Sissejuhatus

Glaukoom on levinud silmahaigus, mis kahjustab võrkkesta ganglionirakke (VGR-e) – närvirakke, mis edastavad visuaalseid signaale silmast ajju – põhjustades pöördumatut nägemise kaotust. Enamik ravimeetodeid keskendub silmarõhu (intraokulaarse rõhu ehk IOP) langetamisele, mis tõepoolest aeglustab paljudel patsientidel kahjustusi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuid märkimisväärne osa glaukoomipatsientidest kaotab nägemise isegi siis, kui nende IOP on normaalne või hästi kontrollitud. See on tekitanud suurt huvi IOP-sõltumatu neuroprotektsiooni vastu – ravimeetodid, mis on suunatud otse VGR-ide elushoidmisele, sihtides teisi stressoreid. VGR-ide pikaajaline kahjustus glaukoomi korral on seotud mitte ainult rõhuga, vaid ka halva verevarustuse, aju kemikaalide ülemäärase erutuse (eksitotoksilisus) ja oksüdatiivse stressiga (rakke kahjustavad molekulid) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Arendamisel olevad uued ravimeetodid püüavad VGR-e kaitsta mitme strateegia abil: rakkude mitokondrite (VGR-ide „elektrijaamade“) stabiliseerimine, neurotroofiliste faktorite (kasvusignaalide) pakkumine, põletiku vähendamine ja üliaktiivsete immuunrakkude (mikrogliia) rahustamine. Allpool vaatame üle peamised hilises arengufaasis olevad kandidaadid nendes kategooriates, selgitame nende mehhanisme ja kliiniliste uuringute edenemist ning arutame, kuidas kaasaegsed uuringukujundused ja biomarkerid võivad pärast varasemaid pettumusi lõpuks edu tuua.

Mitokondrite stabilisaatorid

VGR-idel on väga suur energiavajadus. VGR-ide mitokondrid toodavad ATP-d (energiat), kuid võivad genereerida ka kahjulikke vabu radikaale. Suurt tähelepanu pööratakse ravimitele või toitainetele, mis stabiliseerivad mitokondreid ja soodustavad tervislikku ainevahetust. Näiteks on nikotiinamiid (vitamiin B3) NAD^+-i prekursor, kofaktor, mis annab energiatootmisele hoogu. Glaukoomi mudelites kaitses suurtes annustes nikotiinamiid VGR-e oluliselt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See viis ulatusliku inimkatseni: alates 2022. aastast on Ühendkuningriigi juhitud uuringu eesmärk kaasata ligikaudu 500 patsienti 4 aastaks, et testida, kas nikotiinamiid aeglustab nägemise kaotust (www.ucl.ac.uk). See uuring mõõdab ka mitokondrite „võimsust“ vererakkudes ja teisi biomarkereid (www.ucl.ac.uk). Varased väikesed suurtes annustes nikotiinamiidi uuringud vihjasid juba, et mõnedel patsientidel nägemine paranes (www.ucl.ac.uk). Hoolimata oma lubadusest võib nikotiinamiid väga suurtes annustes põhjustada punetust või iiveldust, mistõttu uuringu ohutust jälgitakse hoolikalt. Tsitikoliin (CDP-koliin) on veel üks mitokondrite tõhustaja. See aitab ehitada rakumembraane ja toetab energia ainevahetust. Kliinilised uuringud (peamiselt väljaspool USA-d) annavad teada, et tsitikoliini lisandid (suukaudsed tilgad või tabletid) võivad aeglustada glaukoomi progresseerumist või parandada nägemisfunktsiooni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tõepoolest, pikaajalised uuringud on näidanud, et ravitud patsientidel oli vähem nägemisvälja kadu ja parem elukvaliteet, sõltumata IOP-st (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tsitikoliin on hästi talutav ja silmatilkade vormid on Euroopas glaukoomi raviks juba registreeritud. (Erinevalt varasematest ebaõnnestumistest ootavad eksperdid edaspidi ametlikke heakskiite rohkemates riikides (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Teised mitokondriaalsed lähenemisviisid on varases/prekliinilises staadiumis. Näiteks NDI1 geeniteraapia (AAV-NDI1) suurendab otseselt mitokondriaalset hingamist. Glaukoomiga hiirtel kaitses üks kord kuus silma süstitud AAV-NDI1 VGR-e ja parandas nende elektrilisi vastuseid (www.mdpi.com). See lähenemisviis kasutab viirust, et edastada võimsat pärmist saadud ensüümi, mis töötab VGR-i mitokondrites. Selle taga olev ettevõte (Vzarii Therapeutics) plaanib liikuda inimkatsete poole, kuid see on tõenäoliselt mitme aasta kaugusel. Samal ajal arvatakse, et tavalised toidulisandid, nagu koensüüm Q10 (CoQ10) või püruvaat, püüavad ka vabu radikaale ja toetavad mitokondreid. Varased uuringud viitavad, et need võivad aidata VGR-i funktsiooni, kuid lõplikud kliinilised uuringud on veel pooleli.

Neurotroofiline tugi

Neurotroofilised faktorid on looduslikult esinevad valgud, mis „toidavad“ neuroneid ja hoiavad neid elus. Glaukoomi korral on nende faktorite transport ajust silma häiritud. Neurotroofiliste signaalide otse silma toimetamine on veel üks strateegia. Näiteks on testitud rekombinantset närvikasvufaktori (rhNGF) silmatilka. Hiljutises 1b faasi uuringus sai 60 glaukoomipatsienti 8 nädala jooksul suurtes annustes rhNGF-i tilku (või platseebot) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esmane eesmärk oli ohutus ja talutavus. Hea uudis: ühelgi patsiendil ei esinenud tilkadest tõsiseid kõrvaltoimeid ning puudusid rõhu hüpped ega ohtlikud nägemismuutused (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kõrvaltoimed olid kerged (enamasti silma- või kulmuvalu) ja vaid umbes 7% ravitud patsientidest lõpetas tilkade kasutamise ebamugavuse tõttu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tõhususe osas näitasid ravitud silmad platseeboga võrreldes kergeid, mittestatistiliselt olulisi suundumusi paremate nägemisväljade ja närvikihi paksuse suunas, kuid selles väikeses lühikeses uuringus statistilist kasu ei täheldatud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Autorid märkisid, et selge kasu ilmnemiseks on vaja pikemaid ja suurema patsientide arvuga uuringuid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sellegipoolest tähistavad need tulemused olulist sammu: kasvufaktori silmatilk oli ohutu ja viitas mõjule, pannes aluse tõelisele neuroprotektsiooni uuringule.

Geeniteraapiaid uuritakse ka neurotroofiliste signaalide edastamiseks. Üks uuenduslik lähenemisviis konstrueeris BDNF retseptori (TrkB) püsivalt aktiivse versiooni, et mööda minna madalast BDNF-i tasemest haigetes silmades (www.asgct.org) (www.asgct.org). Hiirtel aitas seda modifitseeritud retseptorit (F-iTrkB) kandev intravitreaalne AAV säilitada VGR-e ja isegi stimuleerida mõningast aksonite taastumist (www.asgct.org). Need geeniteraapiad on väga eksperimentaalsed ja veel loomamudelites, kuid need näitavad, kuidas neurotroofilise toe otse silma viimine võiks ühel päeval aidata VGR-ide ellujäämist ja närvide paranemist. Teisi kasvufaktoreid nagu CNTF (tsiliaarne neurotroofiline faktor) on proovitud: CNTF-i vabastav implanteeritud rakukapsel näitas ohutust varajastes uuringutes, kuigi tõhusust glaukoomi puhul ei ole veel kindlaks tehtud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Põletikuvastane ja mikrogliia modulatsioon

Krooniline põletik näib glaukoomi tekkimisele kaasa aitavat. Eelkõige võivad võrkkesta immuunrakud (mikrogliia) muutuda üliaktiivseks ja „kärpida“ VGR-ide sünapseid, kiirendades rakkude kadu. Üks juhtivaid teraapiaid selles valdkonnas on ANX007, antikeha fragment, mis sihib komplementi valku C1q. C1q on osa keha kaasasündinud immuunsüsteemi „märgistamissüsteemist“: see märgib tavaliselt nõrgad sünapsid mikrogliia eemaldamiseks, kuid glaukoomi korral leitakse võrkkesta sünapsidelt liigset C1q-d ja eksperimentaalsed mudelid näitavad, et C1q geneetiline eemaldamine kaitseb VGR-e (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ANX007 süstitakse klaaskehasse (silma sisse), et blokeerida C1q toimet.

Hiljutises 1. faasi uuringus testiti ANX007-t 26 glaukoomipatsiendil (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Anti ühekordseid ja korduvaid süste (kahel annusetasemel). Tulemused olid julgustavad: tõsiseid kõrvaltoimeid ei esinenud ja süstidest tingitud silmarõhu märkimisväärset tõusu ei olnud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Oluline on, et analüüs näitas, et vesivedeliku (silma vedeliku) C1q tasemed langesid pärast süstimist 4 nädala jooksul tuvastamatuks, mis näitab täielikku sihtmärgiga seostumist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lühidalt öeldes oli ANX007 hästi talutav ja küllastas tõhusalt oma sihtmärgi, toetades edasisi uuringuid. Nüüd on kavas II faasi uuring, et näha, kas ANX007 igakuised süstid võivad aeglustada glaukoomi progresseerumist.

Teisi põletikuvastaseid lähenemisviise on uuritud. Näiteks testiti laia toimespektriga anti-TNF-ravimeetodeid (nagu infliksimab) nägemisnärvi põletiku mudelites ning väiksemad ravimid nagu minotsükliin (antibiootikum, mis rahustab mikrogliiat) näitasid närilistel segaseid tulemusi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Siiani pole ükski võimas mikrogliia inhibiitor inimeste glaukoomi uuringutes kaugele jõudnud. Komplemendi inhibiitorid on aga konkreetne näide mikrogliia kontseptsiooni ravimiks tõlkimisest.

Miks varasemad uuringud ebaõnnestusid – ja mis muutub

Arvestades pakilist vajadust, prooviti aastakümneid tagasi mitmeid neuroprotektiivseid uuringuid – eelkõige memantiini ja suurtes annustes brimonidiiniga – kuid need andsid negatiivseid või ebakindlaid tulemusi. Memantiin, Alzheimeri ravim, mis blokeerib üliaktiivseid NMDA retseptoreid, oli loomkatsetes väga paljutõotav. Tegelikult kaasati kahte massiivsesse 4-aastasesse uuringusse 2298 glaukoomipatsienti memantiinitablettidega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pettumustvalmistavalt ei aeglustanud ravim nägemise kaotust võrreldes platseeboga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need ebaõnnestumised summutasid mõneks ajaks entusiasmi neuroprotektsiooni suhtes. Eksperdid toovad esile mitu põhjust: glaukoom progresseerub aeglaselt ja varieeruvalt, mistõttu on väikesi eeliseid tavalistes uuringute ajakavades raske tuvastada. Samuti võivad kasutatud tulemusnäitajad (standardnägemisväljad ja kettaeksamid) olla mürarikkad ja jätta märkamata peene neuroprotektsiooni.

Tänapäevased uuringud on keerukamad. Uurijad kasutavad mitut struktuurset ja funktsionaalset tulemusnäitajat lisaks rõhule ja väljadele. Näiteks hõlmavad paljud uuringud nüüd OCT (oftalmiline koherentstomograafia) mõõtmist võrkkesta närvikiu paksusest, mustrilisi elektroretinogramme (PERG) või fotopilisi negatiivseid vastuseid (VGR-i funktsiooni elektrilised testid) ja teisi biomarkereid varajaste muutuste tabamiseks (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Üks põnev tehnoloogia on DARC (Detection of Apoptosing Retinal Cells ehk Apoptosis’i läbivate võrkkesta rakkude tuvastamine): see kasutab fluorestseeruvat markerit (anneksiin A5), et pildistada surevaid VGR-e elusatel patsientidel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuigi see ei ole veel rutiinses kasutuses, uurivad uuringud DARC-i kui ravimi toime varajast signaali. Lühidalt öeldes loodavad uued uuringud tänu täiustatud kuvamise ja elektrofüsioloogia kombineerimisele näha neuroprotektiivset toimet varem ja väiksemates patsientide rühmades.

Realistlikud heakskiitmise ajakavad

Arvestades praegust arendusprojekti, on IOP-sõltumatu neuroprotektiivse ravimi otsene heakskiitmine 2025. aastaks ebatõenäoline. Paljud kandidaadid on alles jõudmas uuringute kesk- või hilistesse etappidesse. Näiteks nikotiinamiidi (vitamiin B3) uuring algas 2022. aastal ja kestab 4 aastat (www.ucl.ac.uk), seega tulemused selguvad alles 2020. aastate keskpaigas. Ainult juhul, kui need tulemused on väga positiivsed, järgnevad regulatiivsed taotlused, lükates heakskiidu tõenäoliselt 2020. aastate lõppu. Toidulisandeid nagu tsitikoliin ja CoQ10 kasutavad mõned juba off-label režiimis, kuid neil puudub ametlik FDA heakskiit glaukoomi raviks; nende laialdane registreerimine Euroopas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) viitab, et USA võib neid tulevastes juhistes vastu võtta. Bioloogilised ravimeetodid nagu NGF või komplementi antikehad seisavad silmitsi pikema teekonnaga: rhNGF-i silmatilgad vajavad pärast positiivseid ohutussignaale suuremaid II/III faasi uuringuid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ja ANX007 peab tõestama, et see tõepoolest aeglustab glaukoomi (II faas) enne võimalikku FDA läbivaatamist. Geeniteraapiate (nt AAV-NDI1 või F-iTrkB) katsetamine inimestel võtab tõenäoliselt kümme aastat või rohkem.

Kokkuvõttes on teadlased ettevaatlikult optimistlikud. Praegune arendusprojekt sihib mitut glaukoomi teed nutikamate uuringukujunduste ja paremate kuvamis-/biomarkeritega. Kui varajased tulemusnäitajad nagu OCT hõrenemine või VGR-i funktsioon eelseisvates uuringutes paranevad, võime näha spetsiaalsete neuroprotektiivsete ravimeetodite reaalsuseks saamist. Seni peaksid patsiendid jätkama tõestatud IOP-i alandavate ravimeetoditega, samas kui arstid ja patsiendid võivad juhtumipõhiselt arutada ohutute toidulisandite (nagu B3-vitamiinid või tsitikoliin) off-label kasutamist. Uuenenud innovatsioonitempo pakub lootust, et järgmise 5–10 aasta jooksul tekivad uued ravimeetodid, mis kaitsevad nägemist väljaspool rõhukontrolli (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Järeldus: Nägemisnärvi kaitsmine glaukoomi korral ilma silmarõhku muutmata on pikka aega olnud „püha graal“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hiljutine glaukoomi arendusprojekt sisaldab paljutõotavaid lähenemisviise – alates mitokondrite võimendajatest (vitamiin B3, tsitikoliin) kuni kasvufaktoriteni (NGF-i-sarnased tilgad) ja immuunmodulaatoriteni (komplemendi inhibiitorid) – mille eesmärk on otseselt toetada VGR-ide ellujäämist. Varased uuringud rõhutavad ohutust ja biomarkeri tulemusnäitajaid, õppides varasematest tagasilöökidest. Kuigi kohest IOP-sõltumatut ravi pole silmapiiril, võivad järjekindel uurimistöö ja nutikas uuringukujundus (koos uute kuvamistööriistadega) lõpuks tuua FDA heakskiidetud neuroprotektiivsed ravimeetodid kliinilisse praktikasse selle kümnendi jooksul.