Det Okulære Mikrobiom, Inflammaging og Overfladesundhed

Introduktion

Vores øjne er dækket af en tynd tårefilm og et fællesskab af harmløse mikrober – det okulære overflademikrobiom – som hjælper med at beskytte dem. Dette mikrobiom lever normalt i balance, men med alderen forskydes balancen. Aldring medfører en kronisk, lavtliggende inflammation (ofte kaldet “inflammaging” (kilde)) som kan påvirke alle væv, inklusive øjnene. Resultatet er en højere risiko for tilstande som tørre øjne og meibomkirteldysfunktion (MGD) – hvor oliekirtlerne i øjenlågene ikke fungerer optimalt. Disse tilstande forårsager tårefilminstabilitet og irritation. I de senere år har forskere fundet, at aldersrelaterede ændringer i øjets mikrobielle samfund er forbundet med denne inflammation og overfladesygdom. At forstå disse ændringer er vigtigt for at holde ældre øjne sunde.

For eksempel fandt en undersøgelse af sunde frivillige, at tårer og øjenlågsbakterier blev “mere inflammatoriske” med alderen – ældre mennesker havde højere niveauer af inflammatoriske molekyler (som ICAM-1 og IL-8) på bindehinden efter 60-årsalderen (kilde). Over årene producerer ældre øjne ofte færre og tyndere tårer (kilde) og blinker mindre, hvilket kan lade flere irritanter og mikrober akkumulere. Samtidig kan enzymer og toksiner fra visse øjenlågsbakterier (f.eks. Staphylococcus aureus) stimulere inflammation og beskadige tårefilmen (kilde) (kilde). Som en kombineret effekt kan en ældet okulær overflade blive kronisk irriteret.

Nye studier bekræfter, at blandingen af mikrober på øjet ændrer sig med alderen. Ved brug af DNA-sekventering viste forskere, at “unge” og “gamle” voksne øjne har forskellige bakterielle samfund og genfunktioner (kilde). Med andre ord ser det ud til, at det at blive ældre omformer, hvilke bakterier der trives på øjet. Disse forskydninger synes at favorisere nogle typer mikrober, der kan forværre inflammation. (Ældre patienter bruger ofte også øjendråber mod tilstande som grøn stær; disse dråber – især hvis de indeholder konserveringsmidler – ændrer yderligere den okulære flora (kilde).) Kort sagt udviser ældende øjne ofte mikrobielle ændringer, der følger med en træt tårefilm og lavgradig øjenlågsbetændelse.

Aldersrelaterede mikrobiomændringer og okulær overfladeinflammation

Tørre øjne og meibomkirteldysfunktion (MGD)

Tørre øjne (DED) er meget almindeligt hos ældre voksne. Det opstår, når tårerne ikke længere kan holde øjenoverfladen våd og næret. DED har to hovedformer: én hvor tårekirtlerne producerer for lidt vand, og en anden hvor tårerne fordamper for hurtigt (ofte på grund af dårlig oliekvalitet). Tårernes olielag kommer fra meibomkirtlerne i øjenlågene. Efterhånden som folk ældes, bliver disse kirtler oftere blokeret eller ændrer deres normale oliesammensætning. Denne meibomkirteldysfunktion (MGD) fører til meget olieagtige tårer eller ingen olie overhovedet, hvilket gør øjnene tørre og betændte. Faktisk har omkring 70 % af patienter med tørre øjne MGD (kilde).

Nyere forskning har fundet, at bakterierne, der lever i og omkring meibomkirtlerne, er forskellige ved MGD. Shotgun DNA-sekventering af meibum (kirtelolien) viste, at mennesker med MGD har en “distinkt mikrobiota” i deres øjenlågssekretioner (kilde). For eksempel var potentielt skadelige bakterier som Campylobacter coli, Campylobacter jejuni og Enterococcus faecium rigeligt til stede i MGD-kirtler, men næsten fraværende i sunde kontrolpersoner (kilde). Disse bakterier bærer gener for stærke virulensfaktorer (såsom immununddragelsesproteiner og sekretionssystemer), der kan fremme kronisk øjenlågsbetændelse (kilde). I kontrast indeholdt sund meibum for det meste almindelige hudbakterier som Staphylococcus epidermidis. Andre studier fandt, at koagulase-negative stafylokokker og Corynebacterium almindeligvis er forbundet med tørre øjne og MGD (kilde) (kilde). Kort sagt kan blokeret, stillestående kirtelolie i ældre øjne ernære uønskede mikrober, hvilket igen kan forværre tårefilmkvaliteten og øjenlågsbetændelsen.

Tørre øjne korrelerer også med lavere mikrobiel diversitet på øjet. En oversigt rapporterer, at patienter med svær vandmangel-tørre øjne (som Sjögrens syndrom) har signifikant færre forskellige bakterier på øjenoverfladen end raske mennesker (kilde). Generelt holdes normale øjne rene af tårer og antimikrobielle proteiner. Men ved tørre øjne tillader skader på overfladen og ændringer i gellignende muciner forskellige bakterier at klæbe sig fast eller vokse lettere. For eksempel fandt forskere, at mennesker med tørre øjne havde reducerede mængder af Proteobacteria (en almindelig fylum i sunde øjne) og Pseudomonas, og relativt flere Gram-positive bakterier (som Staphylococcus) (kilde). Disse forskydninger kan yderligere stimulere inflammation og forsinke heling.

Inflammaging og okulær immunitet

Aldring er præget af inflammaging – en vedvarende, lavgradig inflammation i hele kroppen (kilde). Denne tilstand øger inflammatoriske signaler selv i sundt væv. På den okulære overflade betyder dette, at ældre øjne har sværere ved at kontrollere irritation. For eksempel viste en undersøgelse af frivillige grupperet efter alder (unge: 19–40, midaldrende: 41–60, ældre: 61–93), at tegn på tørre øjne og inflammatoriske markører støt steg med alderen (kilde). Tårefilmen blev mindre stabil (tårefilmbrudstid faldt fra ~11 sekunder hos unge til ~9 sekunder hos ældre), og tårevolumen skrumpede (kilde). Samtidig producerede bindehindeceller flere inflammationsrelaterede proteiner (ICAM-1 og IL-8) hos ældre forsøgspersoner (kilde). Kvinder rapporterede i gennemsnit højere symptomer på tørre øjne, men aldersudviklingen gjaldt for alle. Disse fund demonstrerer, at et klinisk sundt ældre øje allerede udviser mere inflammation og dårligere smøring end et ungt øje.

Ændringerne i mikrobiomet synes at være forbundet med denne okulære inflammaging. Normalt hjælper visse residente bakterier med at opretholde en sund immunbalance. For eksempel stimulerer en kommensal Corynebacterium på øjenoverfladen hos mus lokale T-celler til at udskille IL-17, hvilket derefter øger produktionen af antimikrobielle faktorer i tårer (kilde). Dette holder ubehagelige indtrængere (som Pseudomonas eller svampen Candida) på afstand. Tilsvarende har kimfrie mus (opdrættet uden mikrober) svagere hornhindebarrierer og langt færre tåreantistoffer (IgA) end normale mus (kilde). Kort sagt træner et sundt mikrobiom faktisk øjets frontlinjeforsvar. Men hvis mikrobiomet udtømmes eller forvrænges (for eksempel af aldring eller overdreven rengøring), svigter forsvaret, og kronisk inflammation kan sætte sig fast.

I ældre øjne med tørre øjne eller MGD ser den mikrobielle forskydning ud til at favorisere inflammation. Gram-negative bakterier producerer lipopolysakkarider (LPS), der udløser Toll-lignende receptorer og driver inflammation. Faktisk fandt Chang et al., at glaukompatienter, der brugte konserveringsmiddeldråber (ofte ældre voksne), havde en opblomstring af diverse gram-negative bakterier på deres øjne (kilde). Deres behandlede øjnes mikrobiom havde en høj forudsagt LPS-syntese. Dette korrelerede med en lavere tåremeniskushøjde og kortere tårefilmbrudstid (kilde) (kilde). I mere forståelige vendinger havde øjne med flere af disse bakterier tørre overflademålinger og flere inflammationsmarkører. Grøn stær patienter rapporterer ofte svie og tåreflåd fra deres dråber (kilde), og dette studie antyder, at en del af denne effekt kan være mikrobiologisk såvel som kemisk.

Grøn stær patientens perspektiv

Grøn stær er typisk en ældre persons sygdom, og behandlingen involverer ofte langvarige øjendråber. Mange grøn stær dråber indeholder konserveringsmidler (som benzalkoniumchlorid), der er toksiske for overfladeceller. Store studier har vist, at konserverede grøn stær dråber forårsager meget mere øjenirritation og tørhed end konserveringsmiddelfri versioner (kilde). Vores gennemgang antyder, at dette også forværrer det okulære mikrobiom. Hos Chang et al. viste selv det ubehandlede øje hos grøn stær patienter mikrobielle ændringer, hvilket antyder systemiske effekter eller krydskontamination (kilde). En grøn stær patient kan således stå over for en forstærkende cyklus: dråberne irriterer øjet, reducerer tåreforsvaret, og den resulterende mikrobiomforskydning nærer derefter mere inflammation. Fra et patientperspektiv betyder dette ekstra symptomer og behov for flere supplerende behandlinger (som tåresubstitutter og øjenlågsbehandlinger).

Mikrobiom-målrettede interventioner for overfladesundhed

Fordi ændrede mikrober kan drive inflammation, udforskes behandlinger, der sigter mod at “genoprette balancen” i mikrobiomet. Her er nogle evidensbaserede strategier:

Øjenlågshygiejne: Grundig rengøring af øjenlågsrandene er den førstelinje-tilgang til blefaritis og MGD. Simpel skrubning med fortyndet babyshampoo eller kommercielle øjenlågsrens kan fysisk fjerne snavs, olier og mider. Mere målrettede produkter inkluderer servietter med hypoklorsyre (HOCl). HOCl er et mildt, saltvandsbaseret antiseptisk middel (solgt under mærkenavne som Avenova). Kliniske studier viser, at det er sikkert omkring øjnene og dræber mange bakterier. For eksempel fandt Mencucci et al., at 4 ugers to gange daglig HOCl-rensning signifikant reducerede den bakterielle belastning på øjenlåget sammenlignet med blide saltvandsservietter (kilde). Tårefilmbrudstider og symptomscorer forbedredes kun i HOCl-gruppen. Et andet forsøg med HOCl-servietter til indre bygkorn (hordeolum) fandt, at de dramatisk reducerede stafylokokker og Neisseria på øjenlågene, samtidig med at de øgede visse gavnlige tarm-afledte bakterier (som Bifidobacterium og Faecalibacterium) med antiinflammatoriske egenskaber (kilde). Kort sagt kan antiseptisk øjenlågsrensning flytte øjenlågsmikrobiomet væk fra patogener og hjælpe med at reducere inflammation. Det er sikkert til daglig brug og anbefales ofte, hvor blefaritis eller MGD mistænkes.
Termisk terapi (varme kompresser): Anvendelse af varme på øjenlågene hjælper med at fjerne blokeringer af hærdede olier og genoprette normal tårelipid. Varme kompresser (et varmt håndklæde eller en øjenmaske ved ~40°C i 5–10 minutter) er en hjørnesten i MGD-behandling. En nyere gennemgang af kliniske forsøg bekræfter, at selv en enkelt 5–20 minutters anvendelse kan forbedre tårekvaliteten (kilde). Gentagen daglig brug (især fugtige varmemasker) smelter ikke kun olierne, men kan også lindre inflammation og endda reducere Demodex-midebelastningen (en mikroskopisk øjenlågsparasit forbundet med blefaritis). Selvom varme i sig selv ikke tilføjer eller dræber bakterier direkte, hjælper den, ved at genoprette en mere normal olieflow, øjets miljø med at favorisere dets naturlige forsvar. En patient, der gentagne gange bruger varme kompresser, oplever ofte mindre grusfornemmelse og bedre fugtighed.
Probiotika og præbiotika: Dette er “venlige” bakterier eller næringsstoffer, der understøtter dem, taget oralt eller (i eksperimentelle studier) topisk. Ideen er, at et sundt tarmmikrobiom kan dæmpe inflammation i hele kroppen (via den såkaldte tarm-øje-akse) og muligvis endda påvirke okulære overflademikrober. Flere små studier antyder fordel. I et randomiseret kontrolleret forsøg tog patienter med tørre øjne et oralt probiotisk/præbiotisk supplement i 4 måneder. Den behandlede gruppes gennemsnitlige symptomscore (OSDI) forbedredes signifikant sammenlignet med placebo (kilde). Tårefilmbrudstid og tårevolumen forblev stabile i behandlingsgruppen, men forværredes i placebogruppen, hvilket antyder en vis beskyttelse. Andre pilotstudier fandt, at probiotiske blandinger (for eksempel, Enterococcus faecium og Saccharomyces boulardii) øgede tåreproduktion og stabilitet hos patienter med tørre øjne (kilde). Forskere har også testet direkte probiotiske øjendråber: et lille forsøg med allergisk konjunktivitis viste, at Lactobacillus øjendråber reducerede symptomer sammenlignet med ingen behandling. Evidensen er foreløbig, men den peger mod en rolle for gavnlige mikrober. Hvis det bekræftes, kan orale probiotika eller specialformulerede øjendråber en dag hjælpe med at genjustere det okulære mikrobiom eller den systemiske immunitet. (På nuværende tidspunkt bør patienter bruge probiotika til tarmens sundhed som rådgivet af deres læge; okulære probiotiske terapier er eksperimentelle.)
Antimikrobielle / Antiinflammatoriske dråber: I nogle tilfælde ordinerer læger antibiotiske salver (som erythromycin eller azithromycin på øjenlågsrandene) eller korte kure med steroiddråber for at bryde inflammationscyklussen. Disse virker primært ved at dræbe eller undertrykke lokale bakterier og immunceller. De kan være effektive, men de er et groft værktøj – de fjerner hele det mikrobielle samfund. Bredspektrede antibiotika kan midlertidigt forbedre symptomer, men de udrydder også gavnlige organismer. For eksempel kan langvarig brug af antibiotisk salve eller steroiddråber gøre øjet mere modtageligt for svampe- eller resistente bakterievækst. Derfor er disse normalt kortsigtede løsninger, mens andre terapier (som varme kompresser eller øjenlågshygiejne) påbegyndes. Patienter skal også informere læger om deres dråbehistorik, da konserveringsmiddelfri formuleringer kan reducere skaden.
Kontaktlinser og andre faktorer: Selvom det ikke er behandlinger i sig selv, påvirker nogle vaner mikrobiomet. Brug af kontaktlinser gør for eksempel øjets flora mere hudlignende (med mere Pseudomonas og Acinetobacter) (kilde), hvilket øger tørhed og infektionsrisiko. Patienter bør lejlighedsvis fjerne linser og bruge daglige renseprodukter. Overdreven øjengnidning eller makeup nær øjet kan også forstyrre den naturlige flora. Så generel okulær hygiejne – rene pudebetræk, rene hænder, undgåelse af udløbet makeup – er en del af at bevare et sundt mikrobiom.

Udfordringer ved måling af det okulære mikrobiom

At studere øjets mikrobielle samfund er svært. For det første er øjenoverfladen et lav-biomasse sted – der er ikke mange bakterier, der lever på øjet sammenlignet med tarmen eller huden. Dette betyder, at prøver (tårer eller podepinde) indeholder meget lidt DNA. Selv en lille smule kontamination (fra luften, huden eller reagenser) kan overdøve det sande signal (kilde) (kilde). For eksempel advarer forskere om, at normale vatpinde kan introducere bakterier fra miljøet. Et teknisk studie fandt, at specialiserede svampepodepinde indsamlede mere bakterielt DNA end bomulds- eller polyesterpodepinde (kilde). Et andet problem er levedygtighed: en podepind kan opfange døde bakteriefragmenter, der faktisk ikke koloniserer øjet (kilde).

Forskellige laboratorier bruger forskellige protokoller for prøvetagning. Nogle berører forsigtigt den nedre øjenlågsrand og bindehinden; andre skyller øjet med saltvand og opsamler væske. Nogle studier bruger topikal anæstesi (som kunne påvirke bakterier), andre gør ikke. Selv rummets fugtighed eller en persons nylige tåredråber (som en steroiddråbe) kan ændre tællingen. Uden standardiserede metoder kan resultaterne variere meget. En nylig gennemgang af metoder til det okulære mikrobiom konkluderer, at feltet presserende har brug for standardisering: aftalte måder at indsamle prøver på, køre kontroller og filtrere forurenende stoffer fra (kilde) (kilde). For eksempel bør hvert studie inkludere negative kontroller (blanke podepinde og ekstraktionsreagenser) for at kontrollere for eksternt DNA (kilde). Først da kan forskere med sikkerhed sammenligne “mikrobiomprofiler” mellem studier eller spore ændringer efter en intervention.

Sammenfattende kræver måling af øjets mikrobiom ekstra omhu. Det er lettere at få misvisende data end for f.eks. tarmprøver. Men forbedrede teknikker er på vej (for eksempel hele-genom “shotgun” sekventering, on-site billeddannelse af bakterier og bedre bioinformatiske værktøjer), der vil hjælpe med at validere og reproducere fund.

Mod varige fordele – Forskningsprioriteter

Vi er stadig i de tidlige stadier af at omsætte mikrobiomvidenskab til langsigtet øjensundhed. Nøgleforskningsmål inkluderer:

Longitudinelle studier: Vi har brug for store, langsigtede studier af mennesker, efterhånden som de ældes, for at se, hvordan deres okulære mikrobiom naturligt udvikler sig, og hvilke ændringer der forudsiger øjenproblemer. For eksempel kunne sporing af en kohorte på 100 voksne over 20 år afsløre, om visse tidlige mikrobiom-mønstre fører til tørre øjne eller meibomkirtelsygdom senere. Sådanne studier kan også vurdere, hvordan faktorer som kost, systemisk sundhed, eller medicin (især hos glaukompatienter) påvirker den okulære flora over tid.
Kontrollerede forsøg med mikrobiom-terapier: Pilotforsøgene med probiotika/præbiotika er lovende, men små. Vi har brug for større, veludformede kliniske forsøg for at teste, om interventioner som orale probiotika eller formulerede øjendråber kan forhindre eller vende okulær overfladealdring. Forsøg bør inkludere objektive resultater (tåreproduktion, hornhindesundhed) og patientrapporterede livskvalitetsmål. På samme måde kunne studier teste, om regelmæssig hypoklorsyre-øjnlågshygiejne i midalderen fører til færre tilfælde af kronisk blefaritis eller MGD et årti senere. Mekanistisk forskning (f.eks. prøvetagning af mikrobiomet før og efter en øjenlågsbehandling) bør indbygges i disse forsøg for at bekræfte, hvordan samfundene forskydes.
Integration med systemisk sundhed: Øjet eksisterer ikke isoleret. Der er voksende evidens for en tarm-øje-akse i sygdomme som uveitis og makuladegeneration. Vi har brug for forskning, der forbinder okulær overflademikrobiota med tarm- og hudmikrobiomer. For ældre voksne ville det være værdifuldt at vide, om generelle anti-aldringsinterventioner (god ernæring, motion, diabeteskontrol), der gavner tarmmikrobiomet, også hjælper med at holde øjnene sunde. Med andre ord, kan vi hjælpe med at “opgradere” øjenoverfladen ved at forbedre den samlede immun- og mikrobielle sundhed? Nogle studier antyder allerede, at fækal mikrobiota transplantationer eller engineered probiotika kan modulere okulær inflammation i dyremodeller. At teste sådanne strategier i forbindelse med aldersrelateret okulær sygdom er en ny retning.
Standardiserede målemetoder: Som nævnt er en forskningsprioritet at etablere fælles protokoller. Dette inkluderer at definere, hvilke øjensteder der skal tages prøver fra (f.eks. øjenlågsrand vs. bindehinde), hvilket tidspunkt på dagen, og hvordan prøverne skal behandles. Internationale arbejdsgrupper (måske under oftalmologiske selskaber) kunne udgive retningslinjer. De bør anbefale negative kontroller og tærskler for at kalde en sekvens en “sand” resident mikrobe. Med standardmetoder vil data fra forskellige studier blive sammenlignelige, hvilket fremskynder opdagelsen.
Sundhedsspænd-fokuserede resultater: I sidste ende ønsker vi at vide, om modulering af mikrobiomet fører til varige forbedringer i øjenkomfort og syn. For eksempel kunne man studere, om ældre voksne, der praktiserer daglig øjenlågspleje og tager probiotika, opretholder bedre tårefilm og syn i deres 70'ere sammenlignet med dem, der ikke gør. Eller om aggressiv behandling af tidlig blefaritis reducerer den langsigtede forekomst af hornhindeskader. Vi bør også være opmærksomme på utilsigtede effekter: at udrydde for mange mikrober kan gøre øjnene modtagelige for infektion, så forskning bør afveje risici og fordele.

Afslutningsvis er det okulære mikrobiom et lovende forskningsområde inden for bevarelse af øjenoverfladesundhed, efterhånden som vi ældes. Voksende evidens forbinder aldersrelaterede mikrobielle forskydninger med kronisk inflammation, tørre øjne og MGD. Tidlige forsøg med målrettede interventioner (øjnlågshygiejne, varmeterapi, selektive antimikrobielle midler, probiotika) viser potentiale til at genoprette balancen i dette økosystem. Feltet har dog brug for mere robuste forsøg, bedre prøvetagningsmetoder og integration med overordnede sundhedsstrategier. Hvis det lykkes, kan fremtidige behandlinger hjælpe med at forlænge synskvaliteten og komforten for seniorer – og holde det “magiske øjenkamera” kørende problemfrit langt ind i alderdommen.