Metformin, Rapamycin und Gerowissenschaftliche Medikamente: Ophthalmologische Ergebnisse

Einführung

Altersbedingter Sehverlust durch Makuladegeneration (AMD), Glaukom und diabetische Retinopathie (DR) ist oft mit der Biologie des Alterns verbunden. Forscher untersuchen derzeit, ob Medikamente, die bekanntermaßen das Altern beeinflussen – sogenannte Geroprotektoren – auch das Auge schützen könnten. Insbesondere Medikamente wie Metformin, Rapamycin (und verwandte „Rapaloge“), SGLT2-Inhibitoren, Acarbose und neue Senolytika haben Aufmerksamkeit erregt. Diese Wirkstoffe beeinflussen wichtige Alterungspfade wie das mTOR-Signalnetzwerk, die Autophagie, die mitochondriale Gesundheit und die zelluläre Seneszenz. Hier fassen wir zusammen, was über diese gerowissenschaftlichen Medikamente und ihre Auswirkungen auf AMD, Glaukom und DR bekannt ist – unter Berücksichtigung von Populationsstudien, Laborexperimenten und frühen Studien. Anschließend stellen wir Beobachtungssignale Interventionsdaten gegenüber und schlagen Prioritäten für zukünftige augenfokussierte Studien vor.

Metformin und Augengesundheit

Metformin ist ein weit verbreitetes Diabetesmedikament, das auch die AMP-aktivierte Kinase (AMPK) aktiviert, Kalorienrestriktion nachahmt und zellulären Stress reduzieren kann. Es beeinflusst die Autophagie (den zellulären Reinigungsprozess), verbessert die Mitochondrienfunktion, senkt Entzündungen und wirkt sogar auf seneszente Zellen ein (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diese Wirkungen deuten auf einen potenziellen Nutzen bei altersbedingten Augenerkrankungen hin.

Metformin und AMD

Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Metformin-Anwender niedrigere AMD-Raten aufweisen. Eine aktuelle Meta-Analyse von über 2,6 Millionen Menschen ergab, dass die Anwendung von Metformin mit einer um etwa 14 % reduzierten Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer AMD verbunden war (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Der Nutzen zeigte sich sowohl bei diabetischen als auch bei nicht-diabetischen Personen. Zum Beispiel zeigte eine große chinesische retrospektive Studie, dass nur 15,8 % der Langzeit-Metformin-Anwender mit Diabetes AMD aufwiesen, verglichen mit 45,2 % der Nicht-Anwender (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bei Mäusen mit AMD-ähnlichen Netzhautschäden verlangsamte die Diabetesbehandlung mit Metformin die Netzhautdegeneration (ähnlich wie Rapamycin bei OXYS-Ratten) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Eine randomisierte, studienähnliche Nachuntersuchung einer Diabetespräventionsstudie fand jedoch keinen Unterschied in den AMD-Raten zwischen Metformin-behandelten und Kontrollgruppen nach 16 Jahren (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dies zeigt, dass Beobachtungssignale irreführend sein können: Verzerrungen in der Patientenauswahl (z. B. jüngere, gesündere Diabetiker, die Metformin erhalten) könnten einen Teil des scheinbaren Nutzens erklären. Obwohl viele Studien auf einen Schutz hindeuten, bestätigen die einzigen Langzeit-Studiendaten daher keinen Metformin-Effekt auf AMD.

Metformin und Glaukom

Mehrere große Studien haben Metformin mit einem geringeren Glaukomrisiko in Verbindung gebracht. In einer niederländischen Populationsstudie hatten diabetische Patienten unter Metformin eine weitaus geringere Inzidenz von Offenwinkelglaukom als unbehandelte Diabetiker (Lebenszeitrisiko ~1,5 % vs. 7,2 % bei nicht-diabetischen Vergleichspersonen) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In einer US-Kohorte von 18.000 Diabetikern hatten Metformin-Anwender etwa ein Drittel des Glaukomrisikos im Vergleich zu Nicht-Anwendern (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mechanistische Forschung stützt dies: Bei Mäusen mit Netzhautverletzungen bewahrte Metformin retinale Ganglienzellen (die den Sehnerv bilden), indem es die Autophagie und die mitochondriale Qualitätskontrolle stimulierte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinisch zeigten Diabetiker mit Glaukom unter Metformin über 6 Monate keinen Gesichtsfeldabfall, während sich diejenigen unter Insulin verschlechterten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Doch nicht alle Studien sind sich einig. Eine sechsjährige Nachuntersuchung einer indischen Augenkohorte zeigte keinen Unterschied in der Glaukom-Inzidenz zwischen diabetischen Metformin-Anwendern und Nicht-Anwendern (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Unterschiede in den Populationen, der Diabeteskontrolle und der Glaukomdefinition könnten die gemischten Ergebnisse erklären. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die neuroprotektiven Wirkungen von Metformin (über AMPK und Autophagie) es zu einer vielversprechenden Glaukomtherapie machen, doch der klinische Beweis fehlt noch.

Metformin und diabetische Retinopathie

Die Blutzucker-senkenden und entzündungshemmenden Wirkungen von Metformin könnten die diabetische Retinopathie verlangsamen. Präklinische Arbeiten legen nahe, dass es Netzhautentzündungen und oxidativen Stress reduziert. Beobachtungsstudien haben ergeben, dass die Metformin-Anwendung bei Diabetikern mit weniger Retinopathie verbunden ist, obwohl die Evidenz nicht so stark ist wie für AMD oder Glaukom. Ein kürzlich veröffentlichter Meta-Review fand keine klare Beziehung zwischen Metformin und einem reduzierten DR-Risiko bei Diabetes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Die Grundlagenforschung zeigt jedoch, dass Metformin Schäden durch hohe Glukosewerte in Netzhautzellen abschwächen kann. Zum Beispiel verhinderte Metformin bei diabetischen Mäusen teilweise eine Leckage der Blut-Retina-Schranke (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Insgesamt bleibt Metformin ein Kandidat, der in DR-Studien getestet werden sollte, doch qualitativ hochwertige klinische Daten sind spärlich.

Rapamycin (Rapaloge) und Augenaltern

Rapamycin und verwandte Medikamente (Everolimus, Sirolimus) blockieren direkt mTOR, eine wichtige Nährstoff-sensierende Kinase. Die Hemmung von mTOR ist ein klassischer Langlebigkeitsmechanismus: Rapamycin verlängert die Lebensspanne vieler Tiere und unterdrückt die zelluläre Seneszenz (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Im Auge nimmt die mTOR-Aktivität tendenziell mit dem Alter und bei Krankheiten zu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Das Blockieren von mTOR mit Rapalogen fördert die Autophagie, senkt oxidativen Stress und kann entzündliche Seneszenzsignale reduzieren (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Rapamycin und AMD

Tierstudien deuten darauf hin, dass Rapamycin vor AMD-ähnlichen Veränderungen schützt. Bei Seneszenz-beschleunigten Ratten (einem Modell der trockenen AMD) reduzierte orales Rapamycin die Entwicklung und Schwere von Netzhautläsionen erheblich (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Es entfernte abnormale Zellen im retinalen Pigmentepithel (RPE), bewahrte Photorezeptoren und verhinderte Neuronenschrumpfung (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). In kultivierten menschlichen RPE-Zellen, die durch hohe Glukosewerte gestresst waren, reduzierte die mTOR-Hemmung oxidative Schäden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Menschliche Studien mit Rapalogen bei AMD haben jedoch bisher keinen Nutzen gezeigt. Eine Phase-I/II-Studie, die subkonjunktivale Sirolimus-Injektionen bei geografischer Atrophie (trockene AMD) testete, ergab, dass das Medikament sicher war, aber keine Verlangsamung des Läsionswachstums oder des Sehverlusts bewirkte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Laufende Studien bewerten Rapamycin-ähnliche Medikamente für AMD, aber derzeit gibt es keinen klinischen Nachweis für einen Nutzen. Es könnte sein, dass das alleinige Blockieren von mTOR nicht ausreicht, oder dass eine andere Verabreichung/Zeitspanne erforderlich ist.

Rapamycin und Glaukom

Das Glaukom weist Merkmale neurodegenerativer Erkrankungen auf und beinhaltet den RGC-Zelltod, der teilweise durch oxidativen Stress verursacht wird. Experimentelle Arbeiten deuten darauf hin, dass Rapamycin RGCs schützen könnte. In diabetischen oder ischämischen Netzhautverletzungsmodellen reduzierte die mTOR-Blockade Apoptose und Entzündungen in der Netzhaut (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rapamycin hemmt auch angiogene Faktoren, was bei bestimmten sekundären Glaukomen (wie dem neovaskulären Glaukom) hilfreich sein könnte, obwohl dies unbewiesen ist. Bislang gibt es keine klinische Glaukomstudie mit Rapamycin, doch die Idee von mTOR-Inhibitoren als Neuroprotektiva bei Glaukom wird diskutiert.

Rapamycin und diabetische Retinopathie

Da DR chronische Hyperglykämie und Entzündungen beinhaltet, ist mTOR an ihrer Pathologie beteiligt. Bei diabetischen Tieren reduzieren mTOR-Inhibitoren die vaskuläre Leckage der Netzhaut und den neuronalen Verlust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eine kleine klinische Studie verabreichte Patienten mit diabetischem Makulaödem (Schwellung) orales Rapamycin und befand es als sicher, jedoch mit unsicherer Wirksamkeit (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Insgesamt sind die hier vorliegenden Beweise sehr vorläufig. Das größte Hindernis für Rapaloge sind ihre immunsuppressiven Wirkungen; zum Beispiel entwickeln einige mit Rapamycin behandelte Patienten Mundgeschwüre oder riskieren Infektionen, was die Dosis begrenzt. Zukünftige Studien könnten eine augenselektive Verabreichung oder neuere Wirkstoffe untersuchen, die mTOR feiner abstimmen.

SGLT2-Inhibitoren und Augenerkrankungen

SGLT2-Inhibitoren (wie Empagliflozin, Canagliflozin, Dapagliflozin) sind Diabetesmedikamente, die an der Niere wirken, um den Blutzucker und Blutdruck zu senken. Sie reduzieren auch Herz- und Nierenkomplikationen des Diabetes. Neuere Arbeiten deuten darauf hin, dass SGLT2-Inhibitoren auch dem Auge zugutekommen könnten.

SGLT2-Inhibitoren und diabetische Retinopathie

Große Beobachtungsstudien zeigen, dass die Anwendung von SGLT2-Inhibitoren mit weniger DR verbunden ist. In einer landesweiten taiwanesischen Kohorte (3,5 Millionen Menschen) hatten Patienten unter SGLT2-Inhibitoren signifikant niedrigere Raten an sehbedrohender DR als solche unter anderen Diabetesmedikamenten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Meta-Analysen von Real-World-Studien fanden auch eine Reduktion der DR-Progression und der sehbedrohenden DR um bis zu ~30 % unter SGLT2-Therapie (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Randomisierte Studien zu SGLT2-Effekten auf DR waren bisher jedoch nicht schlüssig (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), teilweise weil bestehende Diabetesstudien sich nicht auf die Augen konzentrierten.

Wichtig ist, dass Laborstudien zeigen, dass SGLT2-Inhibitoren die Netzhaut direkt schützen könnten. Bei diabetischen Mäusen reduzierte Dapagliflozin Kapillarschäden und Neuronenverlust in der Netzhaut (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dapagliflozin erhöhte auch die Spiegel von FGF21, einem für Anti-Aging-Effekte bekannten Faktor, im Auge (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Eine weitere Studie fand, dass SGLT2 in retinalen Perizyten (Zellen, die Blutgefäße stützen) vorhanden ist und dass die Blockade von SGLT2 oxidativen Stress und Entzündungen in retinalen Gefäßen reduzierte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In verschiedenen Tiermodellen der DR reduzierten SGLT2-Inhibitoren die VEGF-Produktion und die vaskuläre Leckage (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass SGLT2-Medikamente über die Zuckerkontrolle hinaus wirken – indem sie die retinale Durchblutung verbessern, Stresssignale reduzieren und Kapillaren stabilisieren.

Eine kleine klinische Studie (laufend in Ägypten) randomisiert nun diabetische Patienten mit früher DR, um einen SGLT2-Inhibitor (Dapagliflozin 10 mg) zusätzlich zur Standardversorgung zu verabreichen (clinicaltrials.gov). Bei positiven Ergebnissen könnten solche Studien zeigen, dass SGLT2i die DR-Progression verlangsamen und sie zu echten „retinoprotektiven“ Medikamenten machen.

SGLT2-Inhibitoren und AMD

Einige Studien haben SGLT2-Inhibitoren für AMD untersucht. In derselben taiwanesischen Datenbank hatten neue SGLT2-Anwender ein etwa 30 % geringeres Risiko, eine AMD zu entwickeln, als ähnliche Patienten, die keine SGLT2i einnahmen (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Eine multinationale Kohortenstudie berichtete auch, dass diabetische Patienten unter SGLT2-Inhibitoren ein signifikant geringeres AMD-Risiko hatten als solche unter DPP-4-Inhibitoren (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Der schützende Effekt schien für die trockene AMD am stärksten zu sein (Odds ~40 % niedriger). Der Grund ist unklar, könnte aber mit allgemeinen metabolischen Verbesserungen (weniger glykämischer Fluss und Entzündung) oder mit einem besseren Blutdruck und einer besseren vaskulären Gesundheit zusammenhängen.

Keine klinische Studie hat SGLT2-Inhibitoren speziell zur AMD-Prävention getestet. Die sich anhäufenden Beobachtungsdaten sind jedoch faszinierend. Da SGLT2-Medikamente im Allgemeinen sicher sind und US-Leitlinien sie zunehmend für Diabetiker empfehlen, ist ihr potenzieller AMD-Schutz ein zusätzlicher Motivator für Ärzte und Patienten.

SGLT2-Inhibitoren und Glaukom

Es gibt wenig Daten zu SGLT2i bei Glaukom. Man könnte spekulieren, dass ihre blutdrucksenkenden und diuretischen Effekte den intraokularen Druck mäßig senken könnten, doch keine Studie hat dies bestätigt. Die Forschung hat sich bei SGLT2-Medikamenten auf DR und AMD konzentriert und weniger auf Glaukom, daher bleibt dieser Bereich offen.

Acarbose und diabetisches Augenaltern

Acarbose ist ein älteres Diabetesmedikament, das die Kohlenhydratabsorption im Darm verlangsamt. Es dämpft effektiv Blutzuckerspitzen nach den Mahlzeiten, was theoretisch die fortgeschrittenen Glykationsendprodukte (AGEs) und den oxidativen Stress auf Blutgefäße reduzieren sollte. Acarbose wurde in einigen Mausstudien mit einer Lebensverlängerung in Verbindung gebracht (vermutlich als Kalorienrestriktions-Mimetikum), doch menschliche Daten sind begrenzt.

In der Netzhaut wäre der primäre Effekt von Acarbose, die Glukoseexposition zu reduzieren. In Experimenten an diabetischen Ratten verhinderte Acarbose die charakteristische Verdickung der retinalen Kapillarbasalmembran (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), eine strukturelle Veränderung, die zu Leckagen und Schäden führt. Eine weitere Rattenstudie fand, dass Acarbose den abnormalen Blutfluss, der bei früher diabetischer Retinopathie beobachtet wird, weitgehend umkehrte (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Diese Ergebnisse zeigen, dass das Senken von Zuckerspitzen die winzigen Gefäße des Auges schützen kann.

Es gibt jedoch keine großen klinischen Studien am Menschen, die Acarbose mit Augenergebnissen in Verbindung bringen. Da Acarbose nur im Verdauungstrakt wirkt und in der Regel weniger potent ist als neuere Medikamente, waren seine Auswirkungen auf die Augen keine Forschungspriorität. Es könnte dennoch lohnenswert sein, Acarbose bei diabetischen Hochrisikopatienten zu untersuchen (zum Beispiel in Kombination mit anderen Wirkstoffen), um zu sehen, ob mikrovaskuläre Schäden verzögert werden können. Vorerst ist Acarbose ein plausibles Geroadjuvans für die Netzhaut, hauptsächlich über seine anti-hyperglykämische Wirkung.

Senolytika und okuläres Altern

Seneszente Zellen sind gealterte Zellen, die sich nicht mehr teilen und entzündliche Signale (SASP-Faktoren) absondern. Sie sammeln sich in gealterten Geweben, einschließlich des Auges, an und tragen zur Krankheit bei. Senolytische Medikamente töten selektiv seneszente Zellen ab und reduzieren so das toxische entzündliche Milieu.

Forschungsergebnisse zeigen, dass seneszente Zellen im retinalen Pigmentepithel (RPE) und der neuralen Netzhaut bei AMD, Glaukom und DR auftreten. So enthalten gealtertes menschliches RPE und Primatennetzhaut Marker der Seneszenz (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bei Röntgenstrahlen-beschleunigten AMD-Mäusen treiben seneszente RPE-Zellen die Degeneration voran. In einer bahnbrechenden Studie führte die Entfernung dieser seneszenten RPE-Zellen mit einem gezielten Senolytikum (einem MDM2–p53-Inhibitor) zur Netzhautregeneration und stoppte den Sehverlust bei AMD-Modellmäusen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dies liefert einen starken Proof-of-Concept: Die Entfernung seneszenter Zellen in der Netzhaut kann die Degeneration verlangsamen oder teilweise umkehren.

Bei diabetischen Augenerkrankungen spielt auch die Seneszenz eine Rolle. Hyperglykämie und Stress bei DR können vorzeitige Seneszenz in retinalen Gefäßzellen auslösen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eine Übersicht über DR-Modelle stellte fest, dass die Eliminierung seneszenter Netzhautzellen (mit Senolytika wie Dasatinib+Quercetin oder Navitoclax) Kapillarschäden und anomale Neovaskularisation verhindern könnte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tatsächlich wird ein neuartiger Wirkstoff UBX-1325, der speziell seneszente Zellen angreift, getestet: Frühe Daten bei diabetischem Makulaödem und feuchter AMD zeigten nach der UBX-1325-Injektion eine verbesserte Sehkraft (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In Labormodellen entfernte UBX-1325 seneszente Zellen, reduzierte die retinale Neovaskularisation und Leckage und verbesserte die Reaktion auf VEGF-Blocker (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Glaukom wurde auch mit Seneszenz in Verbindung gebracht. Hoher intraokularer Druck kann Stress und Seneszenz in retinalen Ganglienzellen und Gliazellen induzieren. In einem Maus-Glaukommodell bewahrte das Abtöten seneszenter Netzhautzellen mit Dasatinib die verbleibenden Ganglienzellen und die visuelle Funktion (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Beim Menschen zeigte eine kleine retrospektive Studie an Glaukompatienten, die zufällig senolytische Medikamente (aus anderen Gründen) einnahmen, keinen Schaden: Ihre Sehkraft und ihr Augeninnendruck blieben stabil, und der Gesichtsfeldverlust beschleunigte sich im Vergleich zu Kontrollen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diese Arbeit deutet darauf hin, dass Senolytika für das Auge sicher sind und sogar schützend wirken könnten.

Mehrere senolytische Verbindungen sind von Interesse. Neben UBX-1325 gehören dazu Dasatinib (ein Krebsmedikament) mit Quercetin (einem Pflanzenflavonoid), Fisetin, Navitoclax und andere (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Einige (wie Fisetin) werden in Humanstudien für verschiedene altersbedingte Erkrankungen getestet. Keine ist bisher für Augenerkrankungen zugelassen. Da Senolytika jedoch eine Grundursache mehrerer Alterspathologien angreifen, wächst die Begeisterung, sie bei AMD, DR und Glaukom zu testen – unter Verwendung anatomischer und funktioneller Endpunkte.

Beobachtungs- vs. Interventionsnachweise

Insgesamt deuten Beobachtungsstudien oft darauf hin, dass geroprotektive Medikamente Augenerkrankungen verlangsamen könnten, doch klinische Studien waren bisher uneindeutig. Zum Beispiel:

Metformin: Viele große Kohortenstudien deuten auf ein geringeres AMD- und Glaukomrisiko bei Metformin-Anwendung hin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Doch die einzigen studienähnlichen Daten aus einer Diabetespräventionsstudie zeigten keinen AMD-Nutzen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
SGLT2-Inhibitoren: Eine Meta-Analyse von Studien fand keine signifikante DR-Reduktion (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), doch große „Real-World“-Kohorten finden signifikanten Schutz (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ein neutrales oder schwaches Studienergebnis neben einem starken Beobachtungsnutzen ähnelt Metformin bei AMD.
Rapamycin: Tierdaten sind stark, aber Humanstudien bei AMD und DR waren bisher nicht günstig (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Die Toxizität von Rapalogen erschwert ebenfalls die Interpretation.
Acarbose: Unseres Wissens gibt es keine Humanstudien zu Augenergebnissen, nur Tierdaten.
Senolytika: Es gibt nur sehr frühe Humandaten (wie die UBX-1325-Berichte und die Glaukom-Retrospektive), aber die präklinischen Ergebnisse sind vielversprechend (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Signale gemischt sind. Beobachtungsdaten können verfälscht sein (gesündere Patienten erhalten Metformin, oder solche, die SGLT2i einnehmen, könnten andere Vorteile haben). Strenge Studien mit okulären Endpunkten sind erforderlich, um zu bestätigen, ob eines dieser Medikamente das Augenaltern wirklich verlangsamt.

Zukünftige Studien und Prioritäten

Um die „geroprotektive“ Hypothese im Auge rigoros zu testen, sind gut konzipierte Studien erforderlich. Hier sind vorrangige Ideen:

Metformin-Studien: Ältere Erwachsene (mit oder ohne Diabetes) werden randomisiert Metformin oder Placebo zugeordnet und hinsichtlich der Augenergebnisse nachverfolgt. Zum Beispiel könnte eine Studie an Personen mit früher AMD die Progression zu später AMD oder den Rückgang der Sehschärfe messen. Ähnlich könnte eine Studie an Glaukomverdächtigen untersuchen, ob Metformin die Schädigung des Sehnervs verlangsamt (z. B. Nervenfaserschichtverdünnung mittels OCT oder Gesichtsfeldverlust). Die Nachuntersuchung des Diabetes-Präventionsprogramms deutet darauf hin, dass Metformin die AMD über ~15 Jahre nicht reduziert (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), doch kürzere, fokussierte Studien an Hochrisikopatienten sind weiterhin von Interesse.
Rapamycin/Rapaloge-Studien: Kleine Phase-II-Studien mit oralen oder injizierbaren Rapalogen bei trockener AMD oder Glaukom könnten anatomische Veränderungen oder die Gesichtsfeldprogression messen. Zum Beispiel könnte eine Studie mit niedrig dosiertem oralem Rapamycin bei fortschreitender AMD (früh oder intermediär) die Drusengröße oder das GA-Wachstum mittels OCT verfolgen. Oder eine Glaukomstudie könnte Rapamycin zur standardmäßigen drucksenkenden Therapie hinzufügen und das Gesichtsfeld überwachen. Die Verabreichung ins Auge (intravitreal, subkonjunktival) ist ebenfalls möglich – zukünftige Medikamentenverabreichungssysteme (z. B. verkapselte Rapaloge) könnten eine Langzeitfreisetzung ermöglichen.
SGLT2-Inhibitor-Studien: Aufbauend auf der ägyptischen Dapagliflozin-Studie (clinicaltrials.gov) sollten weitere Studien DR-Endpunkte verwenden. Multizentrische RCTs könnten SGLT2i mit einem anderen Diabetesmedikament (oder Placebo zusätzlich zur Hintergrundtherapie) vergleichen und DR mittels Fundusklassifizierung oder OCT messen. Da SGLT2i bereits Standard für den Herz-/Nierenschutz bei Diabetes sind, würde das Hinzufügen von Augenuntersuchungen zu diesen Studien (oder die Durchführung augenspezifischer Studien) ihren okulären Nutzen klären.
Acarbose und andere glykämische Modifikatoren: Angesichts der Tierdaten könnte man Acarbose oder andere glukosesenkende Medikamente bei diabetischen Patienten auf mikrovaskuläre Endpunkte testen. Zum Beispiel könnte eine Studie an Typ-2-Diabetikern mit früher Retinopathie evaluieren, ob das Hinzufügen von Acarbose zu ihrem Regime die Läsionsprogression (mittels Fundusfotografie) über 1–2 Jahre verlangsamt.
Senolytische Studien: Dies sind die neuesten. UBX-1325 (jetzt in Phase 2) schreitet voran, aber andere Senolytika wie Dasatinib+Quercetin könnten versucht werden. Ein mögliches Studiendesign wäre die Verwendung von okulären Injektionen oder systemischer Dosierung eines bekannten Senolytikums bei Patienten mit moderater DR oder AMD, gefolgt von der Verfolgung der Netzhautstruktur (OCT, vaskuläre Leckage) und -funktion (Sehkraft). Ein anderer Ansatz ist, bestehende senolytische Studien zu nutzen: zum Beispiel Fisetin oder Dasatinib für andere Alterungsbedingungen zu testen, aber auch Augenuntersuchungen zu messen. Der Schlüssel ist die Auswahl geeigneter Endpunkte: frühe Ergebnisse wie die Reduktion von Netzhautentzündungsmarkern oder kleinen vaskulären Veränderungen könnten den Weg zu längerfristigen Studien über die Sehkraft ebnen.

Bei all diesen Studien sollten die Ergebnisse sowohl anatomische Messungen (OCT-Bildgebung der Netzhaut, Fluoreszenzangiographie, Sehnerv-Scans) als auch Funktionstests (Sehschärfe, Gesichtsfelder, Kontrastempfindlichkeit) umfassen. Retinale Biomarker des Alterns (z. B. Akkumulation von Drusenproteinen, Veränderungen des retinalen Gefäßkalibers) und Lebensqualitätsbewertungen können den Fall stärken. Wichtig ist, dass Studiendesigns der langsamen Natur dieser Krankheiten Rechnung tragen müssen – viele Jahre könnten erforderlich sein, um klare Unterschiede zu erkennen, daher werden Surrogatmarker entscheidend sein.

Fazit

Gerowissenschaftliche Medikamente wie Metformin, Rapamycin, SGLT2-Inhibitoren, Acarbose und aufkommende Senolytika zeigen vielversprechende Ansätze für das Augenaltern. Laborstudien zeigen, dass diese Wirkstoffe die Autophagie fördern, die mitochondriale Gesundheit verbessern und seneszente Zellen in der Netzhaut und im Sehnerv entfernen können (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Große Patientenstudien deuten darauf hin, dass Metformin und SGLT2-Inhibitoren mit niedrigeren Raten von AMD und Retinopathie verbunden sind (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). „Signal“ ist jedoch kein Beweis: Klinische Studiendaten beginnen gerade erst aufzutauchen und bestätigen die durch Beobachtungsstudien nahegelegten Vorteile bisher nicht vollständig. Vorerst können wir sagen, dass diese Medikamente Hypothesengeneratoren sind: Sie zielen auf dieselben Alterungspfade ab, die okuläre Zellen beeinflussen, aber wir brauchen dedizierte randomisierte Studien, um zu wissen, ob sie den Sehverlust wirklich verlangsamen.

Die höchste Priorität ist die Einbeziehung von Augen-Endpunkten in Studien zu diesen Medikamenten. Einige sind bereits im Gange (z. B. Dapagliflozin für Retinopathie, UBX-1325 für DME/AMD). Weitere Ideen umfassen das Testen von Metformin bei AMD oder Glaukom, Rapamycin-Analoga bei früher AMD und neue Senolytika bei diabetischer Augenerkrankung. Da das Altern ein Hauptrisikofaktor für diese erblindenden Zustände ist, könnten Medikamente, die sicher „die Uhr zurückdrehen“ in der Netzhaut oder im Sehnerv, die Augenversorgung bei älteren Menschen revolutionieren. Vorerst sollten Patienten und Ärzte diese Therapieansätze als vielversprechend, aber noch unbewiesen betrachten. In den kommenden Jahren werden gut konzipierte Studien mit visuellen Ergebnissen entscheidend sein, um zu wissen, ob Geroprotektoren unsere Sehkraft im Alter wirklich schützen können.

Referenzen: Aktuelle klinische und präklinische Studien haben diese Zusammenhänge untersucht (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Laufende Studien testen mehrere der oben genannten Hypothesen.