Endoteliin-1 Peptiid ja Glaukoom: Probleemse Raja Sihtimine
Glaukoom on silmahaigus, mille puhul nägemisnärv on kahjustatud, tihti kõrge silmasisese rõhu tõttu. Standardne ravi keskendub silmasisese rõhu (SSR) langetamisele. Siiski tunnistavad arstid üha enam, et halb verevarustus ja muud tegurid aitavad samuti kaasa närvikahjustusele. Üks uuritavatest molekulidest on endoteliin-1 (ET-1). ET-1 on looduslik peptiid (väike valk), mida toodavad veresoonte rakud ja silmakoed ning mis on organismis kõige tugevam vasokonstriktor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teisisõnu, see ahendab tugevalt veresooni. Kui ET-1 tase on kõrge, võivad võrkkesta ja nägemisnärvi veresooned aheneda, vähendades hapniku ja toitainete jõudmist nägemisnärvi. Sel moel võib liiga palju ET-1 “stressida” nägemisnärvi kiude ja aidata kaasa glaukoomi kahjustustele (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tegelikult leiavad paljud uuringud, et ET-1 tase on glaukoomipatsientide veres ja silmavedelikus kõrgem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Siin selgitame, mida ET-1 silmas teeb, võtame kokku tõendid, mis seovad ET-1 glaukoomi kahjustusega, ja arutame võimalikke ravimeetodeid, mis selle raja blokeerivad (selle asemel, et kasutada ET-1-te ravimina).
Mis on Endoteliin-1 ja Kuidas See Silma Mõjutab?
Endoteliin-1 (ET-1) toodavad veresooni vooderdavad rakud kogu kehas ning see aitab reguleerida normaalset vererõhku ja -voolu. Silmas toodetakse ET-1-te mitmes kohas: võrkkestas, silma veresoontes, võrkkesta pigmentepiteelis, nägemisnärvi peas ning vedelikku (vesivedelikku) tootvates ja dreenivates struktuurides (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Normaaltingimustes hoiab ET-1 tasakaalu: see ahendab veresooni vajaduse korral ja lõdvestab neid, kui saabuvad muud signaalid.
Siiski on ET-1 väga võimas ahendaja. Rosenthal ja Fromm kirjeldavad ET-1-te kui “kõige tugevamat teadaolevat vasoaktiivset peptiidi” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mis tähendab, et ükski keha kemikaal ei ahenda veresooni tugevamalt. Silma pisikestes veresoontes võib üliaktiivne ET-1 verevoolu tõsiselt vähendada. Näiteks, kui ET-1 tase tõuseb, põhjustab see veresoonte vasokonstriktsiooni (ahenemist) võrkkestas ja nägemisnärvi peas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See võib käivitada isheemia (madala verevarustuse) nägemisnärvis. Aja jooksul võib see hapniku- ja toitainete puudus kahjustada või hävitada võrkkesta ganglionrakke (võrkkesta närvirakke, mille kiud moodustavad nägemisnärvi). Rosenthal jt märgivad, et selline isheemia “eeldatakse aitavat kaasa võrkkesta ganglionrakkude degeneratsioonile” glaukoomi korral (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
ET-1 mõjutab ka vedeliku drenaaži silmas. Vesivedelik (silmas olev vedelik) dreenib tavaliselt välja käsnja koe, mida nimetatakse trabekulaarvõrgustikuks, kaudu. ET-1 paneb need võrgustiku rakud kokku tõmbuma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mis võib vähendada väljavoolu ja potentsiaalselt tõsta silmarõhku. Tõepoolest, Rosenthali ülevaade viitab, et ET-1 inhibeerimine võib alandada SSR-i ja kaitsta närve (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kuigi kõik uuringud ei nõustu ET-1 rõhumõjudega. Kokkuvõttes võib liiga palju ET-1 nii pisut tõsta silmarõhku kui ka pigistada silma verevarustust, luues nägemisnärvile “topeltlöögi”.
Tõendid ET-1 Seostest Glaukoomi Kahjustusega
Paljud kliinilised uuringud leiavad, et ET-1 tase on glaukoomi korral kõrgem. Näiteks koondas hiljutine metaanalüüs andmeid enam kui 1000 glaukoomipatsiendi ja tervete inimeste kohta. See leidis, et plasma ET-1 tase oli primaarse avatud nurga, normaalse rõhu ja suletud nurga glaukoomiga patsientidel oluliselt kõrgem kui kontrollrühmal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Erinevus oli piisavalt suur, et kõrget ET-1 taset võiks pidada glaukoomi riskifaktoriks. Teine metaanalüüs, mis keskendus spetsiaalselt normaalse rõhu ja avatud nurga glaukoomile, teatas samast trendist: NTG ja POAG patsientidel oli veres oluliselt kõrgem ET-1 tase (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lihtsamalt öeldes, peaaegu kõigil glaukoomipatsientidel (isegi neil, kellel on “normaalne” SSR) kipub ringlema rohkem ET-1-te kui glaukoomita inimestel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
See tõus on näha mitte ainult veres, vaid ka silma sees. Silmasisese vedeliku (vesivedeliku) ET-1 tase on samuti glaukoomi korral kõrgem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Näiteks Lampsas jt leidsid, et POAG-patsientidel oli silmavedelikus ET-1 tase palju kõrgem võrreldes kontrollrühmaga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Kõrgem ET-1 tase silmavedelikus tähendab, et isegi kohalikud silmakoed on kokku puutunud suurema vasoaktiivse signaaliga.) Need leiud viitavad ühtsele mustrile: glaukoomipatsientidel on tihti üliaktiivne ET-1 süsteem.
Loomkatsed toetavad neid inimestel saadud leide. Laborimudelites põhjustab ET-1 lisamine silma närvikahjustusi. Näiteks põhjustas ET-1 süstimine roti silmades võrkkesta ganglionrakkude umbes 40%-lise kaotuse päevade jooksul (www.frontiersin.org). Samuti täheldati nägemisnärvi ketta paksenemist ja kahjustusi. Selles uuringus säilitasid rotid, kellele manustati ravimit masitentaani (ET-1 retseptori blokaator) enne ET-1 süstimist, peaaegu kõik oma võrkkesta ganglionrakud – justkui oleksid nad kaitstud olnud (www.frontiersin.org). Teises roti glaukoomimudelis (kus SSR oli krooniliselt tõstetud) päästis ravi masitentaaniga pärast rõhu tõusu siiski paljud rakud. (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Selles uuringus kaotasid ravimata rotid suure osa oma võrkkesta ganglionrakkudest ja nägemisnärvi kiududest, samas kui masitentaaniga ravitud rotid hoidsid palju rohkem rakke elus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Märkimisväärselt toimus see kaitse ilma SSR-i langetamata (masitentaanil ei olnud selles uuringus SSR-ile mingit mõju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). See viitab, et masitentaan toimis verevoolu või otseste neuroprotektiivsete mõjude kaudu, mitte rõhu kaudu. Kokkuvõttes kinnitavad need loomkatsed, et ET-1 võib kahjustada nägemisnärvi ja selle blokeerimine võib mudelites säilitada nägemisrakke.
Kuidas on lood inimeste uuringutega? Seni ei ole ükski suur uuring testinud ET-1 blokaatorit nägemise säilitamiseks glaukoomi korral. Üks väike uuring (Resch jt, 2009) uuris silma verevoolu. Nad andsid bosentaani (kahekordne ET-1 retseptori blokaator) suukaudselt 14 glaukoomipatsiendile (ja 14 tervele inimesele) 8 päeva jooksul (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bosentaani kasutatakse tavaliselt kopsuhüpertensiooni raviks, kuid siin kasutati seda silma mõjude testimiseks. Tulemused olid silmatorkavad: võrkkesta arterid ja veenid laienesid umbes 5–8% ja võrkkesta verevool tõusis kuni 45% nii patsientidel kui ka kontrollrühmal (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Koroideaalne verevool (kiht võrkkesta taga) suurenes samuti ~12–17% ja nägemisnärvi pea verevool suurenes 11–24% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Lühidalt, bosentaan laiendas silma veresooni ja suurendas oluliselt vereringet. Reschi meeskond järeldas, et “endoteliini retseptorite kahekordne inhibeerimine suurendab silma verevoolu” glaukoomi korral (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). See toetab ideed, et ET-1 blokaatorid võivad inimestel veresoonte ahenemist tagasi pöörata, kuigi see ei mõõtnud mingeid muutusi nägemises ega SSR-is.
Muud kaudsed tõendid seostavad ET-1 glaukoomi kahjustusega. Näiteks arvatakse tugevalt, et normaalse rõhuga glaukoom (NTG) hõlmab vaskulaarseid probleeme. Mitmed uuringud leidsid, et NTG-patsientidel, kellel oli kõrgeim ET-1 tase, olid ka kõige halvemad perfusioonihäired nägemisnärvi ümber (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lisaks on geneetilised uuringud näidanud, et Aafrika päritolu inimestel (kellel on suurem glaukoomi risk) on ka kõrgemad baas-ET-1 tasemed (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mis viitab, et ET-1 roll võib elanikkonniti erineda. Kokkuvõttes annavad kliinilised korrelatsioonid ja laboriandmed ühtse pildi: ET-1 näib olevat seotud nägemisnärvi stressiga, eriti glaukoomi korral (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
ET-1 Raja Blokeerimine: Potentsiaalsed Ravimeetodid
Kuna ET-1 ise ahendab veresooni ja võib võrkkesta närve stressida, uurivad teadlased selle raja blokeerimist. (Oluline on, et ET-1 ise ei ole ravi – see on osa probleemist.) Ravimid, mida nimetatakse endoteliini retseptori antagonistideks, seonduvad ET-1 retseptoritega (ETA ja/või ETB) ja takistavad ET-1 toimet. Idee on selles, et ET-1 blokeerimine võiks hoida silma veresooned avatuna ja kaitsta närvirakke (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org).
Mitmed ravimid teevad seda süsteemselt. Näiteks bosentaan (kaubamärk Tracleer) blokeerib nii ETA kui ka ETB retseptoreid. Reschi uuringus parandas see silma verevoolu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Masitentaan (kaubamärk Opsumit) on teine kahekordne blokaator; loomade glaukoomimudelites kaitses see võrkkesta ganglionrakke (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). On olemas ka selektiivsemaid ravimeid (nagu ambrisentaan ainult ETA jaoks), kuid neil on sarnased profiilid. Ühtegi neist ei ole silma kasutamiseks heaks kiidetud – kõik on FDA poolt heaks kiidetud ainult pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) või sellega seotud seisundite raviks.
Glaukoomi raviks nende ravimite kaalumisel on ohutus suur probleem. Näiteks võib bosentaan põhjustada tõsist maksakahjustust ja sünnidefekte. Ametlik märgistus hoiatab, et bosentaan “võib põhjustada maksakahjustust” ja seda väljastatakse ainult range programmi raames, mis hõlmab igakuiseid maksa- ja rasedusteste (medlineplus.gov). Masitentaan on maksale mõnevõrra ohutum, kuid on tugevalt teratogeenne. Seda manustatakse ainult riskijuhtimisprogrammi kaudu, mis nõuab naistelt rasestumisvastaste vahendite kasutamist (www.ncbi.nlm.nih.gov). Teisisõnu, mõlemad ravimid nõuavad hoolikat jälgimist ja kuuluvad raseduse ajal X-kategooriasse. Levinumad kõrvaltoimed hõlmavad vedelikupeetust, peavalu ja bosentaani puhul maksaensüümide taseme tõusu (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). Nende riskide tõttu ei ole kummalgi ravimil ametlikku silmaga seotud heakskiitu ja nende kasutamine glaukoomi korral oleks väljaspool näidustust ja eksperimentaalne.
Siiski jääb ET-1 blokeerimise kontseptsioon atraktiivseks. Teadlased uurivad isegi lokaalset manustamist silma. Ühes eksperimendis manustasid teadlased bosentaani silmatilkadena diabeetilistele rottidele. Ravi ennetas võrkkesta neurodegeneratsiooni diabeetilistes võrkkestades (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – viidates, et paikne ET-1 blokaad võib haigusmudelites kaitsta võrkkesta närve. (See oli diabeediuuringutes, mitte glaukoomi puhul, kuid põhimõte on sarnane.) Sellised uuringud viitavad, et silma jaoks mõeldud ET-blokaatori valem võidakse kunagi välja töötada. Praegu aga ei ole meil müügil ühtegi ET-1 blokaatorit, mis oleks silmade jaoks formuleeritud.
Kuidas on lood nägemise ja SSR-i tulemustega? Seni ei ole ükski inimeste glaukoomiuuring testinud ET-1 blokaatoreid nägemise säilitamiseks või SSR-i langetamiseks. Ülaltoodud loomkatsed näitavad, et need ravimid kaitsevad närvirakke, ja üks väike inimeste uuring näitas paranenud verevoolu. Nendes rotiauringutes säästeti närvirakke isegi siis, kui SSR püsis kõrgel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). See viitab, et ET-1 blokaatorid võivad olla neuroprotektiivsed ilma tingimata rõhku langetamata. Latanoprost ja teised prostaglandiini sisaldavad glaukoomitilgad võivad osaliselt toimida ka ET-1 mõjude vähendamise kaudu drenaažile (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kuid klassikalised glaukoomi ravimeetodid keskenduvad endiselt rõhule. Praegu on ET-1 antagonistid uurimisjärgus. Arstid ei kasuta bosentaani, masitentaani ega sarnaseid ravimeid glaukoomi raviks. Patsiendid, kes on mures verevarustuse pärast, võivad seda oma silmaarstile mainida, kuid tõendid inimestel on piiratud.
Kokkuvõte
Kokkuvõttes on endoteliin-1 võimas veresoonte ahendaja, mis näib mängivat rolli glaukoomi tekkes. Paljudel glaukoomipatsientidel on leitud kõrge ET-1 tase ja katsed näitavad, et ET-1 võib nii tõsta silmarõhku (mõningal määral) kui ka järsult vähendada võrkkesta verevoolu, viies nägemisnärvi kahjustuseni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org). Loomkatsed viitavad, et ET-1 retseptorite blokeerimine võib kaitsta võrkkesta ganglionrakke isegi siis, kui rõhk on kõrge (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Väike inimeste uuring näitas ka paranenud silma verevoolu ET-1 blokaatoriga (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Siiski, ET-1 blokaatorid ei ole veel heakskiidetud glaukoomi ravimid. Uuritud ravimeid (bosentaan, masitentaan jne) kasutatakse kopsuhaiguste raviks ja neil on tõsised kõrvaltoimed (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). Puudub veel oftalmiline formulatsioon või nägemistulemuste uuring. Seega on ET-1 blokaad eksperimentaalne idee. Tulevased uuringud võivad välja töötada ohutumaid või silmaspetsiifilisi blokaatoreid. Seni jääb standardne glaukoomiravi – SSR-i langetavad tilgad, laser või operatsioon – tõestatud lähenemisviisiks. Patsiendid peaksid jätkama oma arsti soovituste järgimist ja käsitlema ET-1 raja ravimeetodeid pigem potentsiaalse tulevikustrateegiana kui praeguse teraapiana.
Allikad: Hiljutised ülevaated ja uuringud ET-1 kohta glaukoomi korral (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); ET-1 blokaatorite kliinilised uuringud ja katsed (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); ravimite etiketid ja ohutusandmed (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov); ET-1 ja silma põhifüsioloogia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).