Introduktion

Glaukom er en almindelig øjensygdom, der beskadiger retinale ganglieceller (RGC'er) – nervecellerne, der fører visuelle signaler fra øjet til hjernen – hvilket fører til irreversibelt synstab. De fleste behandlinger fokuserer på at sænke øjetrykket (intraokulært tryk eller IOP), hvilket faktisk bremser skader hos mange patienter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En stor del af glaukompatienter mister dog synet, selv når deres IOP er normalt eller velkontrolleret. Dette har skabt stor interesse for IOP-uafhængig neurobeskyttelse – terapier, der sigter direkte mod at holde RGC'er i live ved at målrette andre stressfaktorer. Langvarig RGC-skade ved glaukom er blevet forbundet ikke kun med tryk, men også med dårlig blodgennemstrømning, overdreven excitation af hjernekemikalier (ekscitotoksicitet) og oxidativ stress (skadelige molekyler i celler) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nye behandlinger under udvikling stræber efter at beskytte RGC'er gennem flere strategier: stabilisering af cellemitokondrier (RGC'ernes "kraftværker"), tilførsel af neurotrofiske faktorer (vækstsignaler), nedjustering af inflammation og beroligelse af overaktive immunceller (mikroglia). Nedenfor gennemgår vi centrale kandidater i sen fase inden for disse kategorier, forklarer deres mekanismer og fremskridt i forsøg, og diskuterer, hvordan moderne forsøgsdesign og biomarkører endelig kan føre til succes efter tidligere skuffelser.

Mitokondrielle stabilisatorer

RGC'er har et meget højt energibehov. Mitokondrier i RGC'er producerer ATP (energi), men kan også generere skadelige frie radikaler. Lægemidler eller næringsstoffer, der stabiliserer mitokondrier og fremmer et sundt stofskifte, er et stort fokusområde. For eksempel er nikotinamid (B3-vitamin) en forløber for NAD^+, en cofaktor, der driver energiproduktionen. I glaukommodeller beskyttede højdosis nikotinamid RGC'er i høj grad (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dette førte til et stort humanstudie: startende i 2022 sigter det UK-ledede studie mod at inkludere ~500 patienter over 4 år for at teste, om nikotinamid forsinker synstab (www.ucl.ac.uk). Dette forsøg vil også måle mitokondriel "kraft" i blodceller og andre biomarkører (www.ucl.ac.uk). Tidlige små forsøg med højdosis nikotinamid antydede allerede, at nogle patienter fik forbedret syn (www.ucl.ac.uk). På trods af dets potentiale kan nikotinamid forårsage rødme eller kvalme ved meget høje doser, så sikkerheden overvåges nøje. Citikolin (CDP-kolin) er en anden mitokondriel forstærker. Den hjælper med at opbygge cellemembraner og understøtter energimetabolismen. Kliniske studier (primært uden for USA) rapporterer, at citikolin-tilskud (orale dråber eller piller) kan bremse glaukomprogression eller forbedre synsfunktionen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Faktisk har langtidsstudier vist, at behandlede patienter havde mindre synsfeltstab og bedre livskvalitet, uafhængigt af IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citikolin er veltolereret, og øjendråbeformer er allerede registreret til glaukom i Europa. (I modsætning til tidligere fejl forventer eksperter officielle godkendelser i flere lande fremover (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Andre mitokondrielle tilgange er i tidlige/prækliniske stadier. For eksempel øger NDI1-genterapien (AAV-NDI1) direkte mitokondriel respiration. I glaukommus beskyttede en enkelt månedlig øjeninjektion af AAV-NDI1 RGC'er og forbedrede deres elektriske reaktioner (www.mdpi.com). Denne tilgang bruger en virus til at levere et kraftfuldt gær-afledt enzym, der virker i RGC-mitokondrier. Virksomheden bag den (Vzarii Therapeutics) planlægger at bevæge sig mod humane forsøg, men dette ligger sandsynligvis flere år ude i fremtiden. I mellemtiden menes almindelige kosttilskud som coenzym Q10 (CoQ10) eller pyruvat også at opfange frie radikaler og understøtte mitokondrier. Tidlige studier antyder, at de kan hjælpe RGC-funktionen, men definitive kliniske forsøg er stadig afventende.

Neurotrofisk støtte

Neurotrofiske faktorer er naturligt forekommende proteiner, der "nærer" neuroner og holder dem i live. Ved glaukom er transporten af disse faktorer fra hjernen til øjet nedsat. At levere neurotrofiske signaler direkte til øjet er en anden strategi. For eksempel er en rekombinant nervevækstfaktor (rhNGF) øjendråbe blevet testet. I et nyligt fase 1b-forsøg modtog 60 glaukompatienter højdosis rhNGF-dråber (eller placebo) i 8 uger (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hovedmålet var sikkerhed og tolerabilitet. Den gode nyhed: ingen patienter havde alvorlige bivirkninger fra dråberne, og der var ingen trykspidser eller farlige synsændringer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bivirkningerne var milde (for det meste øjen- eller pandesmerter), og kun omkring 7 % af de behandlede patienter stoppede dråberne på grund af ubehag (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). På effektionssiden viste behandlede øjne lette, ikke-signifikante tendenser mod bedre synsfelter og nervelagstykkelse end placebo, men der blev ikke observeret nogen statistisk fordel i dette lille, korte forsøg (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Forfatterne bemærkede, at længere studier med flere patienter vil være nødvendige for at afsløre en klar fordel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ikke desto mindre markerer disse resultater et vigtigt skridt: en vækstfaktor-øjendråbe var sikker og antydede en effekt, hvilket baner vejen for et reelt neurobeskyttelsesforsøg.

Genterapier undersøges også for at levere neurotrofiske signaler. En innovativ tilgang konstruerede en permanent aktiv version af BDNF-receptoren (TrkB) for at omgå lav BDNF i syge øjne (www.asgct.org) (www.asgct.org). Hos mus hjalp intravitreal AAV, der bærer denne modificerede receptor (F-iTrkB), med at bevare RGC'er og endda stimulere en vis axon-genvækst (www.asgct.org). Disse genterapier er meget eksperimentelle og stadig i dyremodeller, men de illustrerer, hvordan levering af neurotrofisk støtte direkte inde i øjet en dag kunne hjælpe RGC-overlevelse og nervegenopretning. Andre vækstfaktorer som CNTF (ciliary neurotrophic factor) er blevet forsøgt: en implanteret cellekapsel, der frigiver CNTF, viste sikkerhed i tidlige forsøg, selvom effekten specifikt ved glaukom endnu ikke er fastslået (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Anti-inflammatorisk og mikroglial modulering

Kronisk inflammation ser ud til at bidrage til glaukom. Især kan retinaens immunceller (mikroglia) blive overaktive og beskære synapser på RGC'er, hvilket accelererer celletab. En førende terapi på dette område er ANX007, et fragment af et antistof, der retter sig mod komplementprotein C1q. C1q er en del af kroppens medfødte immun-"mærkningssystem": det markerer normalt svage synapser, der skal fjernes af mikroglia, men ved glaukom findes der overskydende C1q på retinale synapser, og eksperimentelle modeller viser, at genetisk fjernelse af C1q beskytter RGC'er (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ANX007 injiceres i glaslegemet (inde i øjet) for at blokere C1q's virkning.

Et nyligt fase 1-forsøg testede ANX007 hos 26 glaukompatienter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Der blev givet enkelt- og gentagne doser (på to dosisniveauer). Resultaterne var opmuntrende: der var ingen alvorlige bivirkninger, og ingen signifikant stigning i øjetryk på grund af injektionerne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vigtigst var, at analyser viste, at niveauet af C1q i kammervæsken (øjevæske) faldt til uopdageligt inden for 4 uger efter injektion, hvilket indikerer fuld målengagement (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kort sagt var ANX007 veltolereret og mættede effektivt sit mål, hvilket understøtter yderligere studier. Et fase II-forsøg er nu planlagt for at se, om månedlige injektioner af ANX007 kan bremse glaukomprogressionen.

Andre anti-inflammatoriske tilgange er blevet udforsket. For eksempel blev brede anti-TNF-behandlinger (som infliximab) testet i modeller for optikusnerveinflammation, og mindre lægemidler som minocyklin (et antibiotikum, der beroliger mikroglia) viste blandede resultater hos gnavere (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Indtil videre er ingen kraftfuld mikroglia-hæmmer nået langt i humane glaukomforsøg. Komplementhæmmerne er dog et konkret eksempel på at omsætte mikroglia-konceptet til et lægemiddel.

Hvorfor tidligere forsøg mislykkedes – og hvad der ændrer sig

I betragtning af det presserende behov blev flere neurobeskyttende forsøg forsøgt årtier siden – især med memantin og med højdosis brimonidin – men de havde negative eller usikre resultater. Memantin, et Alzheimers-lægemiddel, der blokerer overaktive NMDA-receptorer, viste stort løfte i dyreforsøg. Faktisk inkluderede to massive 4-årige forsøg 2.298 glaukompatienter på memantin-piller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Skuffende nok bremsede lægemidlet ikke synstab i forhold til placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Disse fiaskoer dæmpede entusiasmen for neurobeskyttelse i en periode. Eksperter bemærker flere årsager: glaukom udvikler sig langsomt og variabelt, hvilket gør det svært at opdage små fordele inden for typiske forsøgsrammer. Desuden kan de anvendte resultatmål (standard synsfelter og diskusundersøgelser) være støjende og kan overse subtil neurobeskyttelse.

Nutidens forsøg er mere sofistikerede. Forskere bruger flere strukturelle og funktionelle endepunkter ud over blot tryk og synsfelter. For eksempel inkluderer mange studier nu OCT-måling af retinal nervefibertykkelse, mønster-elektroretinogrammer (PERG) eller fotopiske negative reaktioner (elektriske tests af RGC-funktion) og andre biomarkører for at opfange tidlige ændringer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En spændende teknologi er DARC (Detection of Apoptosing Retinal Cells – Detektion af Apoptotiske Retinale Celler): den bruger en fluorescerende markør (annexin A5) til at afbillede døende RGC'er hos levende patienter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Selvom den endnu ikke er i rutinemæssig brug, udforsker forsøg DARC som et tidligt signal om lægemiddeleffekt. Kort sagt, ved at kombinere avanceret billeddannelse og elektrofysiologi håber nye forsøg at se neurobeskyttende effekter hurtigere og i mindre patientgrupper.

Realistiske tidslinjer for godkendelse

Med den nuværende pipeline er en direkte godkendelse af et IOP-uafhængigt neurobeskyttende lægemiddel inden 2025 usandsynlig. Mange kandidater er netop ved at nå midterste eller sene forsøgsstadier. For eksempel startede nikotinamid- (B3-vitamin) forsøget i 2022 og vil løbe i 4 år (www.ucl.ac.uk), så resultaterne vil ikke være kendt før midten af 2020'erne. Kun hvis disse resultater er stærkt positive, vil der følge ansøgninger om godkendelse, hvilket sandsynligvis vil skubbe godkendelsen til de sene 2020'ere. Tilskud som citikolin og CoQ10 bruges allerede off-label af nogle, men de mangler formel FDA-godkendelse for glaukom; deres udbredte registrering i Europa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) antyder, at USA måske vil adoptere dem i fremtidige retningslinjer. Biologiske terapier som NGF eller komplementantistoffer står over for længere veje: rhNGF-øjendråber vil kræve større fase II/III-forsøg efter de positive sikkerhedssignaler (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), og ANX007 skal bevise, at det faktisk bremser glaukom (fase II), før en mulig FDA-gennemgang. Genterapier (f.eks. AAV-NDI1 eller F-iTrkB) vil sandsynligvis tage et årti eller mere at teste hos mennesker.

Sammenfattende er forskere forsigtigt optimistiske. Pipelinen retter sig nu mod flere glaukom-veje med smartere forsøgsdesign og bedre billeddannelse/biomarkører. Hvis tidlige endepunkter som OCT-udtynding eller RGC-funktion forbedres i kommende forsøg, kan vi se dedikerede neurobeskyttende behandlinger blive virkelighed. Indtil da bør patienter fortsætte med velprøvede IOP-sænkende behandlinger, mens klinikere og patienter kan diskutere off-label brug af sikre kosttilskud (som B3-vitaminer eller citikolin) fra sag til sag. Det fornyede innovationspace giver håb om, at nye terapier i de næste 5–10 år vil dukke op for at beskytte synet ud over trykkontrol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Konklusion: At beskytte synsnerven ved glaukom uden at ændre øjetrykket har længe været en "hellig gral" (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Den seneste glaukom-pipeline omfatter lovende tilgange – fra mitokondrielle boostere (B3-vitamin, citikolin) til vækstfaktorer (NGF-lignende dråber) til immunmodulatorer (komplementhæmmere) – der sigter mod direkte at understøtte RGC-overlevelse. Tidlige forsøg lægger vægt på sikkerhed og biomarkør-endepunkter og lærer af tidligere tilbageslag. Selvom der ikke er en IOP-uafhængig kur umiddelbart i sigte, kan vedvarende forskning og intelligent forsøgsdesign (med nye billeddannelsesværktøjer) endelig bringe FDA-godkendte neurobeskyttende behandlinger ind i klinisk pleje inden for dette årti.