Aldring, senescens og glaukom

Glaukom er en førende årsag til blindhed, og risikoen stiger med alderen. I ældre øjne kan celler gå ind i en senescent tilstand – de holder op med at dele sig, men forbliver i live – og frigiver skadelige signaler kaldet senescens-associeret sekretorisk fænotype (SASP). Senescente celler i øjet kan forværre sygdommen. For eksempel bliver ældre trabekelvævsceller (filtret foran øjet) stive og tilstoppede, hvilket øger øjentrykket (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I nethinden og synsnerven frigiver senescente celler cytokiner (som IL-6, IL-8, IL-1β) og enzymer (MMP'er), der forårsager inflammation, vævsomdannelse og nervecelledød (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Disse SASP-faktorer er fundet i humane glaukomatøse øjne og dyremodeller for øjentryk, hvor de driver skade på retinale ganglieceller (RGC) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). At målrette disse celler er en ny idé: at fjerne eller dæmpe dem kan hjælpe med at beskytte synsnerven.

Senescens i øjet

Senescente celler ophobes i vigtige øjenvæv. I trabekelvævet (TM) stivgør senescens vævet og øger modstanden mod væskeudstrømning (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dette øger det intraokulære tryk, en hovedrisikofaktor for glaukom. Hos mennesker med glaukom er der målt flere senescente TM-celler (markeret af enzymer som SA-β-gal, eller proteiner p16^INK4a og p21^CIP1) sammenlignet med normale øjne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Høje niveauer af p16 og p21 i TM-celler korrelerer med glaukom, og færre TM-celler overlever til høj alder (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

I synsnervehovedet og nethinden forårsager aldring og stress, at RGC'er og støtteceller (astrocytter, mikroglia) bliver senescente. Disse celler udskiller derefter SASP-faktorer – pro-inflammatoriske cytokiner (IL-6, IL-1β, IL-8), kemokiner (CCL2, CXCL5) og matrixmetalloproteinaser – som forgifter nærliggende neuroner og spreder senescens til naboer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I musemodeller for højt øjentryk og i humant glaukomvæv er der fundet forhøjede niveauer af IL-6, IL-1β, IL-8 og andre SASP-markører, forbundet med kronisk inflammation og RGC-celledød (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Således bidrager senescens og SASP til TM-dysfunktion og synsnerveskader ved glaukom.

Quercetin og Fisetin som senolytika

Senolytiske lægemidler er stoffer, der dræber senescente celler, mens senomorfer undertrykker deres skadelige sekretioner. Quercetin og fisetin er naturlige flavonoider med senolytisk eller senomorfisk aktivitet. Quercetin findes i mange frugter og grøntsager og er kendt som en antioxidant. Forskning viser, at quercetin selektivt kan eliminere senescente celler og dæmpe SASP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Den har også anti-inflammatoriske og antioxidante egenskaber i øjet. I modeller af retinal stress øger quercetin beskyttende enzymer (som Nrf2 og HO-1) og reducerer celledød (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Som et senolytikum undertrykker quercetin NF-κB (en vigtig SASP-regulator) og sænker udskillelsen af IL-6 og andre cytokiner fra senescente celler (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Fisetin, en søsterforbindelse til quercetin, er ved at etablere sig som et kraftfuldt senolytikum. I én rapport overgik fisetin quercetin i at dræbe senescente celler i kultur og mus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fisetin-behandling hos ældre mus reducerede p16^INK4a og andre senescensmarkører i væv, forbedrede sundhedsspændvidden og forlængede levetiden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fisetin bruges allerede som kosttilskud og virker sikkert. Dens stærke senolytiske effekt tyder på, at den også kan fjerne senescente øjenceller. Både quercetin og fisetin har gunstige sikkerhedsprofiler hos mennesker, så de er attraktive for forsøg (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Præklinisk evidens ved glaukom

I glaukommodeller har fjernelse af senescente celler vist tydelig fordel. I en musemodel for akut okulær hypertension blev mange RGC'er senescente og aktiverede SASP-gener, efter at øjentrykket blev hævet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I denne undersøgelse brugte forskere et genetisk trick og det senolytiske lægemiddel dasatinib til at ablatere (dræbe) de p16^INK4a-positive senescente RGC'er. Bemærkelsesværdigt reddede tidlig fjernelse af disse celler de resterende RGC'er: behandlede mus bevarede deres visuelle responser og RGC-antal meget bedre end kontroller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Med andre ord beskyttede senolyse synsnerven mod vedvarende skade.

Selvom dasatinib var det anvendte lægemiddel der, støtter det tanken: hvis senescente RGC'er og glia er synderne, bør en målretning af dem hjælpe. Quercetin eller fisetin kunne virke på lignende vis. Der er noget evidens for, at kosttilskud med fisetin forbedrer øjenfunktionen hos en genetisk glaukommus (DBA/2J-stamme) ved at reducere retinal inflammation og redde neuroner (selvom dette fund kræver yderligere bekræftelse).

En anden undersøgelse kiggede endda på menneskelige patienter, der tilfældigt blev eksponeret for senolytika. I en retrospektiv gennemgang af glaukompatienter, der tilfældigvis tog senolytiske midler (for andre tilstande), blev der ikke set nogen skade: patienter på senolytika havde ikke dårligere syn, højere tryk eller hurtigere synsfeltstab end matchede kontroller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Faktisk tyder dette på, at senolytika ikke skadede øjet, og understøtter yderligere undersøgelser af deres beskyttende virkninger.

Fordele og risici ved senolyse i øjet

Potentielle fordele: Fjernelse af senescente celler i TM og synsnerven kunne reducere inflammation og vævsdysfunktion. I TM kunne det genoprette sundere afløbskanaler og sænke øjentrykket. I nethinden/nervehovedet kan det bryde cyklussen af SASP-drevet skade og bevare RGC'er, der ellers ville dø. Senolyse kunne supplere eksisterende glaukombehandlinger (trykreducerende) ved at målrette sygdommens aldringskomponent.

Potentielle risici: Synsnerven er delikat neuralt væv. I teorien kunne det at dræbe celler – selvom de er 'zombie' senescente celler – have utilsigtede virkninger. For eksempel kunne nogle støtteceller blive delvist senescente for at begrænse skade, og deres pludselige fjernelse kunne udløse inflammation. Desuden påvirker systemiske senolytiske lægemidler undertiden andre væv. Et kendt senolytikum, navitoclax, kan forårsage lavt antal blodplader, så valg af lægemiddel og dosis skal være omhyggelig. Quercetin og fisetin tolereres generelt godt, men høje doser eller langtidseffekter i øjet er ikke testet. Ethvert forsøg skal overvåge for nethinde- eller synsnerveinflammation, blødning eller tab af funktion. Indtil videre viser begrænsede data (f.eks. den ovenstående menneskelige rapport) ingen åbenbar okulær toksicitet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), hvilket er opmuntrende.

Forsøgsdesign, biomarkører og overvågning

For at teste senolytika ved glaukom eller okulær aldring er et omhyggeligt designet forsøg nødvendigt. Muligt design: et randomiseret, placebo-kontrolleret forsøg med patienter med tidligt glaukom eller okulær hypertension. Senolytikummet (f.eks. intermitterende højdosis fisetin eller quercetin) ville blive givet oralt eller via øjendråbetabletter (hvis topiske formuleringer bliver tilgængelige).

Endepunkter: Vigtige resultater ville omfatte standard glaukommålinger – intraokulært tryk (IOP), tykkelse af retinale nervefiberlag (RNFL) ved OCT-billeddannelse, synsfeltstest og mønsterelektroretinogram (PERG) eller visuelt fremkaldte potentialer (VEP'er) for at vurdere nervefunktion. Forbedring eller langsommere tilbagegang i disse ville være primære tegn på neurobeskyttelse.

Biomarkører: På laboratoriesiden ville sporing af senescensbiomarkører hjælpe med at vise målengagement. En ledende markør er p16^INK4a. Denne cellecyklusinhibitor er opreguleret i senescente celler. I et forsøg kunne man måle p16^INK4a RNA- eller proteinniveauer i surrogatprøver. For eksempel afspejler T-celler i blodet eller hudceller ofte organismisk senescens og kan vise et fald i p16 efter behandling (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Specifikt i øjet kunne forskere analysere udskårne TM-celler (hvis nogen fjernes ved rutineglaukomkirurgi) for p16 eller SA-β-gal. Tårevæske eller kammervand kunne analyseres for SASP-faktorer som IL-6, IL-8 og MMP'er (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Et fald i disse cytokiner efter behandling ville antyde reduceret SASP. Seriel optisk koherenstomografi (OCT)-angiografi kunne også vise ændringer i blodgennemstrømning eller ekstracellulær matrix i TM-området.

Sikkerhedsovervågning: Deltagerne ville modtage regelmæssige øjenundersøgelser med dilateret fundoskopi for at kontrollere for inflammation, vaskulære ændringer eller pigmentforandringer. Cirkulerende inflammatoriske markører (CRP, IL-6) og blodtællinger bør overvåges (i tilfælde af off-target effekter som dem set med andre senolytika). Hvis en okulær formulering anvendes, kunne mål som hornhindetykkelse og endotelcelletal tilføjes. Den retrospektive undersøgelse [Source 7] beroligede med, at syn og IOP forblev stabile ved senolytisk eksponering (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), men et forsøg ville kræve mere intens overvågning.

Interimanalyse bør overvåge for ethvert fald i synsstyrke eller nye okulære symptomer. Da neural vævscelleomsætning er langsom, kan forsøg kræve mange måneder for at se strukturel forandring, så designet kunne være en indledende 6-12 måneders pilotfase. Positive resultater kunne derefter føre til større, længere forsøg.

Konklusion

Mens vi søger nye behandlinger for glaukom og aldring af synsnerven, tilbyder senolytika som quercetin og fisetin en ny vinkel. Ved at målrette de skadelige senescente celler og deres SASP-faktorer i trabekelvævet og synsnervehovedet kunne disse forbindelser reducere aldersrelateret skade. Prækliniske studier viser, at fjernelse af senescente celler bevarer retinale ganglieceller og syn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), og tidlige humane data antyder, at senolytika ikke skader øjet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Omhyggelige kliniske forsøg, med IOP- og nervebilleddannelses-endepunkter, senescensbiomarkører (p16^INK4a og SASP-cytokiner) og vågen sikkerhedskontrol vil være nødvendige for at teste denne idé. Hvis succesfuldt, kunne senolyse blive et kraftfuldt supplement til vores arsenal mod glaukom og andre optiske neuropatier ved aldring.