Peptid Endothelin-1 a glaukom: Cílení na problematickou dráhu
Glaukom je oční onemocnění, při kterém dochází k poškození zrakového nervu, často v důsledku vysokého tlaku uvnitř oka. Standardní léčba se zaměřuje na snižování nitroočního tlaku (NOT). Lékaři si však stále více uvědomují, že k poškození nervu přispívá také špatný průtok krve a další faktory. Jednou ze zkoumaných molekul je endothelin-1 (ET-1). ET-1 je přirozený peptid (malý protein) tvořený buňkami krevních cév a očních tkání, který je nejsilnějším vazokonstriktorem v těle (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jinými slovy, silně zužuje cévy. Když jsou hladiny ET-1 vysoké, krevní cévy sítnice a zrakového nervu se mohou stáhnout, což snižuje přísun kyslíku a živin k zrakovému nervu. Tímto způsobem může nadbytek ET-1 „stresovat“ vlákna zrakového nervu a přispívat k poškození glaukomem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mnoho studií skutečně zjistilo, že ET-1 je zvýšený v krvi a oční tekutině pacientů s glaukomem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zde vysvětlujeme, co ET-1 v oku dělá, shrnujeme důkazy spojující ET-1 s poškozením glaukomem a diskutujeme o možných léčebných postupech, které blokují jeho dráhu (namísto použití samotného ET-1 jako léku).
Co je Endothelin-1 a jak ovlivňuje oko?
Endothelin-1 (ET-1) je produkován buňkami vystýlajícími krevní cévy v celém těle a pomáhá regulovat normální krevní tlak a průtok. V oku se ET-1 produkuje na několika místech: v sítnici, v krevních cévách oka, v retinálním pigmentovém epitelu, v hlavě zrakového nervu a ve strukturách, které tvoří a odvádějí tekutinu (komorovou vodu) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Za normálních podmínek udržuje ET-1 rovnováhu: stahuje cévy, když je to potřeba, a uvolňuje je, když přicházejí jiné signály.
ET-1 je však velmi silný vazokonstriktor. Rosenthal a Fromm popisují ET-1 jako „nejsilnější dosud známý vazoaktivní peptid“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), což znamená, že žádná z tělesných chemikálií nezužuje cévy silněji. V drobných cévách oka může nadměrně aktivní ET-1 vážně snížit průtok krve. Například, pokud se ET-1 zvýší, způsobuje vazokonstrikci (zúžení) krevních cév v sítnici a v hlavě zrakového nervu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To může vyvolat ischemii (nedostatečné prokrvení) v zrakovém nervu. V průběhu času může tento nedostatek kyslíku a živin poškodit nebo zabít gangliové buňky sítnice (nervové buňky v sítnici, jejichž vlákna tvoří zrakový nerv). Rosenthal et al. poznamenávají, že taková ischemie „se předpokládá, že přispívá k degeneraci gangliových buněk sítnice“ u glaukomu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
ET-1 také ovlivňuje odtok tekutiny v oku. Komorová voda (tekutina v oku) se normálně odvádí houbovitou tkání zvanou trabekulární síťovina. ET-1 způsobuje kontrakci těchto buněk síťoviny (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), což může snížit odtok a potenciálně zvýšit oční tlak. Rosenthalova recenze skutečně naznačuje, že inhibice ET-1 může snižovat nitrooční tlak a chránit nervy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ačkoli ne všechny studie se shodují na tlakových účincích ET-1. Shrnuto, příliš mnoho ET-1 může mírně zvýšit oční tlak a zároveň omezit prokrvení oka, což představuje „dvojí úder“ pro zrakový nerv.
Důkazy spojující ET-1 s poškozením glaukomem
Mnoho klinických studií zjistilo, že hladiny ET-1 jsou u glaukomu vyšší. Například nedávná meta-analýza shromáždila data od více než 1 000 pacientů s glaukomem a zdravých jedinců. Zjistila, že plazmatický ET-1 byl významně vyšší u pacientů s primárním glaukomem s otevřeným úhlem, glaukomem s normálním tlakem a glaukomem s uzavřeným úhlem než u kontrol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rozdíl byl dostatečně velký na to, aby vysoký ET-1 mohl být považován za rizikový faktor pro glaukom. Další meta-recenze zaměřená konkrétně na glaukom s normálním tlakem a glaukom s otevřeným úhlem potvrdila stejný trend: pacienti s NTG a POAG měli významně zvýšené hladiny ET-1 v krvi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jednoduše řečeno, téměř všechny typy pacientů s glaukomem (dokonce i ti s „normálním“ nitroočním tlakem) mají tendenci mít v oběhu více ET-1 než lidé bez glaukomu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Toto zvýšení je pozorováno nejen v krvi, ale také uvnitř oka. Hladina ET-1 v nitrooční tekutině (komorové vodě) je rovněž vyšší u glaukomu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Například Lampsas et al. zjistili, že pacienti s POAG měli v oční tekutině mnohem vyšší hladiny ET-1 ve srovnání s kontrolami (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Vyšší hladina ET-1 v oční tekutině znamená, že i lokální oční tkáně jsou vystaveny silnějšímu vazoaktivnímu signálu.) Tyto nálezy naznačují konzistentní vzor: pacienti s glaukomem často mají nadměrně aktivní systém ET-1.
Pokusy na zvířatech tato lidská zjištění potvrzují. V laboratorních modelech způsobuje přidání ET-1 do oka poškození nervu. Například injekce ET-1 do očí potkanů vedla během několika dnů k přibližně 40% ztrátě gangliových buněk sítnice (www.frontiersin.org). Pozorovali také ztluštění a poškození optického disku. V této studii si potkani, kterým byl podáván lék macitentan (blokátor ET-1 receptorů) před injekcí ET-1, udrželi téměř všechny své gangliové buňky sítnice – jako by byli chráněni (www.frontiersin.org). V jiném potkaním modelu glaukomu (kde byl nitrooční tlak chronicky zvýšen), léčba macitentánem po zvýšení tlaku stále zachránila mnoho buněk. (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V této studii potkani bez léčby ztratili velkou část svých gangliových buněk sítnice a vláken zrakového nervu, zatímco potkani léčení macitentánem jich udrželi mnohem více naživu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zejména je třeba poznamenat, že k této ochraně došlo bez snížení nitroočního tlaku (macitentan v této studii neměl žádný vliv na nitrooční tlak (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). To naznačuje, že macitentan působil prostřednictvím vlivu na průtok krve nebo přímými neuroprotektivními účinky, nikoli tlakem. Celkově tyto výsledky na zvířatech potvrzují, že ET-1 může poškozovat zrakový nerv a že jeho blokování může v modelech zachovat zrakové buňky.
Co lidské studie? Zatím žádná velká studie netestovala blokátor ET-1 pro zachování zraku u glaukomu. Jedna malá studie (Resch et al., 2009) se zaměřila na průtok krve v oku. Podávali bosentan (duální blokátor ET-1 receptorů) perorálně 14 pacientům s glaukomem (a 14 zdravým lidem) po dobu 8 dnů (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bosentan se obvykle používá k léčbě plicní hypertenze, ale zde byl použit k testování účinků na oko. Výsledky byly ohromující: retinální tepny a žíly se dilatovaly o přibližně 5–8 % a retinální průtok krve se zvýšil až o 45 % u pacientů i kontrol (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Choroidální průtok (vrstva za sítnicí) se také zvýšil o ~12–17 % a průtok v hlavě zrakového nervu se zvýšil o 11–24 % (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Stručně řečeno, bosentan rozšířil oční cévy a výrazně podpořil cirkulaci. Tým Resche dospěl k závěru, že „duální inhibice endothelinových receptorů zvyšuje oční průtok krve“ u glaukomu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). To podporuje myšlenku, že blokátory ET-1 mohou zvrátit zúžení cév u lidí, ačkoli to neměřilo žádnou změnu zraku nebo nitroočního tlaku.
Další nepřímé důkazy spojují ET-1 s poškozením glaukomem. Například se silně předpokládá, že glaukom s normálním tlakem (NTG) zahrnuje vaskulární problémy. Více studií zjistilo, že pacienti s NTG s nejvyššími hladinami ET-1 měli také nejhorší perfuzní defekty kolem zrakového nervu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kromě toho genetické studie ukázaly, že lidé afrického původu (kteří mají vyšší riziko glaukomu) mají také vyšší výchozí hladiny ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), což naznačuje, že role ET-1 se může lišit mezi populacemi. Celkově klinické korelace a laboratorní data vykreslují konzistentní obraz: ET-1 se zdá být spojen se stresem zrakového nervu, zejména u glaukomu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Blokování dráhy ET-1: Potenciální léčba
Protože samotný ET-1 zužuje cévy a může zatěžovat retinální nervy, výzkumníci zkoumají blokování jeho dráhy. (Důležité je, že samotný ET-1 není terapií – je součástí problému.) Léky zvané antagonisté endothelinových receptorů se vážou na ET-1 receptory (ETA a/nebo ETB) a brání ET-1 v působení. Myšlenka je, že blokování ET-1 by mohlo udržet oční cévy otevřené a chránit nervové buňky (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org).
Několik léků to dělá systémově. Například bosentan (značka Tracleer) blokuje jak ETA, tak ETB receptory. Ve studii Resche zlepšil průtok krve v oku (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Macitentan (značka Opsumit) je další duální blokátor; v zvířecích modelech glaukomu chránil gangliové buňky sítnice (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Existují také selektivnější léky (jako ambrisentan pouze pro ETA), ale sdílejí podobné profily. Žádný z nich není schválen pro oční použití – všechny jsou schváleny FDA pouze pro plicní arteriální hypertenzi (PAH) nebo související stavy.
Při zvažování těchto léků pro glaukom je bezpečnost hlavním problémem. Například bosentan může způsobit vážné poškození jater a vrozené vady. Oficiální označení varuje, že bosentan „může způsobit poškození jater“ a je vydáván pouze v rámci přísného programu s měsíčními jaterními a těhotenskými testy (medlineplus.gov). Macitentan je poněkud bezpečnější pro játra, ale je silně teratogenní. Podává se pouze prostřednictvím programu řízení rizik, který vyžaduje, aby ženy používaly antikoncepci (www.ncbi.nlm.nih.gov). Jinými slovy, oba léky vyžadují pečlivé sledování a jsou v těhotenství kategorie X. Mezi běžné vedlejší účinky patří zadržování tekutin, bolest hlavy a v případě bosentanu zvýšené jaterní enzymy (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). Kvůli těmto rizikům žádný z těchto léků nemá oficiální schválení pro oční použití a jejich použití pro glaukom by bylo mimo schválené indikace a experimentální.
Přesto zůstává koncept blokování ET-1 atraktivní. Výzkumníci dokonce zkoumají lokální oční podávání. V jednom experimentu vědci aplikovali bosentan ve formě očních kapek diabetickým potkanům. Léčba zabránila retinální neurodegeneraci v diabetických sítnicích (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – což naznačuje, že topická blokáda ET-1 může chránit retinální nervy v modelech onemocnění. (Toto bylo ve výzkumu diabetu, nikoli glaukomu, ale princip je podobný.) Takové studie naznačují, že by jednou mohla být vyvinuta oční formule blokátoru ET. V současné době však nemáme komerčně dostupný blokátor ET-1 formulovaný pro oči.
Co se týče výsledků zraku a nitroočního tlaku? Zatím žádná lidská studie glaukomu netestovala blokátory ET-1 pro zachování zraku nebo snížení nitroočního tlaku. Výše uvedené studie na zvířatech ukazují, že tyto léky chrání nervové buňky, a jedna malá lidská studie prokázala zlepšený průtok krve. V těchto studiích na potkanech byly nervové buňky ušetřeny, přestože nitrooční tlak zůstal vysoký (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To naznačuje, že blokátory ET-1 by mohly být neuroprotektivní, aniž by nutně snižovaly tlak. Latanoprost a další prostaglandinové kapky na glaukom by mohly částečně fungovat také snížením účinků ET-1 na odtok (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ale klasická léčba glaukomu zůstává zaměřena na tlak. Prozatím jsou antagonisté ET-1 ve fázi výzkumu. Lékaři nepoužívají bosentan, macitentan ani podobné léky k léčbě glaukomu. Pacienti, kteří se obávají o průtok krve, to mohou zmínit svému očnímu lékaři, ale důkazy u lidí jsou omezené.
Závěr
Shrnuto, endothelin-1 je silný vazokonstriktor, který, jak se zdá, hraje roli u glaukomu. Vysoké hladiny ET-1 se nacházejí u mnoha pacientů s glaukomem a experimenty ukazují, že ET-1 může jak (do určité míry) zvyšovat oční tlak, tak ostře snižovat retinální průtok krve, což vede k poškození zrakového nervu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org). Studie na zvířatech naznačují, že blokování ET-1 receptorů může chránit gangliové buňky sítnice, i když je tlak vysoký (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Malá lidská studie také zaznamenala zlepšený průtok krve v oku s blokátorem ET-1 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Nicméně, blokátory ET-1 zatím nejsou schválenou léčbou glaukomu. Zkoumané léky (bosentan, macitentan atd.) se používají k léčbě plicních onemocnění a mají vážné vedlejší účinky (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). Zatím neexistuje žádná oční formulace ani studie výsledků zraku. Proto je blokáda ET-1 experimentální myšlenkou. Budoucí výzkum může vyvinout bezpečnější nebo oční specifické blokátory. Do té doby zůstává standardní péče o glaukom – kapky snižující nitrooční tlak, laser nebo operace – osvědčeným přístupem. Pacienti by měli i nadále dodržovat doporučení svého lékaře a považovat léčbu dráhy ET-1 za potenciální budoucí strategii, nikoli za současnou terapii.
Zdroje: Nedávné přehledy a studie ET-1 u glaukomu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); klinické studie a experimenty s blokátory ET-1 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); příbalové informace léků a bezpečnostní data (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov); základní fyziologie ET-1 a oka (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).