Metformiin, rapamütsiin ja geroscience ravimid: silma tervisega seotud tulemused

Sissejuhatus

Vananemisega seotud nägemiskaotus makula degeneratsioonist (AMD), glaukoomist ja diabeetilisest retinopaatiast (DR) on sageli seotud vananemise bioloogiaga. Teadlased uurivad nüüd, kas vananemist mõjutavad ravimid – mida nimetatakse geroprotektoriteks – võiksid kaitsta ka silma. Erilist tähelepanu on pälvinud sellised ravimid nagu metformiin, rapamütsiin (ja sellega seotud „rapalogid”), SGLT2 inhibiitorid, akarboos ja uued senolüütikumid. Need ained mõjutavad olulisi vananemise radu, nagu mTOR signaalivõrgustik, autofaagia, mitokondrite tervis ja rakkude vananemine. Siin vaatleme, mida on teada nendest geroscience ravimitest ja nende mõjust AMD-le, glaukoomile ja DR-ile – kokku võttes populatsiooniuuringud, laborikatsed ja varased uuringud. Seejärel võrdleme vaatluspõhiseid signaale sekkumisandmetega ja teeme ettepanekuid tulevaste silmakesksete uuringute prioriteetide kohta.

Metformiin ja silmade tervis

Metformiin on laialdaselt kasutatav diabeediravim, mis aktiveerib ka AMP-aktiveeritud kinaasi (AMPK), imiteerib kaloripiirangut ja võib vähendada rakulist stressi. See mõjutab autofaagiat (raku puhastusprotsess), parandab mitokondrite funktsiooni, vähendab põletikku ja isegi mõjutab vananevaid rakke (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need toimed viitavad võimalikule kasule vanusega seotud silmahaiguste puhul.

Metformiin ja AMD

Vaatlusuuringud viitavad, et metformiini kasutajatel on madalamad AMD määrad. Hiljutine enam kui 2,6 miljoni inimese meta-analüüs leidis, et metformiini kasutamine oli seotud umbes 14% vähenenud AMD tekke tõenäosusega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kasu ilmnes nii diabeetikutel kui ka mittediabeetikutel. Näiteks leidis suur Hiina retrospektiivne uuring, et pikaajaliste diabeetikute hulgas, kes kasutasid metformiini, oli AMD-d vaid 15,8%, võrreldes 45,2% -ga mittemetformiini kasutajate hulgas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hiirtel, kellel oli AMD-laadne võrkkesta kahjustus, aeglustas diabeedi ravi metformiiniga võrkkesta degeneratsiooni (sarnaselt rapamütsiinile OXYS rottidel) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Siiski leidis randomiseeritud uuringulaadne jälgimine diabeedi ennetamise uuringus, et AMD esinemissageduses ei olnud erinevust metformiiniga ravitud ja kontrollgruppide vahel pärast 16 aastat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See näitab, et vaatlussignaalid võivad olla eksitavad: eelarvamused selles osas, kes metformiini saab (nt nooremad, tervemad diabeetikud), võivad selgitada osa näilisest kasust. Seega, hoolimata paljudest uuringutest, mis viitavad kaitsele, ei kinnita ainsad pikaajalised uuringuandmed metformiini mõju AMD-le.

Metformiin ja glaukoom

Mitmed suured uuringud on seostanud metformiini madalama glaukoomiriskiga. Hollandi populatsiooniuuringus oli metformiini kasutavatel diabeetikutel avatud nurga glaukoomi esinemissagedus märkimisväärselt madalam kui ravimata diabeetikutel (eluaegne risk ~1,5% vs. 7,2% mittediabeetilistel eakaaslastel) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). USA-s 18 000 diabeetikut hõlmanud kohordis oli metformiini kasutajatel glaukoomi tekkimise tõenäosus umbes kolmandik mittemetformiini kasutajate omast (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mehhaanilised uuringud toetavad seda: võrkkesta vigastusega hiirtel säilitas metformiin võrkkesta ganglionirakud (mis moodustavad nägemisnärvi), stimuleerides autofaagiat ja mitokondrite kvaliteedikontrolli (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kliiniliselt ei näidanud metformiini saavatel diabeetikutel glaukoomiga patsientidel 6 kuu jooksul nägemisvälja halvenemist, samas kui insuliini saavatel patsientidel halvenemine ilmnes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Siiski ei nõustu kõik uuringud. Kuueaastane India silmakohordi jälgimine ei näidanud glaukoomi esinemissageduses erinevust diabeetikutest metformiini kasutajate ja mittemetformiini kasutajate vahel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Populatsioonide, diabeedi kontrolli ja glaukoomi definitsiooni erinevused võivad selgitada segaseid tulemusi. Kokkuvõttes muudavad metformiini neuroprotektiivsed toimed (AMPK ja autofaagia kaudu) selle ahvatlevaks glaukoomi raviks, kuid kliiniline tõestus puudub veel.

Metformiin ja diabeetiline retinopaatia

Metformiini glükoosi alandav ja põletikuvastane toime võiks diabeetilist retinopaatiat aeglustada. Prekliinilised uuringud viitavad, et see vähendab võrkkesta põletikku ja oksüdatiivset stressi. Vaatluspõhiselt on mõned uuringud leidnud, et metformiini kasutamine on seotud diabeetikute hulgas vähesema retinopaatiaga, kuigi tõendid pole nii tugevad kui AMD või glaukoomi puhul. Hiljutine ülevaade ei leidnud selget seost metformiini ja DR riski vähenemise vahel diabeedi korral (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuid põhiuuringud näitavad, et metformiin võib võrkkesta rakkudes kõrge glükoosi kahjustusi summutada. Näiteks diabeetilistel hiirtel ennetas metformiin osaliselt vere-võrkkesta barjääri lekkimist (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Üldiselt jääb metformiin DR uuringutes testimist väärivaks kandidaadiks, kuid kvaliteetseid kliinilisi andmeid on vähe.

Rapamütsiin (Rapalogid) ja silmade vananemine

Rapamütsiin ja sellega seotud ravimid (everoliimus, siroliimus) blokeerivad otseselt mTOR-i, mis on peamine toitainete tuvastamise kinaas. mTOR-i pärssimine on klassikaline pikaealisuse mehhanism: rapamütsiin pikendab eluiga paljudel loomadel ja pärsib rakkude vananemist (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Silmas kipub mTOR-i aktiivsus vanusega ja haiguse seisundites suurenema (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). mTOR-i blokeerimine rapalogidega suurendab autofaagiat, vähendab oksüdatiivset stressi ja võib vähendada põletikulisi vananemissignaale (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Rapamütsiin ja AMD

Loomkatsed viitavad, et rapamütsiin kaitseb AMD-laadsete muutuste eest. Vananemise kiirendusega rottidel (kuiva AMD mudel) vähendas suukaudne rapamütsiin oluliselt võrkkesta kahjustuste teket ja raskust (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). See eemaldas ebanormaalsed rakud võrkkesta pigmentepiteelis (RPE), säilitas fotoretseptorid ja vältis neuronite kokkutõmbumist (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Inimese RPE rakkude kultuuris, mida stressis kõrge glükoosisisaldus, vähendas mTOR-i inhibeerimine oksüdatiivseid kahjustusi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Siiski ei ole rapalogide inimkatsed AMD-ga veel kasu näidanud. I ja II faasi uuringus, mis testis subkonjunktivaalseid siroliimuse süste geograafilise atroofia (kuiv AMD) korral, leiti, et ravim oli ohutu, kuid ei aeglustanud kahjustuse kasvu ega nägemise kaotust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Käimasolevad uuringud hindavad rapamütsiinilaadseid ravimeid AMD-le, kuid praegu puudub kliiniline tõestus kasust. Võimalik, et ainult mTOR-i blokeerimisest ei piisa või on vaja erinevat manustamist/aega.

Rapamütsiin ja glaukoom

Glaukoomil on sarnaseid jooni neurodegeneratiivsete haigustega ja see hõlmab RGC surma, mis on osaliselt põhjustatud oksüdatiivsest stressist. Eksperimentaalsed uuringud viitavad, et rapamütsiin võiks kaitsta RGC-sid. Diabeetilise või isheemilise võrkkesta vigastuse mudelites vähendas mTOR-i blokaad apoptoosi ja põletikku võrkkestas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rapamütsiin pärsib ka angiogeenseid tegureid, mis võiks aidata teatud sekundaarse glaukoomi (nagu neovaskulaarne glaukoom) puhul, kuigi see on tõestamata. Rapamütsiini kliinilisi uuringuid glaukoomi kohta pole seni tehtud, kuid mTOR-i inhibiitorite kui neuroprotektorite idee glaukoomi puhul on arutlusel.

Rapamütsiin ja diabeetiline retinopaatia

Kuna DR hõlmab kroonilist hüperglükeemiat ja põletikku, on mTOR seotud selle patoloogiaga. Diabeetilistel loomadel vähendavad mTOR-i inhibiitorid võrkkesta vaskulaarset lekkimist ja neuronite kadu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Väikeses kliinilises uuringus anti suukaudset rapamütsiini diabeetilise makulaödeemi (turse) patsientidele ja leiti, et see oli ohutu, kuid ebakindla efektiivsusega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Üldiselt on tõendid siin väga esialgsed. Rapalogide suurimaks takistuseks on nende immunosupressiivsed toimed; näiteks mõnel rapamütsiiniga ravitud patsiendil tekivad suuhaavandid või infektsioonirisk, mis piirab annust. Tulevased uuringud võiksid keskenduda silmale selektiivsele manustamisele või uuematele ainetele, mis peenhäälestavad mTOR-i.

SGLT2 inhibiitorid ja silmahaigused

SGLT2 inhibiitorid (nagu empagliflosiin, kanagliflosiin, dapagliflosiin) on diabeediravimid, mis toimivad neerudele, et alandada veresuhkru ja vererõhu taset. Samuti vähendavad need diabeedi südame- ja neerukomplikatsioone. Hiljutised uuringud viitavad, et SGLT2 inhibiitorid võivad kasu tuua ka silmadele.

SGLT2 inhibiitorid ja diabeetiline retinopaatia

Suured vaatlusuuringud näitavad, et SGLT2 inhibiitorite kasutamine on seotud vähenenud DR-iga. Taiwani üleriigilises kohordis (3,5 miljonit inimest) oli SGLT2 inhibiitoritega patsientidel oluliselt madalam nägemist ohustava DR esinemissagedus kui teisi diabeediravimeid saavatel patsientidel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Reaalmaailma uuringute meta-analüüsid leidsid ka kuni ~30% vähenemise DR progresseerumises ja nägemist ohustava DR puhul SGLT2 raviga (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Randomiseeritud uuringud SGLT2 mõju kohta DR-ile on aga seni olnud ebaselged (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), osaliselt seetõttu, et olemasolevad diabeediuuringud ei keskendunud silmadele.

Oluline on, et laboriuuringud näitavad, et SGLT2 inhibiitorid võivad võrkkesta otseselt kaitsta. Diabeetilistel hiirtel vähendas dapagliflosiin kapillaaride kahjustusi ja neuronite kadu võrkkestas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dapagliflosiin tõstis ka FGF21 taset, tegurit, mis on tuntud vananemisvastase toime poolest, silmas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Teises uuringus leiti, et SGLT2 esineb võrkkesta peritsüütides (rakkudes, mis toetavad veresooni) ja et SGLT2 blokeerimine vähendas oksüdatiivset stressi ja põletikku võrkkesta veresoontes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Erinevates DR loommudelites vähendasid SGLT2 inhibiitorid VEGF tootmist ja veresoonte lekkimist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need leiud viitavad, et SGLT2 ravimid toimivad kaugemale suhkrusisalduse kontrollist – parandades võrkkesta verevoolu, vähendades stressisignaale ja stabiliseerides kapillaare.

Väike kliiniline uuring (käimas Egiptuses) randomiseerib nüüd varajase DR-iga diabeetikuid saama SGLT2 inhibiitorit (dapagliflosiin 10 mg) võrreldes standardraviga (clinicaltrials.gov). Positiivsete tulemuste korral võiksid sellised uuringud näidata, et SGLT2i aeglustavad DR progresseerumist, muutes need tõeliselt „retinoprotektiivseteks” ravimiteks.

SGLT2 inhibiitorid ja AMD

Mõned uuringud on käsitlenud SGLT2 inhibiitoreid AMD puhul. Samas Taiwani andmebaasis oli uutel SGLT2 kasutajatel umbes 30% madalam AMD tekkimise risk kui sarnastel patsientidel, kes SGLT2i ei kasutanud (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Rahvusvaheline kohordiuuring teatas ka, et SGLT2 inhibiitoreid saavatel diabeetikutel oli oluliselt madalam AMD risk kui DPP-4 inhibiitoreid saavatel patsientidel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kaitsev toime tundus olevat tugevaim kuiva AMD puhul (tõenäosus ~40% madalam). Põhjus on ebaselge, kuid see võib olla seotud üldise metaboolse paranemisega (vähem glükeemilist kõikumist ja põletikku) või parema vererõhu ja veresoonte tervisega.

Ükski kliiniline uuring ei ole spetsiifiliselt testinud SGLT2 inhibiitoreid AMD ennetamiseks. Siiski on kogunevad vaatluspõhised tõendid intrigeerivad. Arvestades, et SGLT2 ravimid on üldiselt ohutud ja USA juhised soovitavad neid diabeetikutele üha enam, on nende potentsiaalne AMD kaitse täiendav motivatsioon arstidele ja patsientidele.

SGLT2 inhibiitorid ja glaukoom

SGLT2i kohta glaukoomi puhul on vähe andmeid. Võib spekuleerida, et nende vererõhku alandav ja diureetiline toime võiks mõõdukalt vähendada silmasisest rõhku, kuid ükski uuring pole seda kinnitanud. SGLT2 ravimite uurimine on keskendunud pigem DR-ile ja AMD-le kui glaukoomile, seega on see valdkond veel lahtine.

Akarboos ja diabeetiline silmade vananemine

Akarboos on vanem diabeediravim, mis aeglustab süsivesikute imendumist soolestikus. See summutab tõhusalt söögijärgseid veresuhkru piike, mis teoreetiliselt peaks vähendama täiustatud glükatsioonilõpptooteid (AGE-sid) ja veresoonte oksüdatiivset stressi. Akarboosi on seostatud eluea pikenemisega mõnedes hiireuuringutes (arvatavasti kui kaloripiirangu mimeetik), kuid inimandmed on piiratud.

Võrkkestas oleks akarboosi peamine toime glükoosi ekspositsiooni vähendamine. Diabeetiliste rottide katsetes vältis akarboos võrkkesta kapillaaride alusmembraani iseloomulikku paksenemist (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), mis on struktuurne muutus, mis viib lekkimise ja kahjustusteni. Teine rotuuring leidis, et akarboos pööras suures osas tagasi varajase diabeetilise retinopaatia korral täheldatud ebanormaalse verevoolu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Need leiud näitavad, et suhkrupiikide alandamine võib kaitsta silma pisikesi veresooni.

Siiski puuduvad suured kliinilised uuringud inimestel, mis seostaksid akarboosi silmade tervisega. Kuna akarboos toimib ainult seedetraktis ja on tavaliselt vähem potentne kui uuemad ravimid, ei ole selle silmamõjud olnud uurimisprioriteediks. Siiski võib olla kasulik uurida akarboosi kõrge riskiga diabeetikutel (näiteks kombineerides seda teiste ainetega), et näha, kas mikrovaskulaarseid kahjustusi saab edasi lükata. Praegu on akarboos usutav gerosotsiaalne adjuvant võrkkestale peamiselt oma antihüperglükeemilise toime kaudu.

Senolüütikumid ja silmade vananemine

Vananenud rakud on vananenud rakud, mis enam ei jagune ja eritavad põletikulisi signaale (SASP-faktoreid). Nad kogunevad vananenud kudedesse, sealhulgas silma, ja aitavad kaasa haigustele. Senolüütilised ravimid tapavad selektiivselt vananenud rakke, vähendades seda toksilist põletikulist keskkonda.

Uuringud näitavad, et vananenud rakud ilmuvad võrkkesta pigmentepiteelis (RPE) ja neuraalses võrkkestas AMD, glaukoomi ja DR puhul. Näiteks vananenud inimese RPE ja primaatide võrkkest sisaldavad vananemismarkereid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Röntgenkiirte abil kiirendatud AMD hiirtel põhjustavad vananenud RPE rakud degeneratsiooni. Läbimurdeuuringus võimaldas nende vananenud RPE rakkude eemaldamine sihipärase senolüütikumiga (MDM2–p53 inhibiitor) võrkkesta regeneratsiooni ja peatas nägemise kaotuse AMD-mudeli hiirtel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See annab tugeva kontseptsiooni tõestuse: vananenud rakkude eemaldamine võrkkestast võib aeglustada või osaliselt pöörata tagasi degeneratsiooni.

Diabeetilise silmahaiguse korral mängib vananemine samuti rolli. Hüperglükeemia ja stress DR-i korral võivad võrkkesta veresoonte rakkudes käivitada enneaegse vananemise (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). DR mudelite ülevaade märkis, et vananenud võrkkesta rakkude elimineerimine (senolüütikumidega nagu dasatiniib+kvertsetiin või navitoklaksi) võib ennetada kapillaaride kahjustusi ja ebanormaalset neovaskularisatsiooni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tõepoolest, uut ainet UBX-1325, mis on spetsiaalselt suunatud vananenud rakkudele, testitakse: varajased andmed diabeetilise makulaödeemi ja märja AMD korral näitasid nägemise paranemist pärast UBX-1325 süstimist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Laborimudelites eemaldas UBX-1325 vananenud rakud, vähendas võrkkesta neovaskularisatsiooni ja lekkimist ning parandas reaktsiooni VEGF blokaatoritele (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Glaukoomiga on seostatud ka vananemist. Kõrge silmasisene rõhk võib esile kutsuda stressi ja vananemist võrkkesta ganglionirakkudes ja glias. Hiire glaukoomi mudelis säilitas vananenud võrkkesta rakkude tapmine dasatiniibiga ülejäänud ganglionirakud ja nägemisfunktsiooni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Inimestel leidis väike retrospektiivne uuring glaukoomipatsientide kohta, kes juhtumisi võtsid senolüütilisi ravimeid (muudel põhjustel), et kahju ei tekkinud: nende nägemine ja silmasisene rõhk püsisid stabiilsena ning nägemisvälja kadu ei kiirenenud võrreldes kontrollgrupiga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See töö viitab, et senolüütikumid on silmadele ohutud ja võivad isegi olla kaitsvad.

Huvipakkuvaid senolüütilisi ühendeid on mitu. Peale UBX-1325 kuuluvad nende hulka dasatiniib (vähiravim) koos kvertsetiiniga (taimeflavonoid), fisetiin, navitoklaks ja teised (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mõnda (nagu fisetiin) testitakse inimkatsetes erinevate vanusega seotud seisundite puhul. Ükski pole veel silmahaiguste puhul heaks kiidetud. Kuid kuna senolüütikumid sihivad mitmete vananemispatoloogiate algpõhjust, kasvab entusiasm nende testimiseks AMD, DR ja glaukoomi korral – kasutades anatoomilisi ja funktsionaalseid näitajaid.

Vaatluspõhised vs. sekkumispõhised tõendid

Üldiselt viitavad vaatlusuuringud sageli, et geroprotektiivsed ravimid võivad silmahaigusi aeglustada, kuid kliinilised uuringud on seni olnud ebaselged. Näiteks:

• Metformiin: Paljud suured kohordiuuringud viitavad madalamale AMD ja glaukoomi riskile metformiini kasutamisega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuid ainukesed uuringulaadsed andmed diabeedi ennetamise uuringus ei näidanud AMD-le kasu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• SGLT2 inhibiitorid: Uuringute meta-analüüs ei leidnud olulist DR vähenemist (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), kuid suured „reaalmaailma” kohordid leiavad olulist kaitset (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Neutraalne või nõrk uuringutulemus koos tugeva vaatluspõhise kasuga on sarnane metformiiniga AMD puhul.

• Rapamütsiin: Loomkatsed on tugevad, kuid inimkatsed AMD ja DR puhul pole seni olnud soodsad (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rapalogide toksilisus raskendab samuti tõlgendamist.

• Akarboos: Meie teada puuduvad inimkatsed silmade tervisega seotud tulemuste kohta, on ainult loomaandmed.

• Senolüütikumid: Olemas on ainult väga varased inimandmed (nagu UBX-1325 aruanded ja glaukoomi retrospektiivne uuring), kuid prekliinilised tulemused on paljulubavad (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kokkuvõttes on signaalid segased. Vaatluspõhiseid andmeid võivad moonutada segavad tegurid (tervemad patsiendid saavad metformiini või SGLT2i-d saavatel patsientidel võivad olla muud eelised). Vaja on rangeid uuringuid silmade näitajatega, et kinnitada, kas mõni neist ravimitest tõepoolest aeglustab silmade vananemist.

Tulevased uuringud ja prioriteedid

Geroprotektiivse hüpoteesi rangelt testimiseks silmade puhul on vaja hästi kavandatud uuringuid. Siin on prioriteetsed ideed:

• Metformiini uuringud: Randomiseerida vanemaid täiskasvanuid (diabeediga või ilma) metformiini vs. platseebo gruppi ja jälgida silmade tervisega seotud tulemusi. Näiteks varase AMD-ga inimeste uuringus võiks mõõta progresseerumist hilisesse AMD-sse või nägemisteravuse langust. Samamoodi võiks glaukoomikahtlusega inimeste uuringus hinnata, kas metformiin aeglustab nägemisnärvi kahjustusi (nt närvikiudude kihi paksuse vähenemist OCT-ga või nägemisvälja kadu). Diabeedi ennetamise programmi järelkontroll viitab, et metformiin ei vähenda AMD-d ~15 aasta jooksul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kuid lühemad, kõrge riskiga patsientidele suunatud uuringud on endiselt huvipakkuvad.

• Rapamütsiini/rapalogide uuringud: Väikesed II faasi uuringud suukaudsete või süstitavate rapalogidega kuiva AMD või glaukoomi korral võiksid mõõta anatoomilisi muutusi või nägemisvälja progresseerumist. Näiteks madala annusega suukaudse rapamütsiini uuring progresseeruva AMD (varajase või keskmise) korral võiks jälgida drusenite suurust või GA kasvu OCT-l. Või glaukoomi uuring võiks lisada rapamütsiini standardsele rõhku alandavale ravile ja jälgida nägemisvälja. Silmasisene manustamine (intravitreaalne, subkonjunktivaalne) on samuti võimalik – tulevased ravimite manustamissüsteemid (nt kapseldatud rapalogid) võiksid võimaldada pikaajalist vabanemist.

• SGLT2 inhibiitorite uuringud: Tuginedes Egiptuse dapagliflosiini uuringule (clinicaltrials.gov), peaksid rohkem uuringuid kasutama DR näitajaid. Mitmekeskuselised randomiseeritud kontrollitud uuringud võiksid võrrelda SGLT2i-d teise diabeediravimi (või platseeboga lisaks taustravile) ja mõõta DR-i funduse klassifitseerimise või OCT abil. Kuna SGLT2i on juba standardiks diabeedi südame/neerukaitseks, selgitaks nende silmade uuringute lisamine nendesse uuringutesse (või silma spetsiifiliste uuringute läbiviimine) nende kasu silmadele.

• Akarboos ja teised glükeemilised modifikaatorid: Arvestades loomaandmeid, võiks diabeetikutel mikrovaskulaarsete näitajate osas testida akarboosi või teisi glükoosi aeglustavaid ravimeid. Näiteks II tüüpi diabeetikute uuringus, kellel on varajane retinopaatia, võiks hinnata, kas akarboosi lisamine nende raviskeemi aeglustab kahjustuste progresseerumist (kasutades funduse fotograafiat) 1–2 aasta jooksul.

• Senolüütikumide uuringud: Need on kõige uuemad. UBX-1325 (praegu II faasis) liigub edasi, kuid proovida võiks ka teisi senolüütikume, nagu dasatiniib+kvertsetiin. Võimalik uuringukujundus on kasutada silmasiseseid süste või süsteemset annustamist teadaoleva senolüütikumiga patsientidel, kellel on mõõdukas DR või AMD, ja seejärel jälgida võrkkesta struktuuri (OCT, veresoonte lekkimine) ja funktsiooni (nägemine). Teine lähenemine on ära kasutada olemasolevaid senolüütilisi uuringuid: näiteks katsetada fisetiini või dasatiniibi teiste vananemistingimuste puhul, kuid mõõta ka silmauuringuid. Peamine on valida sobivad tulemusnäitajad: varajased tulemused, nagu võrkkesta põletikumarkerite vähenemine või väikesed veresoonte muutused, võiksid sillutada teed pikemaajalistele nägemist käsitlevatele uuringutele.

Kõigis nendes uuringutes peaksid tulemused hõlmama nii anatoomilisi mõõtmisi (võrkkesta OCT-kujutis, fluorestsiinangiograafia, nägemisnärvi skaneeringud) kui ka funktsionaalseid teste (nägemisteravus, nägemisväljad, kontrastsustundlikkus). Vananemise võrkkesta biomarkerid (nt drusenvalkude akumulatsioon, võrkkesta veresoonte läbimõõdu muutused) ja elukvaliteedi hindamised võivad juhtumit tugevdada. Oluline on, et uuringukavandid peavad arvestama nende haiguste aeglase iseloomuga – selgete erinevuste nägemiseks võib kuluda aastaid, seega on asendusmarkerid üliolulised.

Kokkuvõte

Geroscience ravimid, nagu metformiin, rapamütsiin, SGLT2 inhibiitorid, akarboos ja esilekerkivad senolüütikumid, on silmade vananemise puhul intrigeerivalt paljutõotavad. Laboriuuringud näitavad, et need ained võivad suurendada autofaagiat, parandada mitokondrite tervist ja eemaldada vananenud rakke võrkkestast ja nägemisnärvist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Suured patsientide uuringud viitavad, et metformiin ja SGLT2 inhibiitorid on seotud madalamate AMD ja retinopaatia määradega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kuid „signaal” ei ole tõestus: kliiniliste uuringute andmed on alles ilmnemas ja seni ei kinnita need täielikult vaatluspõhiste töödega viidatud eeliseid. Praegu võime öelda, et need ravimid on hüpoteesigeneraatorid: nad sihivad samu vananemisradu, mis mõjutavad silmarakke, kuid vajame pühendatud randomiseeritud uuringuid, et teada, kas need tõepoolest aeglustavad nägemise kaotust.

Kõrgeim prioriteet on kaasata silma näitajad nende ravimite uuringutesse. Mõned on juba käimas (nt dapagliflosiin retinopaatia puhul, UBX-1325 DME/AMD puhul). Muude ideede hulka kuulub metformiini testimine AMD või glaukoomi korral, rapamütsiini analoogide testimine varajases AMD-s ja uute senolüütikumide testimine diabeetilise silmahaiguse puhul. Arvestades, et vananemine on nende pimestavate seisundite peamine riskifaktor, võiks ravimite leidmine, mis ohutult „kella tagasi keeravad” võrkkestal või nägemisnärvil, muuta eakate silmahoolduse täielikult. Praegu peaksid patsiendid ja arstid käsitlema neid terapeutilisi võimalusi paljutõotavate, kuid veel tõestamata võimalustena. Lähiaastatel on hästi kavandatud uuringud, mis kasutavad visuaalseid tulemusi, hädavajalikud, et teada saada, kas geroprotektorid suudavad vananedes tõeliselt meie nägemist kaitsta.

Viited: Hiljutised kliinilised ja prekliinilised uuringud on neid seoseid uurinud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Käimasolevad uuringud testivad mitmeid ülalmainitud hüpoteese.