Úvod

Glaukom je běžné oční onemocnění, které poškozuje retinální gangliové buňky (RGCs) – nervové buňky, které přenášejí zrakové signály z oka do mozku – což vede k nevratné ztrátě zraku. Většina léčebných postupů se zaměřuje na snižování očního tlaku (nitroočního tlaku neboli IOP), což u mnoha pacientů skutečně zpomaluje poškození (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Velká část pacientů s glaukomem však ztrácí zrak i tehdy, když je jejich IOP normální nebo dobře kontrolovaný. To vyvolalo velký zájem o neuroprotekci nezávislou na IOP – terapie zaměřené přímo na udržení RGCs naživu cílením na jiné stresory. Dlouhodobé poškození RGCs u glaukomu bylo spojeno nejen s tlakem, ale také se špatným průtokem krve, nadměrnou excitací mozkovými chemikáliemi (excitotoxicita) a oxidačním stresem (poškozující molekuly v buňkách) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nové vyvíjené léčby se snaží chránit RGCs několika strategiemi: stabilizací buněčných mitochondrií (RGC „elektrárny“), dodáváním neurotrofních faktorů (růstových signálů), snižováním zánětu a zklidňováním přehnaně aktivních imunitních buněk (mikroglií). Níže přezkoumáme klíčové kandidáty v pozdní fázi v těchto kategoriích, vysvětlíme jejich mechanismy a pokrok v klinických studiích a probereme, jak moderní návrhy studií a biomarkery mohou konečně přinést úspěch po minulých zklamáních.

Stabilizátory mitochondrií

RGCs mají velmi vysoké energetické nároky. Mitochondrie v RGCs produkují ATP (energii), ale mohou také generovat škodlivé volné radikály. Léky nebo živiny, které stabilizují mitochondrie a podporují zdravý metabolismus, jsou hlavním zaměřením. Například nikotinamid (vitamin B3) je prekurzorem NAD^+, kofaktoru, který pohání produkci energie. V modelech glaukomu vysoká dávka nikotinamidu výrazně chránila RGCs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To vedlo k rozsáhlé lidské studii: studie vedená ve Spojeném království, zahájená v roce 2022, si klade za cíl zařadit přibližně 500 pacientů na 4 roky, aby se otestovalo, zda nikotinamid oddaluje ztrátu zraku (www.ucl.ac.uk). Tato studie bude také měřit mitochondriální „výkon“ v krevních buňkách a další biomarkery (www.ucl.ac.uk). Dřívější malé studie vysokých dávek nikotinamidu již naznačily, že někteří pacienti zlepšili zrak (www.ucl.ac.uk). Navzdory svému příslibu může nikotinamid ve velmi vysokých dávkách způsobovat zrudnutí nebo nevolnost, takže bezpečnost studie je pečlivě sledována. Citicolin (CDP-cholin) je dalším posilovačem mitochondrií. Pomáhá budovat buněčné membrány a podporuje energetický metabolismus. Klinické studie (většinou mimo USA) uvádějí, že doplňky citicolinu (perorální kapky nebo pilulky) mohou zpomalit progresi glaukomu nebo zlepšit zrakové funkce (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dlouhodobé studie skutečně ukázaly, že léčení pacienti měli menší úbytek zorného pole a lepší kvalitu života, nezávisle na IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citicolin je dobře snášen a formy očních kapek jsou již registrovány pro glaukom v Evropě. (Na rozdíl od minulých neúspěchů odborníci očekávají oficiální schválení ve více zemích v budoucnu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Další mitochondriální přístupy jsou v raných/preklinických fázích. Například genová terapie NDI1 (AAV-NDI1) přímo posiluje mitochondriální respiraci. U myší s glaukomem jediná měsíční injekce AAV-NDI1 chránila RGCs a zlepšila jejich elektrické odezvy (www.mdpi.com). Tento přístup využívá virus k dodání silného enzymu z kvasinek, který působí v mitochondriích RGCs. Společnost, která za tím stojí (Vzarii Therapeutics), plánuje přejít k lidským studiím, ale to je pravděpodobně ještě několik let vzdáleno. Mezitím se také věří, že běžné doplňky, jako je koenzym Q10 (CoQ10) nebo pyruvát, vychytávají volné radikály a podporují mitochondrie. Rané studie naznačují, že by mohly pomoci funkci RGCs, ale definitivní klinické studie stále probíhají.

Neurotrofická podpora

Neurotrofní faktory jsou přirozeně se vyskytující proteiny, které „vyživují“ neurony a udržují je naživu. U glaukomu je transport těchto faktorů z mozku do oka narušen. Dodávání neurotrofních signálů přímo do oka je další strategií. Například byly testovány oční kapky s rekombinantním nervovým růstovým faktorem (rhNGF). V nedávné studii fáze 1b dostalo 60 pacientů s glaukomem vysokodávkové kapky rhNGF (nebo placebo) po dobu 8 týdnů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Primárním cílem byla bezpečnost a snášenlivost. Dobrá zpráva: žádný pacient neměl závažné nežádoucí účinky z kapek a nedošlo k žádnému prudkému nárůstu tlaku ani nebezpečným změnám zraku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vedlejší účinky byly mírné (většinou bolest oka nebo obočí) a pouze asi 7 % léčených pacientů přestalo kapky užívat kvůli nepohodlí (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Co se týče účinnosti, léčené oči vykazovaly mírné, statisticky nevýznamné tendence k lepšímu zornému poli a tloušťce nervové vrstvy než placebo, ale v této malé krátké studii nebyl zaznamenán žádný statistický přínos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Autoři poznamenali, že k odhalení jakéhokoli jasného přínosu budou zapotřebí delší studie s větším počtem pacientů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nicméně tyto výsledky představují důležitý krok: oční kapka s růstovým faktorem byla bezpečná a naznačila účinek, čímž připravila půdu pro skutečnou neuroprotektivní studii.

Studovány jsou také genové terapie k dodávání neurotrofních signálů. Jeden inovativní přístup navrhl trvale aktivní verzi BDNF receptoru (TrkB) k obejití nízké hladiny BDNF v nemocných očích (www.asgct.org) (www.asgct.org). U myší intravitreální AAV nesoucí tento modifikovaný receptor (F-iTrkB) pomohla zachovat RGCs a dokonce stimulovat opětovný růst některých axonů (www.asgct.org). Tyto genové terapie jsou velmi experimentální a stále jsou ve zvířecích modelech, ale ilustrují, jak by dodávání neurotrofní podpory přímo do oka mohlo jednoho dne pomoci přežití RGCs a opravě nervů. Byly zkoušeny i další růstové faktory, jako je CNTF (ciliární neurotrofní faktor): implantovaná buněčná kapsle uvolňující CNTF prokázala bezpečnost v raných studiích, ačkoli účinnost specificky u glaukomu dosud nebyla prokázána (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Protizánětlivá a mikrogliální modulace

Chronický zánět se zdá přispívat k glaukomu. Zejména imunitní buňky sítnice (mikroglie) se mohou stát přehnaně aktivními a ořezávat synapse na RGCs, čímž urychlují ztrátu buněk. Jednou z předních terapií v této oblasti je ANX007, fragment protilátky, která cílí na komplementový protein C1q. C1q je součástí vrozeného imunitního „značkovacího“ systému těla: normálně označuje slabé synapse, které mají být odstraněny mikroglií, ale u glaukomu se nadbytek C1q nachází na sítnicových synapsích a experimentální modely ukazují, že genetické odstranění C1q chrání RGCs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ANX007 se vstřikuje do sklivce (dovnitř oka), aby blokoval působení C1q.

Nedávná studie fáze 1 testovala ANX007 u 26 pacientů s glaukomem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Byly podány jednorázové a opakované dávky (ve dvou úrovních dávkování). Výsledky byly povzbudivé: nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí události a žádný významný nárůst očního tlaku v důsledku injekcí (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Důležité je, že analýza ukázala, že hladiny C1q v komorové vodě (oční tekutině) klesly na nedetekovatelné úrovně do 4 týdnů po injekci, což naznačuje úplné zasažení cíle (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Stručně řečeno, ANX007 byl dobře snášen a účinně nasycoval svůj cíl, což podporuje další studie. Nyní je plánována studie fáze II, aby se zjistilo, zda měsíční injekce ANX007 mohou zpomalit progresi glaukomu.

Byly prozkoumány i další protizánětlivé přístupy. Například široké anti-TNF léčby (jako infliximab) byly testovány v modelech zánětu zrakového nervu a menší léky jako minocyklin (antibiotikum, které zklidňuje mikroglie) ukázaly smíšené výsledky u hlodavců (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dosud žádný silný inhibitor mikroglií nepokročil daleko v lidských studiích glaukomu. Avšak inhibitory komplementu jsou konkrétním příkladem převedení konceptu mikroglií do léku.

Proč minulé studie selhaly – a co se mění

Vzhledem k naléhavé potřebě bylo před desítkami let provedeno několik neuroprotektivních studií – most notably with memantine and with high-dose brimonidine – ale měly negativní nebo neprůkazné výsledky. Memantin, lék na Alzheimerovu chorobu, který blokuje přehnaně aktivní NMDA receptory, se v testech na zvířatech jevil velmi slibně. Ve skutečnosti se do dvou masivních 4letých studií s memantinovými tabletami zapojilo 2 298 pacientů s glaukomem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zklamáním bylo, že lék nezpomalil ztrátu zraku ve srovnání s placebem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto neúspěchy na čas utlumily nadšení pro neuroprotekci. Odborníci uvádějí několik důvodů: glaukom postupuje pomalu a variabilně, což ztěžuje detekci malých přínosů v typických časových rámcích studií. Také použité měřítka výsledků (standardní zorné pole a vyšetření disku) mohou být nepřesná a mohou přehlédnout jemnou neuroprotekci.

Dnešní studie jsou sofistikovanější. Badatelé používají více strukturních a funkčních koncových bodů, nejen tlak a zorné pole. Například mnoho studií nyní zahrnuje měření tloušťky nervových vláken sítnice pomocí OCT, vzorové elektroretinogramy (PERG) nebo fotopické negativní odpovědi (elektrické testy funkce RGCs) a další biomarkery k zachycení raných změn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jednou vzrušující technologií je DARC (Detection of Apoptosing Retinal Cells): využívá fluorescenční marker (anexin A5) k zobrazení umírajících RGCs u žijících pacientů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ačkoli ještě není v rutinním použití, studie zkoumají DARC jako časný signál účinku léku. Stručně řečeno, kombinací pokročilého zobrazování a elektrofyziologie nové studie doufají, že uvidí neuroprotektivní účinky dříve a u menších skupin pacientů.

Realistické časové osy schválení

Vzhledem k aktuálnímu vývojovému plánu je přímé schválení neuroprotektivního léku nezávislého na IOP do roku 2025 nepravděpodobné. Mnoho kandidátů teprve dosahuje středních nebo pozdních fází klinických studií. Například studie nikotinamidu (vitamin B3) začala v roce 2022 a poběží 4 roky (www.ucl.ac.uk), takže výsledky nebudou známy dříve než v polovině 20. let. Pouze pokud budou tyto výsledky silně pozitivní, následovaly by regulační podání, což by pravděpodobně posunulo schválení do konce 20. let. Doplňky jako citicolin a CoQ10 jsou již některými užívány mimo schválené indikace, ale chybí jim formální schválení FDA pro glaukom; jejich rozšířená registrace v Evropě (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) naznačuje, že USA by je mohly v budoucích směrnicích přijmout. Biologické terapie jako NGF nebo komplementové protilátky čelí delším cestám: oční kapky rhNGF budou potřebovat větší studie fáze II/III po pozitivních signálech bezpečnosti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) a ANX007 musí prokázat, že skutečně zpomaluje glaukom (fáze II) před možným přezkumem FDA. Genové terapie (např. AAV-NDI1 nebo F-iTrkB) pravděpodobně potrvají desetiletí nebo déle, než budou testovány u lidí.

Shrnutě, výzkumníci jsou opatrně optimističtí. Aktuální vývojový plán cílí na více cest glaukomu s chytřejšími návrhy studií a lepšími zobrazovacími metodami/biomarkery. Pokud se v nadcházejících studiích zlepší časné koncové body, jako je ztenčení OCT nebo funkce RGCs, mohli bychom se dočkat specializovaných neuroprotektivních léčebných postupů. Do té doby by pacienti měli pokračovat v osvědčených léčebných postupech snižujících IOP, zatímco kliničtí lékaři a pacienti mohou individuálně diskutovat o užívání bezpečných doplňků (jako jsou vitaminy B3 nebo citicolin) mimo schválené indikace. Obnovené tempo inovací nabízí naději, že v příštích 5–10 letech se objeví nové terapie, které ochrání zrak nad rámec kontroly tlaku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Závěr: Ochrana zrakového nervu u glaukomu bez změny očního tlaku byla dlouho „svatým grálem“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Současný vývojový plán pro glaukom zahrnuje slibné přístupy – od posilovačů mitochondrií (vitamin B3, citicolin) přes růstové faktory (kapky podobné NGF) až po imunitní modulátory (inhibitory komplementu) – které si kladou za cíl přímo podpořit přežití RGCs. Rané studie zdůrazňují bezpečnost a biomarkery jako koncové body, poučují se z minulých nezdarů. Ačkoli žádný lék nezávislý na IOP není na okamžitém obzoru, vytrvalý výzkum a chytrý design studií (s novými zobrazovacími nástroji) mohou v tomto desetiletí konečně přinést FDA schválené neuroprotektivní léčby do klinické praxe.