Introducción

El glaucoma es una enfermedad ocular común que daña las células ganglionares de la retina (CGR) – las células nerviosas que transmiten las señales visuales del ojo al cerebro – lo que lleva a una pérdida de visión irreversible. La mayoría de los tratamientos se centran en reducir la presión ocular (presión intraocular o PIO), lo que de hecho ralentiza el daño en muchos pacientes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sin embargo, una gran parte de los pacientes con glaucoma pierden la visión incluso cuando su PIO es normal o está bien controlada. Esto ha generado un gran interés en la neuroprotección independiente de la PIO – terapias dirigidas directamente a mantener vivas las CGR, atacando otros factores estresantes. El daño a largo plazo de las CGR en el glaucoma se ha relacionado no solo con la presión, sino también con un flujo sanguíneo deficiente, el exceso de excitación por sustancias químicas cerebrales (excitotoxicidad) y el estrés oxidativo (moléculas dañinas en las células) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los nuevos tratamientos en desarrollo se esfuerzan por proteger las CGR a través de varias estrategias: estabilizando las mitocondrias celulares (las "centrales eléctricas" de las CGR), suministrando factores neurotróficos (señales de crecimiento), disminuyendo la inflamación y calmando las células inmunitarias hiperactivas (microglía). A continuación, revisamos los principales candidatos en etapas avanzadas dentro de estas categorías, explicamos sus mecanismos y el progreso de los ensayos, y discutimos cómo los diseños modernos de ensayos y los biomarcadores pueden finalmente conducir al éxito después de decepciones pasadas.

Estabilizadores Mitocondriales

Las CGR tienen necesidades energéticas muy altas. Las mitocondrias dentro de las CGR producen ATP (energía) pero también pueden generar radicales libres dañinos. Los fármacos o nutrientes que estabilizan las mitocondrias y potencian el metabolismo saludable son un enfoque principal. Por ejemplo, la nicotinamida (vitamina B3) es un precursor del NAD^+, un cofactor que impulsa la producción de energía. En modelos de glaucoma, dosis altas de nicotinamida protegieron en gran medida las CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto llevó a un gran ensayo en humanos: a partir de 2022, el estudio liderado por el Reino Unido tiene como objetivo inscribir a ~500 pacientes durante 4 años para probar si la nicotinamida retrasa la pérdida de visión (www.ucl.ac.uk). Este ensayo también medirá la “potencia” mitocondrial en las células sanguíneas y otros biomarcadores (www.ucl.ac.uk). Pequeños ensayos iniciales con dosis altas de nicotinamida ya sugirieron que algunos pacientes mejoraron la visión (www.ucl.ac.uk). A pesar de su promesa, la nicotinamida puede causar sofocos o náuseas en dosis muy altas, por lo que se vigila de cerca la seguridad del ensayo. La citicolina (CDP-colina) es otro potenciador mitocondrial. Ayuda a construir las membranas celulares y apoya el metabolismo energético. Estudios clínicos (en su mayoría fuera de EE. UU.) informan que los suplementos de citicolina (gotas orales o píldoras) pueden ralentizar la progresión del glaucoma o mejorar la función visual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De hecho, estudios a largo plazo han demostrado que los pacientes tratados tuvieron menos pérdida de campo visual y una mejor calidad de vida, independientemente de la PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La citicolina es bien tolerada, y las formas en gotas oculares ya están registradas para el glaucoma en Europa. (A diferencia de fracasos pasados, los expertos esperan aprobaciones oficiales en más países en el futuro (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Otros enfoques mitocondriales se encuentran en etapas tempranas/preclínicas. Por ejemplo, la terapia génica NDI1 (AAV-NDI1) impulsa directamente la respiración mitocondrial. En ratones con glaucoma, una única inyección ocular mensual de AAV-NDI1 protegió las CGR y mejoró sus respuestas eléctricas (www.mdpi.com). Este enfoque utiliza un virus para entregar una potente enzima derivada de levadura que actúa en las mitocondrias de las CGR. La compañía detrás de ella (Vzarii Therapeutics) planea avanzar hacia ensayos en humanos, pero esto probablemente llevará varios años. Mientras tanto, suplementos comunes como la coenzima Q10 (CoQ10) o el piruvato también se cree que eliminan los radicales libres y apoyan las mitocondrias. Estudios tempranos sugieren que pueden ayudar a la función de las CGR, pero los ensayos clínicos definitivos aún están pendientes.

Soporte Neurotrófico

Los factores neurotróficos son proteínas naturales que “alimentan” las neuronas y las mantienen vivas. En el glaucoma, el transporte de estos factores del cerebro al ojo se ve afectado. Suministrar señales neurotróficas directamente al ojo es otra estrategia. Por ejemplo, se ha probado un colirio de factor de crecimiento nervioso recombinante (rhNGF). En un ensayo reciente de fase 1b, 60 pacientes con glaucoma recibieron gotas de rhNGF en dosis altas (o placebo) durante 8 semanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). El objetivo principal era la seguridad y la tolerabilidad. La buena noticia: ningún paciente tuvo eventos adversos graves por las gotas, y no hubo picos de presión ni cambios peligrosos en la visión (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los efectos secundarios fueron leves (principalmente dolor ocular o de cejas), y solo alrededor del 7% de los pacientes tratados dejaron las gotas debido a molestias (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En cuanto a la eficacia, los ojos tratados mostraron tendencias leves y no significativas hacia mejores campos visuales y un mayor grosor de la capa nerviosa que el placebo, pero no se observó ningún beneficio estadístico en este pequeño ensayo de corta duración (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los autores señalaron que se necesitarán estudios más largos con más pacientes para revelar cualquier beneficio claro (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No obstante, estos resultados marcan un paso importante: un colirio de factor de crecimiento fue seguro y sugirió un efecto, preparando el terreno para un verdadero ensayo de neuroprotección.

También se están estudiando terapias génicas para administrar señales neurotróficas. Un enfoque innovador diseñó una versión permanentemente activa del receptor BDNF (TrkB) para evitar los niveles bajos de BDNF en ojos enfermos (www.asgct.org) (www.asgct.org). En ratones, el AAV intravítreo que portaba este receptor modificado (F-iTrkB) ayudó a preservar las CGR e incluso estimuló cierta regeneración axonal (www.asgct.org). Estas terapias génicas son muy experimentales y aún se encuentran en modelos animales, pero ilustran cómo la administración de soporte neurotrófico directamente dentro del ojo podría algún día ayudar a la supervivencia de las CGR y a la reparación nerviosa. Se han probado otros factores de crecimiento como el CNTF (factor neurotrófico ciliar): una cápsula celular implantada que libera CNTF mostró seguridad en ensayos tempranos, aunque la eficacia en el glaucoma específicamente aún no se ha establecido (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Modulación Antiinflamatoria y Microglial

La inflamación crónica parece contribuir al glaucoma. En particular, las células inmunitarias de la retina (microglía) pueden volverse hiperactivas y podar sinapsis en las CGR, acelerando la pérdida celular. Una terapia líder en esta área es ANX007, un fragmento de un anticuerpo que se dirige a la proteína del complemento C1q. C1q forma parte del sistema innato de “marcaje” inmune del cuerpo: normalmente marca las sinapsis débiles para que sean eliminadas por la microglía, pero en el glaucoma se encuentra un exceso de C1q en las sinapsis retinianas, y los modelos experimentales muestran que la eliminación genética de C1q protege las CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ANX007 se inyecta en el vítreo (dentro del ojo) para bloquear la acción de C1q.

Un ensayo de Fase 1 reciente probó ANX007 en 26 pacientes con glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Se administraron inyecciones de dosis única y repetidas (en dos niveles de dosis). Los resultados fueron alentadores: no hubo eventos adversos graves, ni un aumento significativo de la presión ocular debido a las inyecciones (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Es importante destacar que el análisis mostró que los niveles de C1q en el humor acuoso (fluido ocular) disminuyeron a niveles indetectables dentro de las 4 semanas posteriores a la inyección, lo que indica una activación completa del objetivo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En resumen, ANX007 fue bien tolerado y saturó eficazmente su objetivo, lo que respalda estudios adicionales. Ahora se planea un ensayo de Fase II para ver si las inyecciones mensuales de ANX007 pueden ralentizar la progresión del glaucoma.

Se han explorado otros enfoques antiinflamatorios. Por ejemplo, se probaron tratamientos anti-TNF de amplio espectro (como infliximab) en modelos de inflamación del nervio óptico, y fármacos más pequeños como la minociclina (un antibiótico que calma la microglía) mostraron resultados mixtos en roedores (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hasta ahora, ningún potente inhibidor de la microglía ha avanzado mucho en ensayos de glaucoma en humanos. Sin embargo, los inhibidores del complemento son un ejemplo concreto de cómo traducir el concepto de microglía en un fármaco.

Por Qué Fallaron los Ensayos Anteriores – y Qué Está Cambiando

Dada la necesidad urgente, hace décadas se intentaron varios ensayos neuroprotectores –en particular con memantina y con brimonidina en dosis altas– pero tuvieron resultados negativos o inconclusos. La memantina, un fármaco para el Alzheimer que bloquea los receptores NMDA hiperactivos, mostró una gran promesa en pruebas con animales. De hecho, dos ensayos masivos de 4 años inscribieron a 2.298 pacientes con glaucoma que tomaban píldoras de memantina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lamentablemente, el fármaco no ralentizó la pérdida de visión en comparación con el placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos fracasos disminuyeron el entusiasmo por la neuroprotección durante un tiempo. Los expertos señalan varias razones: el glaucoma progresa lenta y variablemente, lo que dificulta la detección de pequeños beneficios en los plazos típicos de los ensayos. Además, las medidas de resultado utilizadas (campos visuales estándar y exámenes del disco óptico) pueden ser ruidosas y pasar por alto una neuroprotección sutil.

Los ensayos actuales son más sofisticados. Los investigadores están utilizando múltiples criterios de valoración estructurales y funcionales más allá de la presión y los campos. Por ejemplo, muchos estudios ahora incluyen la medición de la OCT del grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina, electroretinogramas de patrón (PERG) o respuestas negativas fotópicas (pruebas eléctricas de la función de las CGR), y otros biomarcadores para detectar cambios tempranos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Una tecnología emocionante es DARC (Detection of Apoptosing Retinal Cells): utiliza un marcador fluorescente (anexina A5) para visualizar las CGR moribundas en pacientes vivos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aunque aún no se utiliza de forma rutinaria, los ensayos están explorando DARC como una señal temprana del efecto del fármaco. En resumen, al combinar imágenes avanzadas y electrofisiología, los nuevos ensayos esperan ver efectos neuroprotectores antes y en grupos de pacientes más pequeños.

Plazos Realistas para la Aprobación

Dado el panorama actual, es poco probable que haya una aprobación directa de un fármaco neuroprotector independiente de la PIO para 2025. Muchos candidatos apenas están llegando a las etapas medias o tardías de los ensayos. Por ejemplo, el ensayo de nicotinamida (vitamina B3) comenzó en 2022 y durará 4 años (www.ucl.ac.uk), por lo que los resultados no se conocerán hasta mediados de la década de 2020. Solo si esos resultados son fuertemente positivos, se seguirían los trámites regulatorios, lo que probablemente retrasaría la aprobación hasta finales de la década de 2020. Suplementos como la citicolina y la CoQ10 ya son utilizados sin indicación oficial por algunos, pero carecen de la aprobación formal de la FDA para el glaucoma; su registro generalizado en Europa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) sugiere que EE. UU. podría adoptarlos en futuras guías. Las terapias biológicas como el NGF o los anticuerpos del complemento enfrentan caminos más largos: los colirios de rhNGF necesitarán ensayos de Fase II/III más grandes después de las señales de seguridad positivas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), y ANX007 debe demostrar que realmente ralentiza el glaucoma (Fase II) antes de una posible revisión de la FDA. Las terapias génicas (por ejemplo, AAV-NDI1 o F-iTrkB) probablemente tardarán una década o más en ser probadas en humanos.

En resumen, los investigadores son cautelosamente optimistas. El panorama actual se dirige a múltiples vías del glaucoma con diseños de ensayos más inteligentes y mejores imágenes/biomarcadores. Si los criterios de valoración tempranos como el adelgazamiento por OCT o la función de las CGR mejoran en los próximos ensayos, podríamos ver que los tratamientos neuroprotectores dedicados se conviertan en realidad. Hasta entonces, los pacientes deben continuar con los tratamientos comprobados para reducir la PIO, mientras que los clínicos y los pacientes pueden discutir el uso no oficial de suplementos seguros (como vitaminas B3 o citicolina) caso por caso. El renovado ritmo de innovación ofrece la esperanza de que en los próximos 5 a 10 años surjan nuevas terapias para proteger la visión más allá del control de la presión (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Conclusión: Proteger el nervio óptico en el glaucoma sin cambiar la presión ocular ha sido durante mucho tiempo un “santo grial” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). El reciente panorama del glaucoma incluye enfoques prometedores –desde potenciadores mitocondriales (vitamina B3, citicolina) hasta factores de crecimiento (gotas tipo NGF) e inmunomoduladores (inhibidores del complemento)– que tienen como objetivo apoyar directamente la supervivencia de las CGR. Los ensayos tempranos enfatizan la seguridad y los criterios de valoración de biomarcadores, aprendiendo de contratiempos pasados. Aunque no hay una cura independiente de la PIO en el horizonte inmediato, la investigación persistente y el diseño inteligente de los ensayos (con nuevas herramientas de imagen) pueden finalmente llevar tratamientos neuroprotectores aprobados por la FDA a la atención clínica dentro de esta década.