Introducción
El glaucoma es una enfermedad ocular crónica en la que las células nerviosas de la retina y el nervio óptico mueren gradualmente, a menudo causando ceguera si no se trata. Durante décadas, el principal tratamiento probado ha sido reducir la presión intraocular (PIO) – la presión del fluido dentro del ojo – para retrasar el daño (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Esto se logra con gotas para los ojos, láser o cirugía. Pero la presión no es toda la historia. Muchos pacientes siguen perdiendo la visión incluso cuando su presión está bien controlada. De hecho, aproximadamente un tercio de los pacientes tratados eventualmente quedan ciegos de un ojo (www.washingtonpost.com). Y algunas personas (el llamado glaucoma de “tensión normal”) sufren daños incluso con una presión normal. Estos hechos nos indican que simplemente drenar el líquido no es suficiente. El glaucoma es fundamentalmente una enfermedad neurodegenerativa – los nervios están muriendo. Los científicos están ahora explorando si nuevos fármacos pueden modificar la enfermedad en sí en lugar de solo tratar la presión, protegiendo los nervios y mejorando el suministro de sangre al ojo.
En este artículo, explicaremos qué significa “modificador de la enfermedad” en el glaucoma y por qué es tan prometedor. Analizaremos la importancia del flujo sanguíneo ocular y la vía de la endotelina (que puede constreñir los vasos sanguíneos), y cómo mejorar el flujo sanguíneo o la salud celular podría preservar la visión. También cubriremos el PER-001, un nuevo fármaco en desarrollo por Perfuse Therapeutics (ahora propiedad de Bayer), que se dirige a la endotelina. Evaluaremos la evidencia – lo que se ha demostrado hasta ahora en pequeños ensayos, lo que aún es incierto – y discutiremos lo que el futuro podría deparar en 3-10 años. El tono es esperanzador pero realista: las terapias modificadoras de la enfermedad podrían cambiar la forma en que tratamos el glaucoma, pero no son curas (al menos no todavía).
Qué significa “modificador de la enfermedad” en el glaucoma
Una terapia modificadora de la enfermedad es aquella que cambia el curso de la enfermedad en sí, en lugar de solo aliviar los síntomas. En el glaucoma, eso significaría un fármaco que realmente ralentice o detenga la muerte de las células nerviosas en el ojo, no solo que reduzca la presión. Es un poco como algunos fármacos para la artritis que hacen más que solo enmascarar el dolor al ralentizar el daño articular. Para el glaucoma, la idea a menudo se denomina “neuroprotección” – proteger las células ganglionares de la retina (CGR), las neuronas que transmiten las señales visuales del ojo al cerebro. Una definición clásica dice que la neuroprotección es tratar el glaucoma “mediante un mecanismo independiente de la reducción de la PIO” (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
En este momento, ninguna terapia ha demostrado hacer esto en pacientes. En grandes estudios de décadas de duración, solo la reducción de la presión mostró un beneficio claro. De hecho, una revisión de 2023 en Molecular Aspects of Medicine señala que “las estrategias actuales solo se dirigen a la presión intraocular… y no se dirigen directamente a los procesos neurodegenerativos” del glaucoma (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Agrega que hasta el 40% de los pacientes aún progresan a la ceguera en al menos un ojo a pesar de un control estricto de la presión (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Así que los investigadores dicen que necesitamos urgentemente terapias que vayan más allá de la presión. En términos sencillos: imagine el nervio óptico como una planta que no solo necesita la presión de agua adecuada, sino también buena tierra y luz. Las gotas para la presión ayudan a que el agua circule (¡bien!), pero si las células de la raíz están enfermas o hambrientas, la planta seguirá muriendo. Los tratamientos modificadores de la enfermedad tienen como objetivo aumentar la luz o mejorar la tierra, ayudando directamente a las células a sobrevivir y funcionar.
Flujo sanguíneo y endotelina: por qué son importantes
Una gran área de investigación es la mejora del flujo sanguíneo ocular. La retina es uno de los tejidos del cuerpo con mayor necesidad de oxígeno y nutrientes. Es como un motor de alto rendimiento que necesita combustible constante. Si el flujo sanguíneo a la retina o al nervio óptico se ve comprometido, las células pueden sufrir isquemia (falta de oxígeno). Con el tiempo, incluso las deficiencias en el suministro de sangre pueden matar las células ganglionares de la retina. Muchas personas con glaucoma tienen problemas vasculares: por ejemplo, algunos tienen una condición llamada síndrome de Flammer (vasos sanguíneos que reaccionan de forma exagerada) o presión arterial baja por la noche, lo que puede empeorar el flujo sanguíneo ocular. En el glaucoma de tensión normal (glaucoma con presiones normales), se cree que el flujo sanguíneo deficiente es un culpable clave.
Estudios científicos apoyan esto. Por ejemplo, un experimento demostró que la administración de endotelina-1 (una sustancia química natural) a animales reducía el flujo sanguíneo en la retina y el nervio óptico, causando daño isquémico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La misma molécula, la endotelina-1, también eleva la presión y promueve la lesión del nervio óptico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La endotelina es quizás el vasoconstrictor más potente del cuerpo humano (www.bayer.com) – imagínela como un fuerte pinzamiento de los vasos sanguíneos. En pacientes con glaucoma, los niveles sanguíneos de endotelina-1 tienden a ser más altos de lo normal. Los investigadores incluso descubrieron que bloquear los receptores de endotelina en animales sanos no tenía efecto sobre el flujo normal, pero administrar endotelina adicional provocaba una gran caída en el flujo sanguíneo (clinicaltrials.gov). En otras palabras, la endotelina se activa solo cuando las cosas ya van mal.
¿Por qué es esto importante? Si la endotelina-1 es alta en el glaucoma, podría constreñir los pequeños vasos del ojo, privando de oxígeno a las células nerviosas. Una revisión de 2011 sobre la endotelina en el glaucoma lo explicó claramente: el aumento de endotelina puede “provocar cambios patológicos en la retina y la cabeza del nervio óptico que se asume contribuyen a la degeneración de las células ganglionares de la retina” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En términos más sencillos, una endotelina alta es como reducir el suministro de sangre al nervio óptico mientras también se aumenta la presión, atacando doblemente al nervio. Por lo tanto, los fármacos que bloquean la endotelina (llamados antagonistas de los receptores de endotelina) podrían, en teoría, mantener los vasos abiertos y proteger los nervios.
¿Hay evidencia de que el FSO (flujo sanguíneo ocular) importa en los pacientes? Las mediciones del flujo sanguíneo en ojos con glaucoma a menudo muestran anomalías, y el riesgo de glaucoma aumenta si la presión de perfusión (presión arterial menos PIO) es demasiado baja (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Clínicamente, algunos pacientes con glaucoma se benefician de tratamientos que mejoran la perfusión ocular (por ejemplo, algunos médicos manejan la presión arterial o usan bloqueadores de canales de calcio fuera de etiqueta). Pero hasta ahora, no hay ningún fármaco aprobado para el glaucoma cuya acción principal sea aumentar el flujo sanguíneo. Eso está cambiando en la investigación: la idea es que si podemos abrir de forma segura los vasos sanguíneos del ojo o corregir la desregulación vascular, podríamos proteger el nervio óptico del daño isquémico.
Mitocondrias y supervivencia de las células de la retina
Otro concepto de vanguardia es la protección mitocondrial. Las mitocondrias son las “centrales eléctricas” de las células, y las células ganglionares de la retina tienen demandas de energía extremadamente altas. Necesitan mucho ATP para mantener sus largos axones y la señalización en la retina. En el glaucoma, varios estresores (presión alta, radicales libres, inflamación) pueden dañar las mitocondrias, lo que lleva a un fallo energético y, finalmente, a la muerte celular. Algunas formas genéticas de neuropatía óptica (como la neuropatía óptica hereditaria de Leber) muestran que los problemas del ADN mitocondrial causan la muerte de las CGR. En el glaucoma, incluso sin una mutación genética, el estrés crónico puede sobrecargar las mitocondrias.
Los investigadores están probando formas de mantener sanas las mitocondrias en el glaucoma. Por ejemplo, la nicotinamida (vitamina B3), que potencia la molécula de energía mitocondrial NAD+, ha mostrado ser prometedora. En un pequeño ensayo de fase 2, la administración a pacientes con glaucoma de una combinación de nicotinamida y piruvato (otro combustible metabólico) condujo a una mejora a corto plazo de la función visual en muchos participantes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los pacientes tratados tuvieron más puntos en la prueba de campo visual que mejoraron (no solo dejaron de empeorar) durante un par de meses en comparación con el placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aunque este fue un resultado a muy corto plazo y aún no es evidencia de que la pérdida visual se ralentice permanentemente, sugiere que ayudar a las CGR con combustible adicional puede mejorar su funcionamiento.
Existen otras estrategias dirigidas a las mitocondrias y las células en estudio. Algunos son antioxidantes (para eliminar radicales libres) y otros son fármacos que bloquean los programas de muerte celular. Por ejemplo, tratamientos experimentales que preacondicionan las células (utilizando estrés leve como bajo oxígeno) pueden activar genes de supervivencia incorporados (medicalxpress.com) – esta “respuesta al estrés” puede hacer que las CGR sean temporalmente más resistentes. Otro enfoque es el uso de factores neurotróficos (como el factor neurotrófico derivado del cerebro o BDNF) o factores de crecimiento para fomentar la supervivencia celular. De hecho, unas gotas oftálmicas que contienen factor de crecimiento nervioso (rhNGF) están ahora en ensayos iniciales para el glaucoma (www.washingtonpost.com), con el objetivo de bloquear la señal que indica a las CGR que mueran. Sin embargo, es importante señalar que la mayoría de estas estrategias son experimentales. Por ejemplo, la memantina (un fármaco para el Alzheimer que se pensaba que protegía las células nerviosas al bloquear la toxicidad del glutamato) se sometió a grandes ensayos clínicos pero no ralentizó significativamente el glaucoma en comparación con el placebo (www.sciencedirect.com). Así, aunque los enfoques metabólicos y protectores son muy prometedores en concepto, la prueba de un beneficio duradero en pacientes aún está pendiente.
PER-001 y otros enfoques modificadores de la enfermedad
Una gran esperanza en el campo ahora mismo es un fármaco llamado PER-001 (de Perfuse Therapeutics, pronto Bayer) – un implante intravítreo (dentro del ojo) de un antagonista del receptor de endotelina. Esta es exactamente la estrategia de bloqueo de la endotelina discutida anteriormente. El PER-001 libera lentamente una pequeña molécula que bloquea los receptores de endotelina en el ojo aproximadamente cada seis meses (www.bayer.com). La idea es mantener abiertos los vasos sanguíneos oculares, reducir la inflamación y proteger las células de la retina, además de ayudar a reducir la presión mediante una mejor salida.
¿Qué sabemos sobre el PER-001 hasta ahora? Perfuse y Bayer han publicado resultados iniciales alentadores. En un estudio de fase 1/2a presentado en 2025, una sola inyección de PER-001 mejoró la función visual y la estructura retiniana en comparación con el control durante 24 semanas (perfusetherapeutics.com). En términos sencillos, los pacientes que recibieron PER-001 no solo vieron mejor en las pruebas, sino que sus exploraciones del nervio óptico (como la OCT) parecían más saludables. Es importante destacar que también midieron que el flujo sanguíneo ocular aumentó en los ojos tratados, confirmando que el fármaco estaba alcanzando su objetivo (perfusetherapeutics.com). En un ensayo posterior de fase 2, las compañías informan que algunos pacientes con glaucoma realmente recuperaron visión en seis meses – lo que llaman “reversión de la pérdida progresiva de la visión” – mientras que los controles continuaron empeorando (perfusetherapeutics.com) (www.prnewswire.com). (Como referencia, casi todos los ensayos existentes sobre glaucoma simplemente ralentizan la pérdida de visión; ver cualquier mejora es inusual).
La mayoría de estos resultados del PER-001 son informados por la compañía en comunicados de prensa, aún no en una revista revisada por pares. Aun así, han atraído una gran atención: Bayer anunció planes para adquirir Perfuse en 2026, destacando el potencial del PER-001 como “uno de los primeros tratamientos modificadores de la enfermedad tanto para el glaucoma como para la retinopatía diabética” (www.bayer.com). El comunicado de prensa de Bayer destaca específicamente que el PER-001 está siendo estudiado por su capacidad para “mejorar el campo visual en pacientes con glaucoma” y para “reducir la isquemia” en ojos diabéticos (www.bayer.com). Estas frases significan que el fármaco no solo reduce la presión, sino que también busca mejorar la función nerviosa y el flujo sanguíneo.
Sin embargo, se recomienda precaución. Estos resultados hasta ahora provienen de pequeños ensayos (decenas de pacientes) y comunicados de prensa de la compañía. Todavía no tenemos datos publicados independientes para revisar, y los estudios grandes a veces pueden decepcionar las expectativas iniciales. También cabe señalar que el PER-001 se administra como un implante inyectable ocular – una vía más invasiva que las simples gotas para los ojos. Los pacientes pueden necesitar sopesar los beneficios frente a las cargas (aunque una inyección cada seis meses es bastante conveniente en comparación con las gotas diarias). Otras ideas modificadoras de la enfermedad aún se encuentran en una etapa temprana. Por ejemplo, gotas oftálmicas o dispositivos que administran factores neurotróficos (como el NGF) están en ensayos iniciales (www.washingtonpost.com), y se están explorando estrategias de estilo de vida (como ejercicio o suplementos). Ningún otro fármaco específico para la neuroprotección avanzada en el glaucoma ha mostrado un éxito concluyente en humanos hasta ahora.
Evidencia: Sólida vs. Especulativa
¿Qué evidencia tenemos? Existe evidencia sólida de que reducir la PIO ayuda a la mayoría de los pacientes – esto está respaldado por décadas de ensayos clínicos (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Más allá de eso, la evidencia aún está emergiendo. Los datos de Perfuse/Bayer sobre el PER-001 son intrigantes pero preliminares (perfusetherapeutics.com) (perfusetherapeutics.com). De manera similar, el ensayo de nicotinamida mostró mejoras de visión a corto plazo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), pero no se sabe si eso se traducirá en una protección a largo plazo. Los estudios en animales y de laboratorio proporcionan una fuerte base racional para estos enfoques (por ejemplo, está bien documentado que la isquemia y el daño mitocondrial perjudican a las CGR), pero los modelos animales no siempre predicen los resultados en humanos.
En el lado débil o especulativo, muchos tratamientos que parecían buenos en el laboratorio han fallado en personas. Además de la memantina (www.sciencedirect.com), otros antioxidantes y suplementos han tenido resultados mixtos fuera de los estudios iniciales. Las terapias génicas o los tratamientos con células madre son teóricamente posibles, pero en este momento son más futuristas y no se encuentran en ningún ensayo avanzado de glaucoma. Tampoco conocemos todos los riesgos de algunos agentes neuroprotectores en el ojo. En resumen, somos optimistas pero no tenemos pruebas concluyentes: las terapias podrían ralentizar el glaucoma protegiendo los nervios, pero eso aún está por establecerse firmemente en estudios clínicos.
Mirando hacia el futuro (3-10 años)
¿Qué podría llegar de manera realista a los pacientes en la próxima década? La respuesta corta es: con suerte, algo, pero llevará tiempo. Si los ensayos de etapa intermedia (fase 2b/3) del PER-001 tienen éxito, una aprobación de la FDA o la EMA podría ser posible para principios de la década de 2030. Eso es aproximadamente dentro de 7-10 años. A más corto plazo (3-5 años), veremos más resultados de los ensayos en curso. Por ejemplo, Perfuse planeó un ensayo pivotal a finales de 2025 (perfusetherapeutics.com); sus resultados en 2-3 años serán clave. Otras compañías y grupos académicos probablemente estén probando los bloqueadores de endotelina relacionados y las gotas neuroprotectoras.
Algunos cambios no requieren nuevas aprobaciones de la FDA. Los médicos podrían empezar a recomendar vitaminas o suplementos como la nicotinamida fuera de etiqueta si estudios más grandes confirman los beneficios, ya que es de riesgo relativamente bajo. También podría haber nuevos usos de fármacos existentes (por ejemplo, bloqueadores de canales de calcio para soporte vascular) guiados por la investigación. Es importante destacar que los oftalmólogos y los pacientes deben mantenerse informados: hace unos 20 años nadie esperaba que aparecieran el primer inhibidor selectivo de Rho-quinasa (Netarsudil) y la prostaglandina donadora de NO (latanoprosteno bunod). Es posible que incluso tratamientos diseñados para otras enfermedades oculares (como implantes para la isquemia retiniana en pacientes diabéticos) también puedan probarse en el glaucoma.
Dicho esto, es realista decir que no estamos a punto de curar el glaucoma en los próximos años. Incluso si llegan los fármacos modificadores de la enfermedad, es probable que se añadan a los tratamientos estándar para reducir la PIO, no que los reemplacen por completo. En el mejor de los casos, un paciente podría seguir usando gotas para reducir la presión y también recibir una inyección o gota ocular que ayude a proteger su nervio óptico. En 10 años, podríamos ver mejoras graduales: algunos pacientes manteniendo la visión por más tiempo, menos progresando a la ceguera. Pero también debemos estar preparados para los contratiempos: la investigación clínica está llena de sorpresas, tanto buenas como malas. Si un ensayo grande falla (como ocurrió con la memantina), esa también es información valiosa que guía a los investigadores hacia otros objetivos.
Conclusión
La búsqueda de tratamientos modificadores de la enfermedad del glaucoma es una de las áreas más apasionantes en la investigación ocular actual. La idea básica es clara: la reducción de la presión ayuda a muchos pacientes, pero no a todos. Mejorar el flujo sanguíneo, bloquear moléculas dañinas como la endotelina y fortalecer directamente las células nerviosas podría, en principio, proteger aún más la visión. Nuevos fármacos como el PER-001 están poniendo a prueba estas ideas. Los primeros indicios son alentadores – por ejemplo, un ensayo reportó una mejora en el flujo sanguíneo del nervio óptico y la visión con un bloqueador de endotelina (perfusetherapeutics.com) – pero debemos recordar la etapa temprana de este trabajo.
Por ahora, el mejor enfoque sigue siendo un control diligente de la presión ocular y revisiones regulares, como lo demuestran los estudios a largo plazo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Los pacientes deben hablar con sus médicos sobre los factores de estilo de vida (como la presión arterial, el ejercicio, la nutrición) que apoyan la salud ocular. En los próximos 5-10 años, podríamos ver de forma realista el primer fármaco aprobado para ralentizar el glaucoma protegiendo los nervios – un hito, aunque todavía lejos de una cura. Hasta entonces, es prudente ser optimista pero cauteloso. Cada nuevo hallazgo de investigación nos acerca un paso más, pero aún no ha surgido una solución mágica. La ciencia está progresando – un día, estas estrategias podrían transformar la atención del glaucoma, pero será un proceso. Los pacientes pueden esperar más herramientas, mientras siguen confiando en los tratamientos probados hoy en día.
Resumen: La reducción de la presión ocular sigue siendo el pilar fundamental para el glaucoma, pero no detiene la enfermedad para todos (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.washingtonpost.com). Los investigadores están buscando terapias modificadoras de la enfermedad – con el objetivo de proteger directamente los nervios de la retina mejorando el flujo sanguíneo, bloqueando vasoconstrictores como la endotelina y aumentando la energía celular. El fármaco PER-001 (un implante bloqueador de endotelina) es un ejemplo destacado: los primeros resultados sugieren que puede aumentar el flujo sanguíneo del nervio óptico e incluso mejorar la visión en algunos pacientes (perfusetherapeutics.com) (www.bayer.com). Otras ideas (vitaminas, factores neurotróficos, etc.) están en ensayos más pequeños. Sin embargo, toda esta evidencia es preliminar. Necesitamos ensayos clínicos más grandes para demostrar que estos enfoques realmente ralentizan el glaucoma. En los próximos años, esté atento a los ensayos del PER-001 y fármacos similares; en 10 años podríamos ver el primer tratamiento “neuroprotector” aprobado para el glaucoma. Hasta entonces, los pacientes deben seguir siendo optimistas pero realistas: estos avances son emocionantes, pero la cura para el glaucoma aún no ha llegado.