Elektriline stimulatsioon glaukoomi korral: signaali võimendamine või tõeline neurorestauratsioon?

Glaukoom on pöördumatu nägemiskaotuse peamine põhjus (mõjutades üle 70 miljoni inimese kogu maailmas), mida iseloomustab võrkkesta ganglionirakkude kadu ja nägemisnärvi kahjustus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Praegu aeglustab ainus tõestatud ravi kahjustusi silmasisese rõhu (SR) langetamise teel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); ükski teraapia ei suuda tegelikult kadunud nägemist taastada. See on ärgitanud huvi neurostimulatsiooniteraapiate vastu, et kaitsta või isegi elustada võrkkesta neuroneid. Uurimisel on kaks peamist lähenemist: transkorneaalne elektriline stimulatsioon (TES, sarvkesta elektroodide kaudu) ja transorbitaalne või transkraniaalne vahelduvvoolu stimulatsioon (ACS, silmade lähedal asuvate elektroodide kaudu). Vaatame üle glaukoomi puhul nende meetodite platseebokontrollitud uuringud, nende pakutavad mehhanismid, tüüpilised stimulatsiooniparameetrid ja täheldatud mõjud nägemisele (nägemisväli ja kontrastitundlikkus), lisaks praktilised ohutus- ja kättesaadavuse küsimused.

Kuidas elektriline stimulatsioon aidata võiks?

Eksperimentaalsed uuringud viitavad mitmele viisile, kuidas lühikesed voolud saavad parandada neuronaalset ellujäämist ja plastilisust. Üks efektide klass on neurotroofiline ülesreguleerimine: stimulatsioon paneb võrkkesta ja nägemisnärvi tootma kasvufaktoreid, mis toidavad neuroneid. Näiteks optiliste vigastuste loommudelites suurendab TES või ACS neurotrofiinide taset, nagu ajust pärinev neurotroofiline faktor (BDNF), tsiliaarne neurotroofiline faktor (CNTF) ja insuliinisarnane kasvufaktor (IGF-1) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eelkõige on BDNF kriitilise tähtsusega võrkkesta ganglionirakkude (VGR) ellujäämiseks ja sünaptiliseks plastilisuseks, seega võib selle ülesreguleerimine aidata „elustada” düsfunktsionaalseid, kuid elusaid rakke. Ühes uuringus tõstis vigastatud rottidele rakendatud vahelduvvool BDNF ja CNTF taset silmas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Elektriline stimulatsioon näib käivitavat ka antiapoptootilist (rakusurma vastast) signaaliülekannet. Geenianalüüsid näriliste võrkkestas pärast TES-i on näidanud apoptootiliste faktorite allareguleerimist ja rakuelujäämisvalkude ülesreguleerimist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Näiteks võib TES suurendada Bcl-2 (apoptoosivastane valk) ja vähendada Bax-i (pro-apoptootiline valk) võrkkesta rakkudes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Praktikas korreleeruvad need molekulaarsed nihked suurema neuronaalse ellujäämisega: glaukoomi vigastusmudelis oli TES-ravitud silmades üks kuu pärast vigastust oluliselt rohkem elusolevaid VGR-e kui ravimata silmades, samuti kõrgem põletikuvastase IL-10 tase ja väiksem NF-κB aktiivsus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teisisõnu, elektripulsside abil surutakse maha kahjustav põletik ja rakusurma rajad, aidates seeläbi säilitada VGR-e (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Lõpuks võib elektriline stimulatsioon haarata kortikaalset plastilisust. Glaukoom jätab aju ilma kahjustatud nägemisnärvi sisendist, kuid mõned visuaalsed rajad jäävad puutumata („järelejäänud nägemine“). Saates silmadesse rütmilisi voolusid, võib rtACS sünkroniseerida ajulaineid (eriti alfa-riba ostsillatsioone) visuaalkorteksis, potentsiaalselt reaktiveerides alakasutatud ahelaid. Ühes kontrollitud uuringus märkisid autorid, et väidetavad nägemisparandused 10 Hz ACS-ist olid tingitud „neuronaalse sünkronisatsiooni ja koherentse ostsillatoorse aktiivsuse suurenemisest alfa-sageduste kaasamise kaudu“ kuklasagaras (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seda tüüpi neuromodulatsioonist inspireeritud ideed – aju ühenduvuse suurendamine säilinud sisenditega – uuritakse aktiivselt, kuigi glaukoomihaigetel on tõendid endiselt kaudsed (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kokkuvõttes viitavad laboratoorsed andmed, et elektriline stimulatsioon võib soodustada neuroprotektsiooni järgmiselt: (1) suurendades kasvufaktoreid nagu BDNF, (2) blokeerides rakusurma signaale (nt Bcl-2 ülesreguleerimisega), (3) vähendades põletikku ja (4) kasutades ära aju plastilisust. Need mõjud on inimestel hüpoteetilised, kuid pakuvad kliinilistele uuringutele alust.

Kliinilised uuringud

Transkorneaalne elektriline stimulatsioon (TES)

TES-i puhul edastab juhtiv kontakt (näiteks sarvkesta lääs-elektrood) lühikesi impulsse või siinusvoolusid läbi sarvkesta võrkkestale. Glaukoomi puhul on enamik TES-i uuringuid olnud väikesed ja esialgsed. Ühes Jaapani pilootjuhtumite sarjas raviti viit silma (neli meest) avatud nurga glaukoomiga kvartalipõhiste 30-minutiliste TES-seanssidega mitme aasta jooksul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Selles kontrollimata uuringus korreleerus kumulatiivse stimulatsiooni hulk tugevasti paremate nägemisväljadega: rohkem seansse saanud silmad näitasid suuremat paranemist keskmises defektis (MD) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuid kontrollrühma puudumisel võis see kajastada aeglaseid kaasasündinud muutusi või õppimisefekti. Seevastu platseebokontrollitud randomiseeritud kliiniline uuring (RCT) 14 glaukoomihaigel ei leidnud märkimisväärset nägemisvälja paranemist (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Selles uuringus oli TES-i „annus“ iganädalased 30-minutilised seansid 6 nädala jooksul kas 66% või 150% fosfeeni lävest, ja tulemused (nägemisteravus ja Humphrey väli) ei erinenud platseebost (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ühtegi tõsist kõrvalnähtu ei esinenud, ja peale ühe spontaanse nägemisnärvi ketta hemorraagia (kontrollrühma silmas) ei ilmnenud ohutussignaale (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Teine väike seeria (K. Ota 2018) jälgis viit silma kvartalipõhise ülaläve TES-iga ~4 aasta jooksul; need näitasid järk-järgult MD paranemist proportsionaalselt ravide arvuga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seega on TES-i tõendid glaukoomi korral segased: mõned väikesed juhtumiuuringud viitavad stabiliseerumisele või tagasihoidlikule väljaparandusele korduvate seanssidega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kuid ainus avaldatud RCT ei kinnitanud efekti (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Oluline on, et ükski TEC-uuring ei ole võrrelnud tulemusi üle paari kuu ega testinud kasu pikaajalist säilimist.

Tüüpilised TES-i parameetrid glaukoomi uuringutes on olnud suurusjärgus 20–30 minutit seansi kohta, sageli iganädalaselt või igakuuliselt, vooludega, mis on kohandatud fosfeenide esilekutsumiseks. (Näiteks kasutas üks protokoll iganädalaselt 30 minuti jooksul 20 Hz bipolaarseid impulsse igal katsealuse fosfeeni läve tasemel (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).) Annuse-vastuse standardit ei ole kehtestatud ja seadmed varieeruvad. Seisuga 2025 jääb glaukoomi TES eksperimentaalseks ja seda pakutakse ainult uuringutes või erikliinikutes.

Transorbitaalne/transkraniaalne vahelduvvoolu stimulatsioon (rtACS)

Alternatiivne lähenemine on mitteinvasiivne transorbitaalne ACS: elektroodid asetatakse silma ümber olevale nahale (sageli prillilaadses raamis), et saata nõrku vahelduvvoolusid visuaalsesse teekonda. Viimase kümne aasta jooksul on mitmed platseebokontrollitud uuringud uurinud rtACS-i optiliste neuropaatide (tavaliselt segadiagnoosid) puhul, sealhulgas mõned, mis keskenduvad glaukoomile.

Märkimisväärne randomiseeritud uuring (Gall jt., 2016) hõlmas 82 patsienti erinevate osaliselt pimedate optiliste neuropaatidega ja rakendas rtACS-i igapäevaselt 10 järjestikusel argipäeval. Ravitud rühm näitas keskmiselt 24% paranemist nägemisvälja tundlikkuses (keskmine defekt) võrreldes algtasemega, mis kestis vähemalt kaks kuud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See oli platseebost oluliselt parem. (See uuring hõlmas mõningaid glaukoomihaigeid, kuid ka teisi väljalanguse põhjuseid.) Järgnev paljude patsientide pikaajaline retrospektiivne analüüs leidis samuti, et ligi kaks kolmandikku ravitud silmadest „peatas“ progresseerumise umbes 1 aastaks pärast sarnast rtACS-kuuri (pmc.ncbi.nlm.nih.gov): mediaan-MD paranes ühe aasta jooksul 14,0-lt 13,4 dB-ni (p<0,01), umbes 63% silmadest näitas stabiilset või paremat MD-d (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Võrdluseks, tüüpilistel glaukoomihaigetel väheneb see keskmiselt umbes 0,5 dB aastas, seega on see stabiilsus märkimisväärne.

Kuid teised uuringud on entusiasmi jahutanud. Väiksem RCT (Ramos-Cadena jt., 2024) 16 kaugelearenenud glaukoomiga patsiendil rakendas 10 rtACS-i seanssi 2 nädala jooksul (10 Hz siinuslaine 0,45–1,5 mA-ga läbi otsmiku/põse elektroodide) ja jälgis patsiente kuni 1 kuu jooksul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See uuring ei leidnud märkimisväärseid muutusi objektiivsetes nägemiskatsetes – ei nägemisteravus, kontrastitundlikkus ega Humphrey välja MD paranenud platseebost kaugemale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Platseeborühm näitas tegelikult kerget varajast väljaparandust, mis hiljem taandus, viidates harjutamise efektile (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Ravitud rühm teatas siiski kõrgemast patsientide poolt teatatud elukvaliteedist, mis oli seotud nägemisega (lähitegevused, sõltuvus, vaimne tervis) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kuid ilma kaasnevate funktsionaalsete paranemisteta. Märkimisväärne on, et nendel patsientidel ei esinenud tõsiseid kõrvalmõjusid ja teatati ainult kergest kipitusest või fosfeeni tunnetest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kokkuvõttes on rtACS-i uuringute kasu suurus olnud tagasihoidlik ja ebaühtlane. Galli uuringu 24% VF-i paranemine kõlab suurelt, kuid see esindab keskmist suhtelist paranemist, mis kestis vaid paar kuud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seevastu Ramos-Cadena topeltpimedas uuringus ei täheldatud märkimisväärset nägemisvälja ega kontrastitundlikkuse paranemist 1–4 nädala jooksul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samamoodi viitas 2021. aasta Saksa „päriselu“ kohort stabiliseerumisele (keskmise languse puudumine) üle 1 aasta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kuid ilma kontrollgrupita võis see osaliselt peegeldada oodatavat varieeruvust. Praktikas on rtACS-iga teatatud väljaparandused väikesed (mõned detsibellid) ja lühiajalised, kadudes sageli nädalate pärast, kui teraapiat ei korrata. Kontrastitundlikkuse muutused on olnud veelgi vähem ilmsed: 2024. aasta RCT-s ei näidanud kumbki rühm mõõdetavaid kontrastiläve paranemisi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Võtmeküsimus on platseebo/praktika efekt. Korduvate perimeetriliste testide tegemine võib iseenesest anda väikeseid „õppimisest“ tingitud paranemisi. Ramos-Cadena uuringus oli platseebogrupil ajutine väljaparandus, mis seejärel vähenes, illustreerides seda nähtust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seega tuleb igat tagasihoidlikku väljaparandust tegeliku stimulatsiooniga hinnata selle järgi, mis juhtub kontrollgrupis. Siiani on piisavalt suuri uuringuid, et seda hinnata, vaid vähe – ja nende tulemused on segased. Kokkuvõttes väidavad teraapiad mõnes uuringus statistilist paranemist võrreldes platseeboga (nt Gall 2016 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) kuid mitte teistes (nt Ramos 2024 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Teatatud tagasihoidlike paranemiste kliiniline olulisus (kui palju paremini patsient näeb) on endiselt ebakindel.

Tüüpilised rtACS-i parameetrid glaukoomi uuringutes on olnud ligikaudu: 10 seanssi, igaüks umbes 25–40 minutit pikk, madala intensiivsusega (alla 2 mA) vahelduvvoolud sagedusega ~5–20 Hz. Näiteks Ramos-Cadena kasutas 10 Hz siinuslainet järk-järgult suureneva amplituudiga (0,45–1,5 mA) 5 järjestikusel päeval (igaüks 30 min), seejärel veel 5 päeva, igaüks 40 min (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teised protokollid on varieerinud sagedust (sageli ~10 Hz, mõnikord vahelduvad ribad kuni 37 Hz) ja elektroodide paigutust. Praktikas valivad uurijad voolud just nii tugevaks, et patsientidel tekiksid fosfeenid (lühikesed sähvatused).

Ohutus

Uuringute lõikes on elektriline stimulatsioon olnud hästi talutav. TES-i RCT-s ei esinenud raviga seotud tõsiseid kõrvalnähte (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Peamised kõrvalmõjud on kerged: silmalau kipitus või tõmblus, mõned patsiendid tunnevad stimulatsiooni ajal voolu või kerget peavalu. 2024. aasta rtACS-i uuring ei teatanud üldse tõsiseid kõrvalnähte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tõepoolest, Euroopas on juba üle 1000 patsiendi saanud 10-päevaseid rtACS-kuure (10×60 min) meditsiinilise järelevalve all, kusjuures ühtegi tõsise kahju teatist ei ole esitatud (www.ophthalmologytimes.com). Üldiselt tundub patsientidele risk olevat tühine, välja arvatud ajutine ebamugavustunne – üks põhjus, miks need meetodid on uute ravimeetodite järele igatsevatele patsientidele ahvatlevad.

Järgmise põlvkonna teraapiad

Seadmed ja kättesaadavus: Praegu on glaukoomi elektriline stimulatsioon enamasti uurimis- või nišikliiniline teenus. Üks kommertssüsteem, Eyetronic Nextwave, edastab transorbitaalset ACS-i prillide kaudu ja on Euroopas CE-märgistatud kõigi optiliste neuropaatide (sealhulgas glaukoomi) jaoks (ichgcp.net). Seda kasutatakse Saksamaal ja mõnes teises riigis, kuigi see ei ole kindlustusega kaetud, nii et patsiendid maksavad tavaliselt oma taskust. USA-s on Eyetronic-teraapia saadaval ainult kliinilistes uuringutes. Märkimisväärne on, et dr Sunita Radhakrishnan (Glaucoma Center of SF) ravis hiljuti esimese USA patsiendi sellises uuringus (www.ophthalmologytimes.com). Registreeritud Eyetronic uuring plaanib 10 seanssi 1-tunnist stimulatsiooni (igapäevaselt) ja jälgib Humphrey välju aasta jooksul (ichgcp.net).

Teiste „järgmise põlvkonna“ uurimislähenemiste hulka kuuluvad implanteeritavad stimulaatorid. Näiteks hiljutises prekliinilises uuringus testiti suprakoroidaalset võrkkesta implantaati (võrkkesta ja soonkesta vahele paigutatud elektroodide massiiv), mis edastas pidevaid impulsse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kassidel ei põhjustanud krooniline ülaläve stimulatsioon selle implantaadi kaudu võrkkesta kahjustusi ega ohutusprobleeme (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seega võib implanteeritav seade ühel päeval pakkuda pidevaid neuroprotektiivseid voolusid, ilma et oleks vaja igapäevaseid kliinikukülastusi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samal ajal uuritakse uuringutes, nagu Hongkongi GREAT uuring, peas kantavaid transkraniaalset stimulaatorit koos nägemistreeninguga (pertseptuaalne õppimine), et parandada järelejäänud nägemist. Lühidalt, tehakse jõupingutusi neurostimulatsiooni isikupärastamiseks (nt MRI-ga kohandatud elektroodide paigutus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) ja kasutajasõbralikumaks muutmiseks.

Järeldus

Elektrilise stimulatsiooni teraapiad pakuvad glaukoomi puhul intrigeerivat signaali võimendamise strateegiat, kuid on endiselt ebakindel, kas need saavutavad tõelise neurorestauratsiooni. Varajased uuringud näitavad aeg-ajalt väikeseid nägemisvälja paranemisi ja patsientide teatatud nägemist, kuid tulemused on olnud ebaühtlased ning paranemised (kui neid esineb) on tavaliselt lühiajalised. Teaduslik põhjendus (BDNF-i ülesreguleerimine, apoptoosivastane toime, kortikaalne plastilisus) on loomadel kindel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kuid tõestus patsientidel on siiani tagasihoidlik. Vaja on rohkem suuri, platseebokontrollitud uuringuid, et teha kindlaks, kui palju need teraapiad tegelikult platseebost kaugemale kasu toovad. Praegu jääb elektriline stimulatsioon eksperimentaalseks – ohutuks, kuid tõestamata – ja ei tohiks asendada standardset silmasisese rõhu langetamise ravi. Kliinikud ja patsiendid peaksid jälgima käimasolevaid uuringuid (näiteks VIRON uuringut), et leida tugevamaid tõendeid. Kui see kinnitust leiab, võib mitteinvasiivne neuromodulatsioon muutuda väärtuslikuks lisaks nägemise säilitamiseks väljaspool SR kontrolli, pakkudes lõpuks glaukoomihaigetele võimalust tegelikuks nägemise paranemiseks.