Může obnovení oční perfuze obnovit zrak? OCT-A a vaskulární terapie
Glaukom je onemocnění, při kterém zrakový nerv postupně ztrácí nervová vlákna, což vede ke ztrátě zraku. Ve většině případů je snižování očního tlaku (nitroočního tlaku neboli IOP) osvědčeným způsobem, jak zpomalit nebo zastavit progresi. Vědci se však dlouho ptali, zda by zlepšení průtoku krve do oka (oční perfuze) mohlo také pomoci zachovat nebo dokonce obnovit zrak. Nové zobrazovací nástroje, jako je optická koherenční tomografie-angiografie (OCT-A), dokážou neinvazivně měřit drobné krevní cévy v hlavě zrakového nervu a sítnici. Tento článek shrnuje, co je známo o vaskulárních měřeních OCT-A a zrakové funkci u glaukomu a zda by léčba zaměřená na zlepšení perfuze (jako jsou inhibitory Rho-kinázy nebo úprava krevního tlaku) mohla obnovit zrak. Zvážíme také, jak by budoucí studie mohly oddělit účinky průtoku krve od tlaku, a navrhneme koncové body založené na OCT-A k předpovědi, zda je obnova zraku možná.
Vaskulární metriky a zraková funkce u glaukomu
OCT-angiografie a hustota cév
OCT-angiografie (OCT-A) snímá obrazy průtoku krve detekcí pohybujících se červených krvinek v očních kapilárách. Často se uvádějí dvě klíčové metriky: hustota cév (procentuální plocha zabraná cévami) a index průtoku. U glaukomu více studií zjistilo, že oči s glaukomem mají nižší hustotu cév na OCT-A než zdravé oči. Například velká studie ukázala, že normální oči měly významně vyšší peripapilární (kolem zrakového nervu) hustotu cév než glaukomatózní oči. V této studii byla průměrná hustota cév u zdravých očí asi 55 %, oproti 42 % u očí s pokročilým glaukomem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Je pozoruhodné, že tato ztráta hustoty cév úzce odpovídala stupni ztráty zorného pole: každý 1% pokles hustoty cév odpovídal přibližně 0,6 dB zhoršení průměrné odchylky zorného pole (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ve skutečnosti byla souvislost mezi hustotou cév a ztrátou zraku silnější než souvislost mezi tradičními strukturálními měřeními (jako je tloušťka nervových vláken) a zrakem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Makulární hustota cév (v centrální sítnici) byla také spojena se zrakem u glaukomu. Studie pacientů s glaukomem zjistila, že nižší hustota makulárních kapilár byla spojena s horší centrální zrakovou citlivostí při testu zorného pole 10-2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). U pokročilého glaukomu byly větší oblasti foveální avaskulární zóny (FAZ) – což znamená větší ztrátu centrálních kapilár – spojeny s horší zrakovou ostrostí (jasností zraku) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). U mírného glaukomu měly oči s nižší hustotou makulárních cév horší vidění do dálky. Stručně řečeno, snížené metriky průtoku krve na OCT-A – jak kolem zrakového nervu, tak v makule – mají tendenci jít ruku v ruce s horší zrakovou funkcí (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Proč by měly ukazatele průtoku krve odrážet zrak? Jedna myšlenka je, že snížená kapilární perfuze může naznačovat, že nervy jsou zbaveny kyslíku a živin. Nižší perfuze se může objevit ještě před úplnou ztrátou nervových vláken, takže OCT-A by mohla detekovat časnou dysfunkci. Odborníci dokonce poznamenávají, že snížení kapilární perfuze je známkou vaskulární dysfunkce a může předcházet trvalé ztrátě nervových vláken (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hustota cév na OCT-A tak může sloužit jako včasné varování, potenciálně ukazující poškození dosud nezničených nervových vláken (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To naznačuje, že vaskulární změny měřené OCT-A se vztahují k funkčním výsledkům u glaukomu, i když zatím nejsou součástí běžného testování.
Zlepšují terapie zvyšující perfuzi zrak?
I když je nízký průtok krve spojen s horším glaukomem, klíčovou otázkou je, zda aktivní zlepšení průtoku krve může obnovit zrak nebo zpomalit jeho ztrátu. Zde se podíváme na důkazy pro tři strategie: inhibitory Rho-kinázy (ROCK), optimalizace systémového krevního tlaku a řízení noční hypotenze.
Inhibitory Rho-kinázy (ROCK)
Inhibitory ROCK (jako netarsudil nebo ripasudil) jsou oční kapky vyvinuté ke snížení IOP zvýšením odtoku tekutiny. Zajímavé je, že preklinické studie také naznačují, že mohou zvýšit průtok krve v hlavě zrakového nervu. V experimentech na zvířatech topické inhibitory ROCK vyvolaly dilataci krevních cév zrakového nervu: po léčbě se zvýšila jak rychlost, tak objem průtoku krve hlavou nervu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teorie spočívá v tom, že tyto léky uvolňují cévní svalstvo, čímž umožňují větší průtok krve.
Překlad do lidského zraku je však nejistý. Klinické studie inhibitorů ROCK se zaměřovaly na snižování IOP a žádná z nich jasně neprokázala, že by tyto léky samy o sobě zlepšovaly zorné pole nebo ostrost. V praxi je jakýkoli účinek inhibitorů ROCK na zrak pravděpodobně způsoben převážně snížením IOP. Nemáme silné důkazy, že podání inhibitoru ROCK vede k měřitelnému zlepšení zraku čistě díky lepší perfuzi. Ačkoli tedy inhibitory ROCK by mohly zvýšit oční perfuzi (jak je vidět v laboratořích (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), chybí nám důkazy, že to vede k funkčním zlepšením u pacientů s glaukomem. Je zapotřebí dalšího výzkumu, aby se zjistilo, zda změny průtoku krve související s ROCK korelují s obnovou nervů.
Kontrola systémového krevního tlaku
Krevní tlak (BP) nepřímo ovlivňuje perfuzi oka. Oční perfuzní tlak (OPP) je zhruba rozdíl mezi krevním tlakem a IOP. Nízký OPP může snížit průtok krve do zrakového nervu. Vysoký systémový krevní tlak (hypertenze) sám o sobě přímo nezlepšuje glaukom; ve skutečnosti může vysoký BP časem poškodit cévy. Glaukom u pacientů s hypertenzí stále vyžaduje kontrolu IOP.
Na druhou stranu, nadměrně nízký krevní tlak může být problémem. Několik studií ukázalo, že nízký krevní tlak, zejména v noci, je spojen se zhoršováním glaukomu. V jedné prospektivní studii glaukomu s normálním tlakem bylo zjištěno, že u pacientů s hlubšími nebo delšími poklesy nočního BP byla pravděpodobnější ztráta zorného pole během roku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Další analýza zjistila, že noční pokles středního arteriálního tlaku byl jedním z nejsilnějších prediktorů progrese glaukomu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto nálezy naznačují, že pokud BP klesne příliš nízko, zrakový nerv nemusí dostávat dostatek krve.
Avšak manipulace s BP k léčbě glaukomu je složitá. Neexistují žádné důkazy z klinických studií, že úmyslné zvýšení krevního tlaku nebo prevence nočních poklesů zlepšuje zrak nebo zpomaluje glaukom. Ve skutečnosti odborníci varují, že posílení krevních cév v noci by mohlo způsobit další zdravotní problémy. Jeden komentář poznamenal, že zatímco lékaři mohou zvažovat úpravu léků, aby se vyhnuli extrémním nočním poklesům BP, neexistuje žádný důkaz, že to pomáhá glaukomu, a zvýšení nočního BP by mohlo poškodit srdce (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Stručně řečeno, víme, že nízký perfuzní tlak je riziko, ale chybí nám data ukazující, že úprava BP řeší poškození glaukomem. Většina očních lékařů bude hypertenzi léčit obvyklým způsobem (k ochraně celkového zdraví), ale u pacientů s glaukomem se vyhnou příliš agresivnímu snižování BP v noci. Nemají specifickou terapii BP nebo perfuze schválenou pro glaukom.
Řízení noční hypotenze
Úzce související s krevním tlakem je otázka noční hypotenze – jevu poklesu krevního tlaku během spánku. U některých lidí BP přirozeně klesá o 20–30 % v noci (tzv. „dippers“), ale u několika málo klesá ještě více. Studie spojily nadměrné noční poklesy BP se zhoršováním glaukomu. Například pacienti s glaukomem s poklesem nočního BP o více než 10 % měli rychlejší ztrátu zorného pole (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Problém je v tom, že tento pokles nelze snadno „léčit“. Někteří lékaři kontrolují noční BP pacienta (pomocí 24hodinového monitoru), pokud glaukom progreduje navzdory kontrolovanému IOP. Pokud je pokles velmi velký, mohou přezkoumat pacientovy léky (například přesunout antihypertenziva na dřívější dobu, nebo upravit dávkování) v naději, že se pokles zmírní.
Ale opět, žádná studie netestovala, zda tyto úpravy skutečně zlepšují zrak. Důkazy jsou zatím pouze observační: nízký noční BP se zdá být pro glaukom špatný. Má smysl vyhnout se extrémní hypotenzi (také pro celkové zdraví), ale zda to může zvrátit jakékoli poškození glaukomem, je neznámé. V současné době je řízení nočního BP spíše preventivní diskusí s lékaři než osvědčenou terapií.
Shrnuto, zatímco některé léky a opatření mohou teoreticky zvýšit oční průtok krve, dosud nemáme důkazy, že vedou ke skutečným zrakovým zlepšením u pacientů s glaukomem. Zlepšená perfuze může pomoci chránit zbývající nervové buňky, ale studie neprokázaly jasné funkční zlepšení, které by bylo přičitatelné pouze zvýšenému průtoku krve.
Oddělení perfuze vs. tlaku: Návrhy studií
Jedním z problémů je, že většina způsobů, jak zlepšit perfuzi, také mění IOP nebo naopak. Například glaukomová chirurgie nebo kapky obvykle snižují IOP, což automaticky zvyšuje perfuzní tlak (protože oční tlak je nižší). Studie zjistily, že po trabekulektomii nebo shuntové operaci pacienti často vykazují vyšší hustotu cév na OCT-A (odrážející lepší perfuzi) během několika měsíců (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto změny mají tendenci se vyskytovat v oblastech, kde je nervová tkáň stále přítomna. Protože však chirurgie také dramaticky snižuje IOP, je těžké vědět, zda jakékoli zpomalení ztráty zraku je způsobeno poklesem tlaku nebo zvýšeným průtokem krve.
Podobně některé glaukomové studie používají různé léky k pokusu izolovat účinky. Například crossover studie podávala pacientům jedny kapky, které stabilizují krevní tlak (dorzolamid), oproti jiným kapkám (timolol), které mohou večer krevní tlak více snižovat. Skupina s dorzolamidem vykazovala menší kolísání jak nitroočního, tak systémového krevního tlaku během dne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tento design ukazuje, jak by se dalo udržet IOP zhruba konstantní při změně systémové perfuze. Ale ani v takových studiích nebyla měřena souvislost se skutečnými změnami zraku.
Budoucí studie by mohly být navrženy explicitněji k oddělení těchto faktorů. Jednou z myšlenek je faktorová studie 2×2, kde jedním faktorem je snížení IOP (např. chirurgie nebo prostaglandinové kapky) a druhým je perfuzní intervence (např. vazodilatační kapky nebo časově řízená kontrola krevního tlaku). Pacienti by byli randomizováni do všech kombinací a porovnávaly by se výsledky zorného pole. Dalším přístupem je použití druhého oka jako kontroly: například podání léku zaměřeného na perfuzi do jednoho oka a neutrálního placeba do druhého, přičemž obě oči mají podobnou kontrolu IOP. Výzkumníci by pak mohli měřit změny průtoku OCT-A a zrakové funkce v každém oku zvlášť.
Izolovat faktory mohou pomoci i studie na zvířatech nebo krátkodobé „provokační“ testy. Například některé experimenty úmyslně zvyšují krevní tlak (léky) u zvířete s fixovaným IOP, aby zjistily, zda se zlepší funkce retinálních buněk. Jiné měří tloušťku sítnice a perfuzi před a po umělém vyvolání změn průtoku krve. U lidí by prospektivní studie mohly monitorovat ambulantní krevní tlak a rigorózně zaznamenávat zorná pole v průběhu času, aby zjistily, zda jakákoli intervence, která zvyšuje průměrný perfuzní tlak (bez dalšího snižování IOP), zpomaluje poškození.
V současné době pocházejí nejlepší vodítka z korelačních studií: např. Park et al. zjistili, že oči vykazující větší nárůst perfuze na OCT-A po operaci měly tendenci mít pomalejší úbytek zorného pole (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Protože však klesl i IOP, jsou zapotřebí vysoce kvalitní studie k prokázání kauzality. Navrhování těchto studií bude vyžadovat pečlivé párování intervencí, kontrolu matoucích faktorů a výběr citlivých výsledných měření.
Potenciální vaskulární koncové body pro reverzibilitu
Pokud by terapie zaměřené na průtok krve mohly potenciálně „probudit“ dysfunkční neurony, jak bychom předpověděli, kdo se může zlepšit? OCT-A by mohla nabídnout prediktivní koncové body. Jedna slibná myšlenka je, že reziduální hustota cév v oblastech se stále intaktní vrstvou nervových vláken by mohla signalizovat obnovitelnost. Například po operaci oblasti zrakového nervu s pouze mírným ztenčením nervových vláken a mírnou ztrátou perfuze vykazovaly reperfuzi na OCT-A (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto částečně životaschopné oblasti by mohly skrývat buňky, které by mohly znovu získat funkci po obnovení průtoku krve. Naproti tomu oblasti s těžkou ztrátou nervů vykazovaly malé zotavení, i když se perfuze zlepšila. Proto by mapování peripapilární hustoty cév spolu s tloušťkou nervových vláken mohlo odhalit kapsy „spících“ nervových vláken.
Podobně byly zvýšení hustoty kapilár hluboké hlavy zrakového nervu spojeny s lepšími výsledky. V jedné studii měli pacienti, u nichž se po operaci zlepšila hustota cév hlubokého ONH, mnohem menší progresi zorného pole než ti, u nichž se hluboký průtok neobnovil (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To naznačuje, že monitorování průtoku hlubokým kapilárním plexem by mohlo být funkčním biomarkerem.
Pro makulu je zajímavá také foveální avaskulární zóna (FAZ). Snížení plochy FAZ (což znamená více kapilár nebo méně neperfuzní oblasti) bylo pozorováno při snížení IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zatímco velikost FAZ je studována převážně u retinálních onemocnění, mohla by sloužit jako vaskulární koncový bod v glaukomových studiích zaměřených na perfuzi. Pokud snížení IOP nebo podání vazodilatátoru zmenší FAZ nebo zvýší hustotu makulárních kapilár, mohlo by to naznačovat zlepšenou centrální perfuzi, což by mohlo pomoci centrálnímu zraku. Jedna chirurgická studie poznamenala, že měření FAZ a hlubokého plexu byla citlivá na snížení IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), což naznačuje jejich potenciální použití jako koncových bodů.
Shrnuto, možné vaskulární koncové body by mohly zahrnovat: hustotu peripapilárních kapilár v zachovaných nervových zónách, hustotu cév hluboké hlavy zrakového nervu, hustotu makulárních cév (zejména v hlubokém plexu) a plochu FAZ. Vyšší perfuze v těchto měřeních – nebo významná zvýšení po léčbě – by mohly předpovědět, která oka mají „obnovitelné“ neurony. Tyto metriky OCT-A, případně v kombinaci se strukturálními měřeními (jako je tloušťka retinálních gangliových buněk), mohou pomoci klinickým studiím vybrat pacienty, u nichž je nejpravděpodobnější přínos z terapií perfuze.
Závěr
Glaukom je primárně léčen snižováním očního tlaku, ale existují jasné důkazy, že špatný průtok krve je spojen s horším glaukomem. OCT-angiografie ukázala, že snížená hustota cév u zrakového nervu a makuly koreluje s horším zrakem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zda však obnovení perfuze může skutečně zlepšit zrak, zůstává neprokázané. Studie na zvířatech a v laboratoři naznačují možné přínosy (například inhibitory Rho-kinázy dilatují oční cévy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), ale klinické zlepšení zraku čistě vaskulárními léčbami zatím nebylo prokázáno. Pečlivé řízení systémového krevního tlaku je důležité, přesto neexistují důkazy z klinických studií, že zvýšení BP nebo prevence nočních poklesů zvrací ztrátu zorného pole (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Budoucí výzkum by se měl pokusit oddělit vaskulární účinky od účinků IOP. To by mohlo zahrnovat studie, kde je IOP udržován konstantní při aplikaci intervence na průtok krve, nebo použití druhého oka jako interní kontroly. Cílem by bylo zjistit, zda samotné zvýšení perfuze zpomaluje progresi nebo dokonce obnovuje funkci. Mezitím OCT-A nabízí nástroje k posouzení, kteří pacienti by se mohli zotavit. Například oči s mírnou ztrátou cév, ale relativně zachovanou nervovou tkání, mohou mít šanci na zlepšení, jakmile se průtok zlepší (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinické studie by mohly využít změny hustoty cév jako časný koncový bod k předpovědi, zda se dostaví účinky na záchranu zraku.
Prozatím by pacienti měli chápat, že udržování kontroly očního tlaku je stále hlavní strategií. Vaskulární faktory jsou aktivní oblastí výzkumu, ale zatím nemůžeme slíbit obnovení zraku „posílením průtoku krve“. V praxi mohou lékaři monitorovat vzorce krevního tlaku (zejména noční poklesy) a vybírat léky na glaukom, které příliš nekompromitují perfuzi, ale na důkazech založené způsoby obnovy ztraceného zraku prostřednictvím změn perfuze se stále objevují. OCT-A posílila souvislost mezi průtokem krve a glaukomovou ztrátou zraku a probíhající studie objasní, zda zlepšení průtoku může jednoho dne vést ke skutečným funkčním ziskům.
Zdroje: Nedávné výzkumné studie a přehledy glaukomu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).