Nicotinamida y Rescate Mitocondrial: ¿Puede la Terapia Metabólica Restaurar la Función?

El glaucoma es una de las principales causas de pérdida irreversible de visión, que a menudo progresa incluso cuando la presión intraocular (PIO) está controlada. Una creciente cantidad de evidencia destaca que las células ganglionares de la retina (CGR) son particularmente vulnerables al estrés metabólico, notablemente por la depleción crónica de dinucleótido de adenina y nicotinamida (NAD+), una coenzima esencial para la producción de energía mitocondrial (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La nicotinamida (NAM), una forma de vitamina B3 y un precursor de NAD+, ha surgido, por lo tanto, como una prometedora terapia neuroprotectora. En modelos animales y estudios humanos tempranos, la suplementación con NAM ha mostrado una preservación significativa de la integridad y función de las CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Este artículo revisa ensayos clínicos aleatorizados recientes de NAM en dosis altas (con o sin piruvato) y discute cómo la reposición de NAD+ podría “rescatar” CGR estresadas pero viables. También cubre consideraciones de dosificación, seguridad, heterogeneidad de las respuestas, selección de pacientes e investigación en curso.

Base Metabólica del Glaucoma y Reposición de NAD+

Las CGR tienen demandas metabólicas extremadamente altas y dependen de una función mitocondrial robusta. En el glaucoma, el envejecimiento y el estrés crónico desencadenan una depleción progresiva de NAD+ en las CGR. NAD+ es un cofactor clave en la fosforilación oxidativa y en vías (como las sirtuinas y la reparación del ADN) que apoyan la supervivencia celular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cuando los niveles de NAD+ disminuyen, las CGR experimentan fallo bioenergético, estrés oxidativo elevado y susceptibilidad a la apoptosis. La suplementación con nicotinamida puede reponer NAD+ a través de la vía de rescate de NAD+. Esto ayuda a mantener la producción mitocondrial de ATP y activa enzimas de supervivencia (p. ej., SIRT1) al tiempo que previene la sobreactivación de PARP1 (una enzima de reparación del ADN que, de otro modo, podría agotar NAD+) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

En resumen, restaurar NAD+ puede revivir CGR “silenciosas”. Por ejemplo, estudios electrorretinográficos muestran que los pacientes con glaucoma tratados con NAM tienen amplitudes de respuesta negativa fotópica (PhNR) más grandes – una medida objetiva de la función retiniana interna (CGR) – en comparación con el placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos estudios sugieren que NAM protege contra la disfunción mitocondrial temprana y puede aumentar la actividad de las CGR incluso después del inicio de la enfermedad. En modelos animales de glaucoma, la nicotinamida en dosis altas preservó robustamente la morfología de las CGR y previno la pérdida de visión (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Juntos, estos hallazgos apoyan la idea de que las CGR estresadas pero aún no muertas pueden ser “rejuvenecidas” metabólicamente mediante la reposición de NAD+.

Evidencia de Ensayos Clínicos para la Nicotinamida

Varios ensayos aleatorizados recientes han probado la nicotinamida en dosis altas (con o sin piruvato) en pacientes con glaucoma. Los resultados clave incluyen la electrofisiología (ERG de patrón o fotópica) y las pruebas de función visual (campo visual).

• Suplementos de nicotinamida sola (dosis alta): Un ensayo cruzado en Australia aleatorizó a 57 pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto tratado para recibir NAM en dosis altas (1,5 g/día durante 6 semanas, luego 3,0 g/día durante 6 semanas) versus placebo, y luego se cruzaron (www.researchgate.net). En este estudio, la función retiniana interna mejoró significativamente con NAM. La amplitud de PhNR (Vmax) aumentó en ~14,8% con NAM (vs 5,2% con placebo, p=0,02), y la relación PhNR/onda b aumentó en ~12,6% con NAM (p=0,002) (www.researchgate.net). Cabe destacar que el 23% de los pacientes con NAM mostraron mejoras en la PhNR más allá de la variabilidad natural, en comparación con solo el 9% con placebo (www.researchgate.net). También hubo una tendencia a mejores campos visuales: el 27% de los ojos mejoraron ≥1 dB en la desviación media con NAM versus solo el 4% con placebo (p=0,02) (www.researchgate.net). La adherencia fue excelente (>94%) y la NAM fue bien tolerada. Estos resultados indican que la NAM por sí sola puede mejorar las medidas objetivas de la función de las CGR en unos pocos meses, incluso sin reducir la PIO (www.researchgate.net).

• Nicotinamida más piruvato: En un ensayo de Fase 2 (JAMA Ophthalmology 2021), 57 pacientes con glaucoma fueron aleatorizados para recibir nicotinamida (1,5 g/día durante 6 semanas, luego 3,0 g/día durante 6 semanas) junto con piruvato de calcio, versus placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Este estudio evaluó la perimetría automatizada estándar (PAS) durante ~2 meses de tratamiento. El grupo de NAM+piruvato tuvo significativamente más ubicaciones de campo visual que mejoraron que el grupo de placebo. De hecho, los ojos tratados mostraron una probabilidad tres veces mayor de mejora de la sensibilidad puntual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La seguridad fue buena. Es importante destacar que las mejoras tendieron a ocurrir en áreas de pérdida de campo visual leve o moderada, no en áreas severamente dañadas o muertas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto sugiere que la terapia metabólica revivió CGR que estaban “estresadas pero no muertas”, produciendo mejores medidas perimétricas y de ERG (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En consonancia con el ensayo solo con NAM, este estudio implica una ganancia funcional a corto plazo de la reposición de NAD+, aunque las medidas estructurales (como el grosor de la CFNR por OCT) no cambiaron.

En resumen, ambos ensayos mostraron una mejora funcional en pacientes con glaucoma tratados con NAM. El ensayo cruzado australiano (NAM vs placebo) encontró ganancias estadísticamente significativas en la PhNR y tendencias en la MD del campo visual (www.researchgate.net). El ensayo JAMA (NAM+piruvato) demostró más puntos de campo visual que mejoraron con el tratamiento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los efectos fueron generalmente modestos y observados durante semanas; se necesitan ensayos más grandes y de mayor duración para evaluar la durabilidad.

Mecanismo: “Rescate” de CGR Viables

¿Cómo puede la NAM producir estas mejoras? El concepto clave son las CGR latentes o estresadas. En el glaucoma, algunas CGR tienen una actividad metabólica deteriorada pero permanecen vivas. Al aumentar el NAD+, la NAM puede reactivar la producción mitocondrial de ATP en estas células, mejorando su disparo y función sináptica (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). El artículo de JAMA observó que las mejoras visuales ocurrieron principalmente en ubicaciones de prueba con pérdida de sensibilidad leve a moderada, a menudo en los bordes de los escotomas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En contraste, las regiones severamente dañadas (donde es probable que las CGR se hayan perdido irreversiblemente) no mejoraron. En otras palabras, la NAM parece reclutar CGR parcialmente degeneradas para que recuperen su función. Además, la combinación de NAM con piruvato (un sustrato energético) puede mejorar el soporte metabólico multifacético.

A nivel molecular, el aumento de NAD+ puede activar vías neuroprotectoras. Por ejemplo, la sirtuina-1 (SIRT1) requiere NAD+ para desacetilar enzimas mitocondriales y apoyar la resistencia al estrés, mientras que la poli-ADP-ribosa polimerasa-1 (PARP-1) consume NAD+ cuando está hiperactiva durante el daño del ADN. Al reforzar las reservas de NAD+, la NAM puede mantener activa la SIRT1 y limitar la muerte celular mediada por PARP. Varios estudios en animales han confirmado que la suplementación con NAM estabiliza la salud mitocondrial, preserva las dendritas de las CGR y mantiene la integridad del nervio óptico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Una revisión señala que la NAM “aumenta los niveles de NAD+, protege contra la disfunción mitocondrial temprana y mejora las amplitudes de la respuesta negativa fotópica” en el glaucoma experimental (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Así, la reposición de NAD+ proporciona un mecanismo plausible para las mejoras observadas clínicamente.

Consideraciones de Dosificación y Seguridad

Los estudios clínicos han utilizado generalmente dosis orales altas de nicotinamida (1,5–3,0 g/día). En los ensayos anteriores, los pacientes escalaron de 1500 a 3000 mg diarios. Estas dosis están muy por encima de la ingesta dietética típica, pero aún se encuentran dentro de los rangos probados en otros campos (p. ej., investigación del Alzheimer). Los datos farmacocinéticos muestran que la NAM se metaboliza extensamente en el primer paso, por lo que solo una fracción llega al tejido retiniano (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Así, las dosis altas están destinadas a superar esta limitación. Sigue sin estar claro si dosis aún más altas serían más efectivas o tolerables; los estudios en animales a menudo utilizan dosis mucho mayores basadas en el peso, lo que plantea preocupaciones de viabilidad para los humanos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Hasta ahora, la tolerabilidad a corto plazo parece buena. Los ensayos informaron solo molestias gastrointestinales leves como el efecto secundario más común. Por ejemplo, una revisión encontró que dosis de hasta 3 g/día durante 6-12 semanas fueron bien toleradas, sin eventos adversos graves ni elevaciones de enzimas hepáticas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En el ensayo cruzado, la adherencia fue excelente y la NAM fue “bien tolerada con efectos secundarios mínimos” (www.researchgate.net). De manera similar, el estudio de JAMA no informó problemas de seguridad graves. La revisión de IJMS confirma que incluso la combinación NAM+piruvato fue bien tolerada en dosis altas, con solo síntomas gastrointestinales menores y sin eventos graves (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Solo se han reportado unas pocas interrupciones. En un pequeño ensayo abierto de NAM para el glaucoma, 3 de 87 pacientes (aproximadamente el 3%) abandonaron debido a efectos secundarios (principalmente gastrointestinales) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En general, el perfil de seguridad favorable de la NAM (bajo costo, vía oral) es alentador (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sin embargo, la seguridad a largo plazo sigue siendo una cuestión abierta. La mayoría de los estudios han durado de semanas a unos pocos meses. La nicotinamida no es completamente inerte; dosis muy altas durante años podrían, en teoría, afectar la función hepática, el estado de metilación u otros sistemas. Una revisión señaló que, si bien la NAM fue “bien tolerada a corto plazo”, la evidencia sobre su uso crónico es limitada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los ensayos en curso monitorizarán las enzimas hepáticas y otros análisis para garantizar la seguridad. El ensayo de NAM más grande del mundo (Nicotinamide Diabetes Intervention Trial) utilizó 3 g/día durante 3 años sin problemas importantes, pero su traslación a pacientes con glaucoma aún requiere estudio.

Selección de Pacientes y Heterogeneidad de la Respuesta

No se espera que todos los pacientes con glaucoma respondan por igual. Los datos disponibles sugieren el mayor beneficio en la enfermedad temprana a moderada, antes de que la pérdida de CFNR sea terminal. En los ensayos, se observaron mejoras visuales/ERG en sectores con déficits moderados, mientras que los campos que ya estaban en o por debajo del “suelo” de medición no ganaron función (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto implica que los ojos con CFNR muy delgada (el “efecto suelo” en el glaucoma avanzado) pueden tener muy pocas CGR vivas restantes para rescatar. Por el contrario, los pacientes con pérdida de campo visual leve a moderada aún albergan muchas CGR viables pero estresadas, lo que los convierte en candidatos ideales.

Por ejemplo, el estudio de JAMA encontró que los puntos de campo visual que mejoraron con NAM/piruvato eran “aquellos con pérdida de sensibilidad leve a moderada”, lo que es consistente con el rescate de células parcialmente disfuncionales (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La revisión de Biomedicines hizo eco de esto, señalando que los loci con sensibilidad intermedia fueron los que más mejoraron (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por el contrario, ningún paciente mostró mejoría estructural (grosor de CFNR) a corto plazo, lo que sugiere que la NAM no regenera axones, sino que revive la función (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por lo tanto, los pacientes con glaucoma temprano y CFNR adecuada podrían beneficiarse más.

Otros factores podrían influir en la respuesta. Por ejemplo, el glaucoma es heterogéneo (presión alta vs presión normal, diferentes antecedentes genéticos, comorbilidades). Un ensayo (Gustavsson 2023) indicó que los pacientes con enfermedad grave en realidad tuvieron un mayor aumento de la perfusión vascular con NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), lo que sugiere que el glaucoma grave podría beneficiarse vasculopáticamente incluso si su respuesta de CGR es limitada. Sin embargo, la electrofisiología y los campos visuales probablemente mejoran solo si sobreviven suficientes CGR. En resumen, la selección de pacientes aún se está estudiando, pero una hipótesis razonable es que los ojos en etapa más temprana y metabólicamente estresados son los más propensos a mostrar un rescate funcional (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ensayos en Curso

Actualmente se están llevando a cabo varios ensayos grandes para evaluar rigurosamente la terapia con nicotinamida en el glaucoma:

• Un ensayo de Fase 3 de la University College London (NCT05405868) está probando hasta 3,0 g/día de NAM en un tratamiento de 27 meses para pacientes con glaucoma de ángulo abierto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Su resultado primario es el cambio en la sensibilidad media del campo visual a lo largo del tiempo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• El Ensayo de Nicotinamida para Glaucoma de la Universidad de Umeå (NCT05275738) planea 2 años de 3,0 g/día de NAM versus placebo, centrándose en las tasas de progresión del campo visual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Un ensayo liderado por Australia (NCT04784234) está evaluando el suplemento dietético “GlaucoCetin” (que contiene NAM entre otros agentes) con puntos finales que incluyen electrofisiología y sensibilidad al contraste (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• La Universidad de Columbia está realizando un ECA de NAM+piruvato (NCT05695027) durante 20 meses, con resultados que incluyen el campo visual central y el grosor de la CFNR por OCT (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Estos estudios abordarán lagunas clave: la durabilidad del efecto (progresión a lo largo de los años), los correlatos estructurales (cambios en OCT) y la viabilidad en el mundo real. También reclutarán cohortes más grandes y diversas, lo que podría dilucidar qué subgrupos (gravedad, tipo de glaucoma, niveles basales de NAD+) se benefician más.

Preguntas sin Respuesta

A pesar de los datos iniciales prometedores, quedan muchas preguntas. Aún no se ha establecido si la NAM solo produce ganancias funcionales a corto plazo o si realmente ralentiza la neurodegeneración a largo plazo. ¿Persisten las mejoras después de suspender la suplementación, o se necesita un tratamiento continuo? Se desconoce la dosis y el esquema óptimos (p. ej., si se debe administrar en pulsos o ciclos). No se han definido los factores específicos del paciente (p. ej., metabolismo sistémico de NAD+, dieta, genética) que predicen la respuesta. Y no está claro cómo la terapia con NAM debería integrarse con otras estrategias neuroprotectoras.

Es importante destacar que los resultados estructurales hasta ahora han sido decepcionantes: ninguno de los ensayos informó un aumento en el grosor de la CFNR o del complejo de células ganglionares. Esto sugiere que la reposición de NAD+ puede ganar tiempo funcional pero no reemplazar las células perdidas. Si el tratamiento sostenido puede al menos preservar la pendiente de la CFNR es una pregunta clave sin respuesta. El trabajo futuro deberá seguir los ojos durante años.

Sin embargo, los ensayos existentes han demostrado que la terapia metabólica es lo suficientemente factible y segura como para continuar. La esperanza es que estos enfoques dirigidos a NAD+ complementen la reducción tradicional de la PIO y eventualmente se conviertan en parte de la atención personalizada del glaucoma.

Conclusión

La nicotinamida en dosis altas muestra plausibilidad biológica y una promesa clínica temprana para el “rescate metabólico” de las CGR en el glaucoma. Ensayos aleatorizados reportan mejoras a corto plazo en electrofisiología y campos visuales, especialmente en regiones de daño leve a moderado (www.researchgate.net) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). El mecanismo de la nicotinamida –reponer NAD+ para restaurar la función mitocondrial– proporciona una justificación convincente para rescatar las CGR estresadas antes de la muerte celular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Las consideraciones clave incluyen el uso de dosis de hasta ~3 g/día (bien toleradas durante semanas) y la monitorización de los efectos gastrointestinales (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A medida que los ensayos multicéntricos más grandes arrojen resultados en los próximos años, sabremos si esta terapia metabólica puede ralentizar duraderamente la progresión del glaucoma y qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse.

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