Úvod
Glaukom je častou příčinou ztráty zraku, k níž dochází, když postupně odumírají retinální gangliové buňky (RGC) – nervové buňky spojující oko s mozkem. Jak uvádí jedna recenze, glaukom je „charakterizován degenerací RGC a ztrátou zorného pole“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jinými slovy, pacienti pomalu ztrácejí periferní vidění a nakonec i centrální vidění. Všechny současné léky na glaukom snižují oční tlak, ale lékaři aktivně hledají způsoby, jak přímo chránit buňky zrakového nervu. Jedním z nápadů je použití nervového růstového faktoru (NGF), přirozeného proteinu, který pomáhá nervům přežívat a růst. NGF je jako hnojivo pro určité nervové buňky (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ve zdravých očích podporuje přežití RGC – u glaukomu se hladiny NGF mohou snížit, takže přidání dodatečného NGF by mohlo zpomalit ztrátu RGC.
NGF a neuroprotekce
NGF je malý protein (neurotrofin), který se váže na receptory neuronů a dává jim signál „růst a žít“. Studie na zvířatech a v laboratoři ukazují, že NGF „hraje klíčovou roli v přežití, diferenciaci a růstu neuronů“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V oku mají retinální gangliové buňky receptory pro NGF, což znamená, že mohou reagovat, když je NGF přítomen. Myšlenkou je, že dodávání většího množství NGF by mohlo tyto buňky neuroprotektivně chránit. Jinými slovy, NGF by mohl blokovat signály buněčné smrti u glaukomu a udržet RGC déle naživu.
Je důležité poznamenat, že léky na bázi NGF již existují pro jiné oční stavy. V roce 2018 schválila FDA lokální oční kapky s NGF (obchodní název Oxervate, generikum cenegermin) k léčbě neurotrofické keratitidy, onemocnění rohovky (povrchu), kdy se rohovka špatně hojí. Tyto oční kapky NEJSOU schváleny pro glaukom. Použití u glaukomu by bylo off-label, což znamená, že lékaři by to mohli legálně vyzkoušet, ale pojišťovny obvykle nebudou hradit náklady a vědci zatím nevědí, zda to pro toto použití funguje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Doposud je jakákoli léčba glaukomu u pacientů NGF experimentální a provádí se mimo oficiální směrnice.
NGF ve studiích glaukomu na zvířatech
Několik experimentů na zvířatech naznačuje, že přidaný NGF může chránit zrakový nerv. V jedné studii na potkanech (glaukom vyvolaný vysokým tlakem) ztratila neléčená oka asi 40 % svých RGC za 7 týdnů. Potkani, kterým byly podány oční kapky s NGF, ztratili mnohem méně nervových buněk (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Výzkumníci ve skutečnosti uvedli, že léčba NGF „významně inhibovala“ programovanou smrt RGC (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Jiná studie na potkanech zjistila podobné výsledky: vysoký oční tlak způsobil vážné poškození sítnice, ale denní oční kapky s NGF „významně snížily deficit“ RGC ve srovnání s neléčenými očima (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Stručně řečeno, u několika modelů hlodavců lokální NGF zpomalil ztrátu nervových buněk hluboko v sítnici.
U králičího modelu glaukomu (tlak zvýšený gelem v oku) vědci před poškozením injikovali NGF kolem oka (retrobulbárně). Tito králíci měli také menší poškození zrakového nervu, zatímco souběžné blokování NGF poškození zhoršilo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Souhrnně vzato, tyto výsledky na zvířatech podporují myšlenku, že NGF může zachránit RGC před poškozením podobným glaukomu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
NGF a klinické studie (malé zprávy o lidech)
Klinické důkazy u lidí jsou stále velmi omezené. V jedné otevřené zprávě byly třem pacientům s těžkým, progresivním glaukomem podávány oční kapky s NGF (spolu s jejich běžnými léky na tlak) po dobu tří měsíců (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Jednalo se o pacienty, jejichž zrak se zhoršoval navzdory dobré kontrole tlaku. Po léčbě všichni tři vykázali „dlouhodobé zlepšení“ v různých zrakových testech (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Konkrétně se zlepšily výsledky testů zorného pole, zlepšily se elektrické signály zrakového nervu (pattern ERG) a dokonce se zlepšila citlivost na kontrast a zraková ostrost (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To je přesvědčivé, ale velmi předběžné. Neexistovala kontrolní skupina a tak malá série nemůže prokázat účinnost.
Zatím nebyly provedeny žádné velké klinické studie NGF u glaukomu. (Většina klinických prací s NGF se zaměřila na onemocnění rohovky a sítnice.) Tyto kazuistiky však naznačují, že oční kapky s NGF by mohly pomoci se zrakem u glaukomu. Lékaři by v reálné studii měřili úspěšnost podle tloušťky vrstvy nervových vláken pomocí OCT (aby zjistili, zda jsou nervové tkáně zachovány) a standardních testů zorného pole (aby zjistili, zda se ztráta zraku zpomaluje). V malé studii bylo pozorováno zlepšení v hodnotách zorného pole a elektrických měřeních (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), což naznačuje skutečný funkční přínos.
Peptidy odvozené od NGF a budoucí terapie
Protože je NGF velký protein, který se obtížně dodává, výzkumníci také zkoumají peptidy napodobující NGF. Jedná se o krátké řetězce aminokyselin navržené tak, aby působily jako NGF aktivací stejného receptoru (TrkA) na neuronech. Například jedna skupina navrhla malé peptidy odpovídající dvěma smyčkám molekuly NGF. Tyto peptidy se vázaly na TrkA a spouštěly stejné růstové signály jako NGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V experimentech s poškozením nervů u potkanů nejúčinnější peptid (nazvaný L1L4) snižoval poškození nervů a bolest, podobně jako NGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ačkoli tato práce byla zaměřena na periferní nervy (nikoli na oko), ukazuje důkaz konceptu: peptidy podobné NGF mohou chránit neurony. V budoucnu by mohly být podobné peptidy testovány pro zrakový nerv. Takové peptidové léky by mohly být levnější a stabilnější než plný NGF, ale stále jsou v raných laboratorních fázích.
Dávkování a podávání: Kapky vs. injekce
Schválený lék s NGF (cenegermin) se podává jako oční kapky – jedna kapka do postiženého oka šestkrát denně po dobu osmi týdnů (www.ncbi.nlm.nih.gov). Tento režim byl testován v klinických studiích onemocnění rohovky a zdá se, že NGF se takto může dostat do zadní části oka. Ve výše uvedených studiích glaukomu vědci obecně také používali lokální kapky.
Naproti tomu přímé injekce NGF do nebo blízko oční bulvy se u lidí nepoužívají (protože systémový NGF způsobuje silnou bolest a injekce do oka s sebou nese riziko komplikací). Nicméně, zvířatům se někdy podávají lokální injekce: králíci dostali jehlu za oko (retrobulbárně) s NGF před poškozením glaukomem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), a to pomohlo chránit jejich nervy. Předpokládá se, že injekce by mohly dodávat více NGF do oblasti zrakového nervu. Ale prozatím je bezpečnější a testovanou formou oční kapka.
Stojí za zmínku praktické problémy: kapky cenegermin (Oxervate) musí být uchovávány zmrazené a po otevření v chladničce (www.ncbi.nlm.nih.gov). Jsou baleny ve zmrazených lahvičkách se suchým ledem a po rozmrazení by měly být uchovávány v chladničce a spotřebovány do dvou týdnů (www.ncbi.nlm.nih.gov). To činí jejich použití poněkud těžkopádným. Jakákoli terapie NGF nebo peptidy pro glaukom by vyžadovala podobné speciální zacházení.
Měření úspěšnosti: Testy zorného pole a zobrazování
V jakékoli studii léčby glaukomu se používají dva hlavní výsledky:
- Testy zorného pole – mapují, kolik periferního vidění pacient má; zhoršující se pole znamená větší ztrátu zraku. (Testy uvádějí skóre „střední odchylky“.)
- Optická koherenční tomografie (OCT) – neinvazivní sken, který měří tloušťku vrstvy nervových vláken sítnice (vlákna gangliových buněk). Ztenčení na OCT ukazuje ztrátu RGC.
Malá studie NGF u glaukomu hlásila po léčbě lepší výsledky testů zorného pole (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Budoucí studie by se také zaměřily na OCT skeny: pokud NGF skutečně chrání nervové buňky, úbytek tloušťky vrstvy na OCT by se měl zpomalit ve srovnání s normální progresí glaukomu.
Mezi další měření patří zraková ostrost, citlivost na kontrast a elektrofyziologie (jako pattern ERG nebo VEP). V této nekontrolované sérii případů všechny tyto parametry vykazovaly zlepšení (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ačkoli jsou tyto nálezy slibné, musí být potvrzeny v kontrolovaných studiích s použitím výše uvedených standardních měření.
Bezpečnost a vedlejší účinky
Dostupná data naznačují, že lokální NGF je pro použití v oku poměrně bezpečný. Hlavními vedlejšími účinky jsou lokální podráždění. V oficiálních informacích o předepisování a studiích cenegerminu asi 15–16 % pacientů hlásilo bolest očí při používání kapek (www.ncbi.nlm.nih.gov). Někteří lidé také mají zarudnutí, zánět nebo slzení (www.rxlist.com). Tyto účinky jsou obvykle mírné a odezní po ukončení léčby. Nebyly hlášeny žádné závažné systémové vedlejší účinky s očním NGF – protein se z oka snadno nedostává do krevního oběhu. Ve skutečnosti jedna recenze poznamenala, že systémová absorpce je nízká a většina pacientů nemá žádné nežádoucí reakce (www.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov).
To je v kontrastu s podáváním NGF injekcemi nebo infuzemi do těla: před desítkami let klinické studie injekčního NGF pro neurologická onemocnění zjistily u pacientů silnou bolest a svalovou únavu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), což tyto studie zastavilo. Dobrou zprávou je, že použití NGF v oku se zdá těmto problémům vyhnout. Zatím, kromě podráždění očí, kapky NGF nevykazovaly žádné závažné bezpečnostní problémy v malých studiích glaukomu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Peptidová mimetika by pravděpodobně sdílela tuto bezpečnostní výhodu, pokud by byla použita lokálně (jsou malá a netoxická), ale specifická data zatím nejsou k dispozici. V každém případě se oční léčbou vyhýbá riziku rozsáhlých vedlejších účinků. Pacienti by přesto měli sledovat zarudnutí očí, zhoršující se bolest nebo alergické příznaky a neprodleně je hlásit svému lékaři.
Náklady a dostupnost
Jednou z hlavních překážek pro terapii NGF jsou náklady a dostupnost. Cenegermin (Oxervate) je velmi drahý. Nedávná studie zjistila, že osm týdnů léčby (standardní průběh) může stát řádově desítky tisíc dolarů na pacienta. Například data Medicare z let 2019–2020 ukazují, že celkové výdaje na cenegermin činily přibližně 287 milionů dolarů pro 2410 pacientů (www.sciencedirect.com). To vychází na průměrné (hrubé) náklady zhruba 120 000 dolarů na pacienta za průběh léčby. Spoluúčast pacientů z vlastní kapsy činila typicky několik tisíc dolarů (medián asi 5 800 dolarů) (www.sciencedirect.com).
Vzhledem k ceně je cenegermin obvykle hrazen pojišťovnou pouze při použití pro schválené onemocnění rohovky, nikoli pro off-label glaukom. Pacienti a lékaři musí projít speciálním schvalovacím procesem nebo hradit náklady soukromě. Kapky musí být objednány ze specializovaných lékáren a uchovávány zmrazené, což přidává na složitosti (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Peptidové terapie (pokud budou někdy schváleny) by byly zpočátku pravděpodobně také nákladné, protože se jedná o biologické léky. Neexistují žádné generické verze cenegerminu. Stručně řečeno, léčby na bázi NGF nejsou široce dostupné a zůstávají přístupné hlavně ve velkých očních centrech nebo prostřednictvím výzkumných programů. Jakákoli diskuse o použití NGF pro glaukom musí brát v úvahu tyto otázky nákladů a dostupnosti.
Závěr
Shrnuto, strategie růstových faktorů slibují záchranu poškozených nervových buněk u glaukomu, ale zatím nejsou připraveny pro rutinní použití. Laboratorní a raná klinická data naznačují, že NGF může chránit retinální gangliové buňky a dokonce zlepšit zrak u některých pacientů (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nové peptidy podobné NGF jsou navrhovány tak, aby napodobovaly tento účinek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nicméně jediné schválené oční kapky s NGF (cenegermin) jsou určeny pro onemocnění rohovky (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jejich použití u glaukomu by bylo off-label. Ačkoli to vyvolalo off-label zájem, znamená to také, že pojišťovny za to obvykle neplatí. Doposud byla bezpečnost přijatelná (většinou mírná bolest očí) (www.ncbi.nlm.nih.gov), ale náklady jsou velmi vysoké (www.sciencedirect.com).
Pro pacienty: je vzrušující, že výzkum zkoumá způsoby, jak zachovat zrakový nerv, ale žádná terapie NGF zatím nebyla prokázána jako účinná nebo bezpečná pro glaukom. Lékaři a pacienti by měli být opatrní. Pokud klinický lékař nabídne kapky NGF pro glaukom, uvědomte si, že se jedná o experimentální použití — lékař bude muset získat lék speciálně a vysvětlit, že důkazy jsou předběžné. Je zapotřebí dalšího výzkumu (větších studií), aby se zjistilo, zda NGF nebo jeho peptidy mohou skutečně zpomalit ztrátu zraku. Mezitím zůstávají standardní léčby glaukomu (snížení očního tlaku) nejlépe prokázanou strategií, zatímco terapie NGF zůstávají nadějným, ale neprokázaným doplňkem.