutes on üldiselt kasutatud suuri suukaudseid nikotiinamiidi annuseid (1,5–3,0 g/päevas). Ülaltoodud uuringutes suurendati patsientide annuseid 1500 mg-lt 3000 mg-le päevas. Need annused on tunduvalt kõrgemad kui tavaline toidust saadav kogus, kuid jäävad siiski teistes valdkondades (nt Alzheimeri tõve uuringud) testitud vahemikesse. Farmakokineetilised andmed näitavad, et NAM metaboliseeritakse ulatuslikult esmasel läbimisel, nii et võrkkesta koesse jõuab vaid osa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seega on suured annused mõeldud selle piirangu ületamiseks. Jääb ebaselgeks, kas veelgi suuremad annused oleksid tõhusamad või talutavamad; loomkatsed kasutavad sageli palju suuremaid kaalupõhiseid annuseid, mis tekitab inimeste puhul teostatavuse osas küsimusi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Seni on lühiajaline taluvus hea. Uuringud teatasid kõige sagedasema kõrvaltoimena vaid kerget seedetrakti ebamugavust. Näiteks leidis üks ülevaade, et annused kuni 3 g/päevas 6–12 nädala jooksul olid hästi talutavad, ilma tõsiste kõrvaltoimete või maksaensüümide tõusuta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ristuuringus oli järjepidevus suurepärane ja NAM oli “hästi talutav minimaalsete kõrvaltoimetega” (www.researchgate.net). Samamoodi ei teatanud JAMA uuring tõsistest ohutusprobleemidest. IJMS-i ülevaade kinnitab, et isegi kombineeritud NAM+püruvaat oli suurtes annustes hästi talutav, esinedes ainult kergeid seedetrakti sümptomeid ja tõsiseid sündmusi ei olnud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Teatatud on vaid mõnest katkestamisest. Väikeses avatud NAM-i uuringus glaukoomi korral lõpetas 3 patsienti 87-st (umbes 3%) kõrvaltoimete (peamiselt seedetrakti) tõttu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Üldiselt on NAM-i soodne ohutusprofiil (madal hind, suukaudne manustamisviis) julgustav (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuid pikaajaline ohutus jääb avatud küsimuseks. Enamik uuringuid on kestnud nädalaid kuni mõned kuud. Nikotiinamiid ei ole täiesti inertne – väga suured annused aastate jooksul võivad teoreetiliselt mõjutada maksafunktsiooni, metüülimisstaatust või muid süsteeme. Üks ülevaade märkis, et kuigi NAM oli “lühiajalises perspektiivis hästi talutav”, on kroonilise kasutamise kohta tõendeid piiratud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Käimasolevad uuringud jälgivad maksaensüüme ja muid laborinäitajaid ohutuse tagamiseks. Maailma suurim NAM-i uuring (Nicotinamide Diabetes Intervention Trial) kasutas 3 g/päevas 3 aasta jooksul ilma suuremate probleemideta, kuid glaukoomipatsientidele kohaldamine vajab veel uurimist.

Patsientide valik ja vastuse heterogeensus

Kõik glaukoomipatsiendid ei pruugi võrdselt reageerida. Olemasolevad andmed viitavad suurimale kasule varajases kuni mõõdukas haiguses, enne kui RNFL-i kadu muutub lõplikuks. Uuringutes täheldati visuaalseid/ERG paranemisi mõõduka puudujäägiga sektorites, samas kui vaateväljad, mis olid juba mõõtmise “põhjal” või allpool seda, funktsiooni ei parandanud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See tähendab, et väga õhukese RNFL-iga silmadel (kaugelearenenud glaukoomi “põrandaefekt”) võib päästmiseks olla liiga vähe elusaid RGC-sid jäänud. Vastupidi, kerge kuni mõõduka vaatevälja kaotusega patsientidel on veel palju elujõulisi, kuid stressis RGC-sid, mis teeb neist ideaalsed kandidaadid.

Näiteks leidis JAMA uuring, et NAM/püruvaadi puhul paranevad vaatevälja punktid olid “kerge kuni mõõduka tundlikkuse kaotusega”, mis on kooskõlas osaliselt düsfunktsionaalsete rakkude päästmisega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Biomedicines'i ülevaade kordas seda, märkides, et kõige rohkem kasu näitasid keskmise tundlikkusega lokid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vastupidi, ükski patsient ei näidanud lühiajaliselt struktuurilist paranemist (RNFL-i paksus), mis viitab sellele, et NAM ei kasvata aksoneid tagasi, vaid elustab funktsiooni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seega võivad varajase glaukoomi ja piisava RNFL-iga patsiendid saada kõige suuremat kasu.

Mõju võivad mõjutada ka muud tegurid. Näiteks on glaukoom heterogeenne (kõrgrõhuga vs normaalse rõhuga, erinevad geneetilised taustad, kaasuvad haigused). Üks uuring (Gustavsson 2023) näitas, et raske haigusega patsientidel esines NAM-i puhul tegelikult suurem vaskulaarse perfusiooni suurenemine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mis viitab sellele, et raske glaukoom võib vaskulopaatiliselt kasu saada isegi siis, kui nende RGC vastus on piiratud. Kuid elektrofüsioloogia ja vaateväljad paranevad tõenäoliselt ainult siis, kui piisavalt RGC-sid ellu jääb. Kokkuvõttes on patsientide valik endiselt uurimisel, kuid mõistlik hüpotees on, et varajase staadiumi metaboolselt stressis silmad näitavad kõige tõenäolisemalt funktsionaalset päästmist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Käimasolevad uuringud

Glaukoomi nikotiinamiidravi rangeks hindamiseks on praegu käimas mitu suurt uuringut:

• University College Londoni 3. faasi uuring (NCT05405868) testib kuni 3,0 g/päevas NAM-i 27-kuulise avatud nurga glaukoomiga patsientide ravis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Selle peamine tulemus on keskmise vaatevälja tundlikkuse muutus aja jooksul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Umeå Ülikooli Glaukoomi Nikotiinamiidi Uuring (NCT05275738) kavandab 2-aastast 3,0 g/päevas NAM-i versus platseebot, keskendudes vaatevälja progresseerumise määradele (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Austraalia juhitud uuring (NCT04784234) hindab toidulisandit “GlaucoCetin” (mis sisaldab NAM-i ja muid aineid) lõpp-punktidega, sealhulgas elektrofüsioloogia ja kontrastitundlikkusega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Columbia Ülikool viib läbi NAM+püruvaadi RCT-d (NCT05695027) 20 kuu jooksul, mille tulemuste hulka kuuluvad keskmine vaateväli ja OCT RNFL paksus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Need uuringud käsitlevad peamisi lünki: efekti püsivus (progresseerumine aastate jooksul), struktuursed korrelatsioonid (OCT muutused) ja reaalses maailmas teostatavus. Samuti värvatakse suuremaid ja mitmekesisemaid kohorte, mis võivad valgustada, millised alamrühmad (raskusaste, glaukoomi tüüp, baas-NAD+ tasemed) saavad kõige rohkem kasu.

Vastuseta küsimused

Vaatamata paljutõotavatele varajastele andmetele jääb palju küsimusi. Veel ei ole kindlaks tehtud, kas NAM annab ainult lühiajalisi funktsionaalseid eeliseid või tegelikult aeglustab pikaajalist neurodegeneratsiooni. Kas paranemised püsivad pärast lisandite võtmise lõpetamist või on vajalik pidev ravi? Optimaalne annus ja ajakava (nt kas manustada pulssidena või tsükliliselt) on teadmata. Patsiendispetsiifilised tegurid (nt süsteemne NAD+ metabolism, toitumine, geneetika), mis vastust ennustavad, ei ole kindlaks määratud. Ja on ebaselge, kuidas NAM-ravi peaks integreeruma teiste neuroprotektiivsete strateegiatega.

Oluline on see, et struktuurilised tulemused on seni olnud pettumust valmistavad: ükski uuring ei teatanud RNFL-i või ganglionirakkude kompleksi paksuse suurenemisest. See viitab sellele, et NAD+ taastamine võib anda funktsionaalset aega, kuid ei asenda kadunud rakke. Kas pikaajaline ravi suudab vähemalt säilitada RNFL-i kallet, on peamine avatud küsimus. Tulevane töö peab silmi jälgima aastate jooksul.

Sellest hoolimata on olemasolevad uuringud näidanud, et metaboolne ravi on piisavalt teostatav ja ohutu, et sellega edasi minna. Loodetakse, et need NAD+-i sihtivad lähenemisviisid täiendavad traditsioonilist SSR-i langetamist ja saavad lõpuks osaks isikupärastatud glaukoomiravist.

Kokkuvõte

Suureannuseline nikotiinamiid näitab bioloogilist usutavust ja varajast kliinilist lubadust RGC-de “metaboolseks päästmiseks” glaukoomi korral. Randomiseeritud uuringud teatavad lühiajalistest paranemistest elektrofüsioloogias ja vaateväljades, eriti kerge kuni mõõduka kahjustusega piirkondades (www.researchgate.net) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotiinamiidi mehhanism – NAD+ taastamine mitokondriaalse funktsiooni taastamiseks – pakub veenvat põhjendust stressis RGC-de päästmiseks enne rakusurma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Peamised kaalutlused hõlmavad annuste kasutamist kuni ~3 g/päevas (hästi talutav nädalate jooksul) ja seedetrakti kõrvaltoimete jälgimist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kui suuremate mitmekeskuslike uuringute tulemused lähiaastatel avaldatakse, saame teada, kas see metaboolne ravi suudab pikaajaliselt aeglustada glaukoomi progresseerumist ja millised patsiendid saavad sellest kõige tõenäolisemalt kasu.