Úvod
Klinické studie nových léků na glaukom (snižujících nitrooční tlak) často přeruší stávající oční kapky pacientů, aby se stanovil jasný „neléčený“ základní tlak. Toto období je známo jako období vysazení (washout) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Měřením očního tlaku po ukončení předchozí léčby mohou výzkumníci přesně posoudit, o kolik nový lék tlak snižuje. Nicméně vysazení pacientů z terapie vyvolává obavy o bezpečnost (tlak se může vrátit) a může způsobit, že někteří lidé neprojdou screeningem. Studie proto zahrnují přísná záchranná pravidla (pro opětovné zahájení léčby, pokud tlak stoupne příliš vysoko) a pečlivé monitorování. Pochopení těchto protokolů pro vysazení a záchranu pomáhá vysvětlit, proč se výsledky studií mohou lišit od každodenní praxe.
Délka a posloupnost vysazení dle třídy léků
Studie používají různé délky vysazení pro různé třídy léků, na základě toho, jak dlouho léky zůstávají v oku. Obecně platí:
-
Analoga prostaglandinů (PGA) (např. latanoprost, travoprost, bimatoprost): Období vysazení jsou často kolem 4 až 8 týdnů. Systematický přehled zjistil, že pacienti se obvykle vrátili k základnímu tlaku přibližně 4–5 týdnů po vysazení latanoprostu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Účinky PGA však mohou proměnlivě přetrvávat – jedna studie zjistila, že někteří pacienti měli stále mírně snížený tlak 8 týdnů po vysazení latanoprostu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Travoprost a bimatoprost také obecně potřebují několik týdnů; většina studií používá ~4 týdny, ačkoli důkazy jsou omezené (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pacienti užívající PGA mohou podstoupit vícenásobné kontroly až 6–8 týdnů po vysazení.
-
Beta-blokátory (např. timolol): Ty se obvykle vysazují zastavením kapek po dobu 4 týdnů. Výzkum ukázal, že dvoutýdenní pauza je obvykle příliš krátká (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Po vysazení timololu se tlak často vrací k vyšší základní hodnotě do 3–4 týdnů.
-
Alfa-2 agonisté (brimonidin): Tyto léky často vyžadují přibližně 4–5 týdnů bez užívání. V jedné studii 15 pacientů vysazovalo brimonidin po dobu 5 týdnů, aby dosáhli základní hodnoty (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
-
Inhibitory karboanhydrázy (IKA) (dorzolamid, brinzolamid): Ačkoli méně studované, studie běžně používají období přibližně 2–4 týdnů bez užívání, protože jejich účinky slábnou rychleji než u PGA.
-
Miotika (např. pilokarpin): Tyto léky mají velmi krátkou dobu účinku. Obvykle stačí pauza 1–2 týdny. (Miotika se dnes zřídka používají dlouhodobě.)
Ve studiích, kde pacienti užívají více než jeden lék, mohou protokoly pozastavit všechny kapky najednou, nebo je někdy rozloží. Typicky jsou všechny předchozí léky vysazeny najednou a je ponechán dostatečný čas na vyloučení nejpomalejšího léku. Délky vysazení uvedené výše jsou zvoleny tak, aby se většina pacientů vrátila ke svému skutečnému „neléčenému“ nitroočnímu tlaku (IOP). Jak poznamenali Stewart et al., příliš krátké vysazení by mohlo způsobit, že nový lék bude vypadat méně účinný, zatímco zbytečně dlouhé vysazení pouze prodlužuje stav vysokého rizika tlaku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Stewart a kolegové například zjistili, že vysazení brimonidinu potřebovalo asi 5 týdnů k návratu na výchozí hodnotu, zatímco vysazení latanoprostu někdy trvalo až 8 týdnů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Také ukázali, že účinky travoprostu nebyly zcela pryč po 2 týdnech (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Protože důkazy jsou omezené, mnoho studií jednoduše dodržuje „průmyslové standardy“ (často 4–6 týdnů vysazení pro PGA a 4 týdny pro starší léky) na základě těchto a dalších dat.
Záchranná kritéria a sledování bezpečnosti
Během období vysazení je bezpečnost pacienta prvořadá. Studie definují záchranná kritéria pro určení, kdy musí být terapie znovu zahájena. Záchranná opatření zabraňují trvalému nebezpečně vysokému nitroočnímu tlaku.
Běžné pravidlo je: pokud tlak stoupne zpět na původní základní hodnotu pacienta (nebo překročí přednastavenou prahovou hodnotu), předchozí medikace je okamžitě obnovena (clinicaltrials.gov). Například studie o vysazení PGA požadovala, aby pacienti obnovili kapky, pokud se jejich tlak kdykoli vrátil na předstudijní úrovně (clinicaltrials.gov). Jiné studie stanoví specifické „mezní“ hodnoty nitroočního tlaku (často kolem 30–32 mmHg). Pokud po vysazení tlak pacienta překročí tuto bezpečnostní hranici, je pacient vyřazen ze studie nebo mu je okamžitě poskytnuta léčba namísto pokračování ve studii. Ve skutečnosti některé protokoly vyžadují, aby po vysazení zařazení pacienti měli nitrooční tlak v daném rozmezí (například ≥22 a ≤32 mmHg) (www.clinicaltrialsregister.eu); kdokoli s tlakem nad 32 mmHg by byl vyloučen. To chrání pacienty před nebezpečně vysokým tlakem.
Sledování bezpečnosti během vysazení je intenzivní. Účastníci obvykle navštíví lékaře několikrát (někdy denně nebo týdně) k ověření nitroočního tlaku a zdraví očí. Například studie Mont Blanc měřila tlak třikrát denně (8:00, 10:00, 16:00) během dvou po sobě jdoucích návštěv po vysazení (clinicaltrials.gov), což zajistilo, že žádné škodlivé výkyvy nebyly opomenuty. Pacienti jsou instruováni, aby okamžitě hlásili příznaky (jako je bolest oka nebo změny vidění). Některé protokoly dokonce poskytují nouzové kontaktní informace, pokud se u pacientů objeví znepokojivé příznaky (clinicaltrials.gov).
Dále mohou být na začátku studie a při pozdějších návštěvách sledována zorná pole nebo vyšetření očního nervu, což zajišťuje dlouhodobou bezpečnost (i když jde spíše o průběžnou kontrolu bezpečnosti než o specifickou pro vysazení). Klíčové je, že studie musí vyvážit získávání poznatků o novém léku s jakoukoli újmou způsobenou odebráním terapie. Časté kontroly nitroočního tlaku a přísné prahové hodnoty minimalizují riziko.
Povolené souběžné léky
Kromě studovaného léku většina studií povoluje pouze léky nesnižující nitrooční tlak. Běžně povolené doplňky zahrnují oční lubrikanty (umělé slzy), kapky proti alergiím (pokud je třeba) nebo léčbu nesouvisejících očních problémů, protože ty neovlivňují tlak. Systémové léky (na jiné zdravotní problémy) jsou obecně povoleny, pokud není známo, že ovlivňují nitrooční tlak. Naopak, během studie nejsou povoleny žádné jiné kapky na glaukom ani systémové léky snižující tlak. Tím je zajištěno, že jakékoli změny tlaku odrážejí pouze studovanou medikaci. Každý protokol specifikuje povolené a zakázané léky. Například většina protokolů zakazuje oční steroidy (které zvyšují nitrooční tlak) a jakékoli další léky snižující nitrooční tlak. V praxi pacienti obvykle mohou nadále používat kapky na suché oko, kontrolované léky na jiné stavy nebo ty potřebné pro celkové zdraví, ale žádné další léky na glaukom.
Míra selhání screeningu a dopad na bezpečnost pacienta
Přísné požadavky na vysazení výrazně ovlivňují, kdo se může zúčastnit studie. Mnoho studií provádí vysazení před konečným screeningem: pacienti přestanou užívat kapky po požadovanou dobu, poté lékaři zkontrolují jejich nitrooční tlak. Pokud je tlak příliš vysoký nebo příliš nízký, nebo nesplňuje kritéria protokolu, pacient „neprojde screeningem“ a nemůže být zařazen. Například jedna studie vyžadovala po vysazení nitrooční tlak mezi 22 a 32 mmHg (www.clinicaltrialsregister.eu). Pacienti mimo tento rozsah byli vyloučeni. Analýza velkých studií Johnsona a Jampela zjistila, že pacienti užívající více léků často měli velmi výrazné zvýšení nitroočního tlaku po vysazení (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tito pacienti s větší pravděpodobností dosáhnou mezní hodnoty a neprojdou zařazením.
Prakticky řečeno, dlouhá období vysazení a přísné limity tlaku mohou způsobit vysokou míru selhání screeningu. Někteří pacienti jednoduše nemohou tolerovat tak dlouhé období bez kapek (jejich tlak stoupne příliš vysoko). Jiní nemusí mít dostatečně závažný glaukom (tlak příliš nízký bez léků) a jsou vyloučeni kvůli nízké hodnotě. Tato kritéria chrání bezpečnost pacienta, ale mohou způsobit, že studie méně odrážejí všechny pacienty s glaukomem. Ti nejvíce ohrožení vysazením (např. užívající 3–4 léky) mohou být nedostatečně zastoupeni, protože buď neprojdou screeningem, nebo vyžadují brzkou záchrannou léčbu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.clinicaltrialsregister.eu).
Důležité je, že přísné protokoly vysazení snižují riziko v samotné studii. Vyloučením kohokoli, jehož tlak nebezpečně vyskočí, se studie vyhýbají vystavování dobrovolníků dlouhodobému nekontrolovanému glaukomu. To udržuje účastníky v bezpečí, ale také to znamená, že výsledky studií pocházejí z poněkud vybrané skupiny (schopné splnit kritéria vysazení).
Reálná použitelnost odhadů účinnosti
Protokoly vysazení mohou způsobit, že výsledky studií jsou optimistické ve srovnání s použitím v „reálném světě“. Ve studiích je základní nitrooční tlak měřen po vysazení všech předchozích léků, takže je uměle vyšší než denní tlak léčeného pacienta. Účinek nového léku (např. pokles o 8–10 mmHg) je proto vypočítán z této vysoké základní hodnoty (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). V praxi pacienti často přidávají nový lék k existující terapii (bez vysazení). Jejich počáteční tlak bude nižší a přírůstkový pokles z nového léku bude menší.
Například Johnson a Jampel zjistili, že u pacientů užívajících 1 nebo 2 kapky na glaukom se po vysazení typicky zvýšil nitrooční tlak o ~6–7 mmHg (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pokud by nový lék poté snížil tlak o 8 mmHg z této (neléčené) základní hodnoty, pacient, který již užívá jednu kapku, by mohl získat pouze čistý dodatečný pokles o 2–3 mmHg, když je lék přidán (protože jeho léčená základní hodnota byla o 6–7 mmHg vyšší než základní hodnota ve studii). Některé studie nyní skutečně měří oba scénáře. Ve studiích fáze II Qlaris QLS-111, jedna studie (Osprey) zařadila pacienty po úplném vysazení a zjistila, že nitrooční tlak každého pacienta klesl o přibližně 3,7 mmHg pouze s QLS-111 (www.clinicaltrialsarena.com). Další studie (Apteryx) přidala QLS-111 k latanoprostu a zjistila dodatečný pokles o 3,2–3,6 mmHg oproti tomu, co poskytoval samotný latanoprost (www.clinicaltrialsarena.com). Tyto aditivní výsledky (zhruba 3–4 mmHg) jsou menší než celkové hodnoty poklesu, které by se daly citovat, kdyby se začínalo od neléčené základní hodnoty.
Tudíž odhady účinnosti z vysazovacích studií mají tendenci nadhodnocovat skutečné snížení nitroočního tlaku u pacientů, kteří již užívají léky. Lékaři a pacienti by si měli být vědomi, že „pokles o 10 mmHg“ v kontextu studie se v praxi může projevit skromnějším zlepšením. Je důležité, aby kliničtí lékaři zkoumali, jak studie definují „základní hodnotu“ a zda jsou k dispozici údaje z doplňkových studií.
Závěr
Pravidla pro vysazení a záchranu jsou základními součástmi studií léků na glaukom, navržená tak, aby zajistila přesná základní měření a bezpečnost pacienta. Různé třídy léků vyžadují různé délky vysazení (často 4–6 týdnů pro prostaglandiny, asi 4 týdny pro timolol atd.) k odstranění zbytkových účinků (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Studie pečlivě monitorují nitrooční tlak během tohoto období a zachraňují pacienty, pokud tlak stoupne příliš vysoko (clinicaltrials.gov). Tyto postupy zvyšují počet selhání screeningu (pacienti s extrémními výkyvy nitroočního tlaku jsou vyloučeni), ale udržují subjekty v bezpečí (www.clinicaltrialsregister.eu). A konečně, protože základní hodnoty ve studiích jsou nafouknuté vysazením, poklesy tlaku pozorované ve studiích mohou převyšovat to, co by pacient zaznamenal při doplňkové terapii. Jinými slovy, kontrola nitroočního tlaku v reálném světě se může jevit méně dramatická, než naznačují čísla studií (www.clinicaltrialsarena.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pacienti a kliničtí lékaři by to měli mít na paměti při zvažování nových léčebných postupů glaukomu.