Komplementové proteiny C3 a C4: systémová vrozená imunita a progrese glaukomu

Glaukom je chronické oční onemocnění, při kterém se pomalu zhoršuje zrakový nerv, což vede k postupné ztrátě zraku (arxiv.org). Zatímco vysoký oční tlak je dobře známým rizikovým faktorem, nová výzkumná zjištění naznačují, že imunitní systém – zejména vrozený imunitní systém – může také ovlivňovat glaukom. Konkrétně vědci studují komplementové proteiny C3 a C4, což jsou krevní proteiny zapojené do první linie obrany těla, aby zjistili, zda hrají roli v poškození zrakového nervu. Tento článek vysvětluje, co C3 a C4 dělají, jak aktivace komplementu může souviset s poškozením glaukomem a zda by měření C3/C4 v krvi mohlo pomoci předpovědět progresi onemocnění (ve srovnání s jinými zánětlivými testy, jako je hs-CRP nebo systémový imuno-zánětlivý index (SII)). Zmíníme také faktory (jako je autoimunitní onemocnění nebo infekce), které mohou ovlivnit hladiny komplementu, a uvedeme veškeré známé genetické souvislosti.

Komplementový systém a vrozená imunita

Komplementový systém je součástí vrozené imunity – rychlé, nespecifické obrany těla proti infekcím nebo poškození. Komplement se skládá z kaskády proteinů v krvi, které, když jsou aktivovány, pomáhají „označit“ invazivní mikroby nebo umírající buňky, aby je mohly odstranit imunitní buňky. Klíčovým krokem ve všech komplementových drahách je aktivace C3, proteinu, který se štěpí na fragmenty označující cíle k destrukci. Klasická dráha (spouštěná protilátkami) a lektinová dráha obě používají C4 v rané fázi, zatímco alternativní dráha může přímo zesílit C3. Když je komplement aktivní, pomáhá pohánět zánět a čištění buněk. Lékaři například často měří C-reaktivní protein (CRP) – další protein související se zánětem – aby zjistili, zda pacienti mají systémový zánět (time.com). Podobně, neobvykle vysoké nebo nízké hladiny komplementových proteinů mohou naznačovat aktivaci nebo spotřebu imunitního systému.

Krevní testy na C3 a C4 jsou široce dostupné prostřednictvím lékařských laboratoří. Tyto testy uvádějí hladiny C3 a C4 pacienta (obvykle v miligramech na decilitr) spolu s referenčními rozsahy. Za normálních podmínek se C3 a C4 drží ve standardním rozmezí. Pokud test ukazuje nízké C3/C4, může to znamenat, že komplement je aktivně spotřebováván (například při probíhající autoimunitní reakci). Pokud jsou hladiny vysoké, může to naznačovat akutní reakci na infekci nebo zranění. V praxi lékaři běžně nařizují testy C3/C4 při autoimunitních onemocněních (jako je lupus) nebo určitých infekcích. Pacienti mohou tyto testy získat prostřednictvím svého lékaře, nebo v některých regionech prostřednictvím laboratorních služeb pro přímé spotřebitele. Výsledky obvykle uvádějí „vysoké“, „normální“ nebo „nízké“ vzhledem k normálním rozmezím. Například CRP (měřený jednoduchým krevním testem) „může lékařům říct, kolik zánětu“ pacient má (time.com), a lékaři interpretují komplement podobně – v kontextu. Protože mnoho stavů může ovlivnit hladiny komplementu, jakýkoli abnormální výsledek vyžaduje odbornou interpretaci.

Aktivace komplementu a poškození glaukomem

Mohla by být aktivace komplementu zapojena do neurodegenerace při glaukomu? Jinými slovy, spouští stres na zrakovém nervu komplementovou kaskádu, čímž přispívá k poškození? Toto je oblast aktivního výzkumu. U mnoha neurodegenerativních onemocnění (jako je Alzheimerova choroba) vědci zjistili, že se komplementové proteiny mohou hromadit v mozku a pomáhat mikrogliím (imunitním buňkám mozku) odstraňovat synapse a neurony. Analogicky někteří vědci předpokládají, že u glaukomu by poškozené retinální nervové buňky mohly také aktivovat komplement. Například gliové buňky (podpůrné buňky v sítnici a hlavě zrakového nervu) pod chronickým stresem by mohly uvolňovat signály, které spouštějí C3 nebo C4. Aktivované fragmenty komplementu (jako C3b) se mohou vázat na okolní buňky nebo zbytky. To by mohlo pomoci odstranit odpad, ale mohlo by také náhodně označit zdravá nervová vlákna k destrukci, což by zvýšilo zánět. Přímé důkazy u glaukomu jsou však stále omezené. Studie na zvířatech a analýzy očních tkání ukázaly určitou přítomnost komplementu v glaukomatózních očích, ale není plně prokázáno, zda to způsobuje další poškození, nebo je to pouze reakce. Stručně řečeno, vědci podezřívají, že komplement může hrát roli při glaukomatózním poškození zrakového nervu, ale přesný účinek u lidí ještě není stanoven.

Nejdůležitější je, že žádná velká klinická studie dosud nepotvrdila, že by krevní hladiny C3 nebo C4 mohly předpovídat progresi glaukomu. Vědci navrhují studie, které by měřily sérové hladiny C3 a C4 pacientů v průběhu času a zjišťovaly, zda změny korelují se zhoršením zorného pole nebo měření nervů. Pokud aktivace komplementu přispívá k poškození, dalo by se předpokládat, že pacienti s vyšším nebo nižším C3/C4 (v závislosti na mechanismu) by mohli mít rychlejší progresi. Aby se to však řádně otestovalo, studie musí kontrolovat i další faktory, které ovlivňují komplement.

Zohlednění dalších faktorů ovlivňujících C3/C4

Jakákoli studie sérových C3/C4 musí zohlednit další stavy, které mění hladiny komplementu. Například:

• Autoimunitní onemocnění. Stavy jako systémový lupus erythematodes (SLE) nebo revmatoidní artritida mohou dramaticky spotřebovávat komplement. U lupusu imunitní komplexy spotřebovávají složky komplementu, takže lékaři často vidí nízké C3 a C4 během exacerbací. Jedna zpráva popsala pacientku s lupusem, jejíž ledviny selhaly, protože „její imunitní systém po celou tu dobu útočil na její vlastní tělo“ (apnews.com). V takových případech lékaři vědí, že mají zkontrolovat hladiny komplementu. Ve studii glaukomu by vědci museli vědět, zda má pacient lupus nebo podobné autoimunitní onemocnění, protože by to mohlo snížit C3/C4 nezávisle na čemkoli, co se děje v oku.

• Infekce. Aktivní infekce obvykle zvyšují aktivitu komplementu (součást imunitní odpovědi). Například závažná infekce nebo zánět (jako zápal plic) může způsobit dočasné zvýšení C3/C4, jelikož tělo zesiluje vrozenou obranu. Pacient zotavující se z infekce může mít zvýšený komplement nesouvisející s glaukomem.

• Léky a doplňky stravy. Některé léky mohou ovlivnit komplement. Například ekulizumab (lék na vzácné krevní poruchy) přímo inhibuje komplement, čímž snižuje hladiny C3/C4. Steroidy a imunosupresiva používaná při autoimunitních onemocněních mohou také nepřímo měnit aktivitu komplementu. Některé doplňky stravy (jako vysoké dávky niacinu) mohou ovlivnit zánětlivé proteiny v krvi. Správná studie by musela zaznamenávat relevantní léky a případně vyloučit pacienty užívající léky měnící komplement.

Pokud vědci najdou souvislost mezi C3/C4 a progresí glaukomu, museli by prokázat, že tato souvislost platí i po zohlednění těchto faktorů. Prakticky řečeno, lékař interpretující test C3/C4 pacienta hledá nejprve známky infekce nebo autoimunitního onemocnění. Pro pacienta: to znamená, že byste měli sdílet svou zdravotní historii (např. lupus, infekce, léky), když diskutujete výsledky testů komplementu se svým lékařem.

Genetické varianty v komplementových drahách

Někteří lidé mají genetické rozdíly (varianty) v genech komplementu, které ovlivňují množství C3 nebo C4, které produkují. Například varianty genu komplementového faktoru H (CFH) jsou známými rizikovými faktory pro věkem podmíněnou makulární degeneraci (jiné oční onemocnění) – vedou k vyšší aktivaci komplementu v sítnici. U glaukomu se několik studií zabývalo genetickými souvislostmi v komplementovém systému, ale nic zatím není definitivní. Žádná běžná genová mutace C3 nebo C4 nebyla potvrzena jako hlavní rizikový faktor glaukomu. Nicméně, pokud by pacient nesl známou variantu související s komplementem (z experimentálního genomického testování), byl by to další důvod věnovat pozornost jeho hladinám komplementu. V současné době není genetické testování na varianty komplementu standardní součástí péče o glaukom.

Srovnání C3/C4 s hs-CRP a SII

Vysoce citlivý C-reaktivní protein (hs-CRP) a Systémový imuno-zánětlivý index (SII) jsou dva další markery zánětu založené na krvi. Na rozdíl od C3/C4, které jsou specifické pro komplementovou kaskádu, je CRP obecný protein akutní fáze produkovaný játry a SII je výpočet založený na počtu krevních buněk. Zde je jejich srovnání:

• hs-CRP: Tento krevní test měří nepatrné množství CRP. Je široce používán u srdečních onemocnění a v jiných oblastech k posouzení nízké úrovně chronického zánětu. Lékař může snadno objednat hs-CRP, a test udává číslo (např. mg/L) s kategoriemi rizika. Vyšší CRP obecně znamená více zánětu. Studie se zabývaly CRP u glaukomu s protichůdnými výsledky; některé nenašly jasnou souvislost. CRP však není specifický pro oko – mnoho faktorů (jako obezita, kouření, infekce) jej může zvýšit. Jak jeden zdroj poznamenal, testování CRP lékařům říká „kolik zánětu jejich pacienti mají“ (time.com), což je obecně užitečné, ale není to specifické pro glaukom.

• Systémový imuno-zánětlivý index (SII): Jedná se o novější marker vypočítaný z vašeho kompletního krevního obrazu:

  SII = (Platelet count) × (Neutrophil count) / (Lymphocyte count).

  Všechny tři hodnoty pocházejí ze standardního krevního testu. Myšlenkou je, že vysoké neutrofily a krevní destičky (s nízkými lymfocyty) naznačují aktivní zánětlivý stav. SII byl studován jako prognostický marker u rakoviny a kardiovaskulárních onemocnění, ale není zatím standardem ve výzkumu glaukomu. Výpočet SII nevyžaduje žádnou speciální laboratoř – potřebujete pouze list s výsledky krevního obrazu – ale jeho interpretace není pro pacienty jednoduchá.

Pro srovnání prediktivních hodnot: v současné době žádná studie neříká „hs-CRP je lepší“ nebo „C3 je lepší“ v předpovídání výsledků glaukomu. Bylo by nutné je všechny změřit u velké skupiny pacientů s glaukomem v průběhu času. Každý marker má své výhody a nevýhody: hs-CRP je snadný a levný, ale nespecifický; SII vyžaduje krevní obraz a kombinuje několik typů buněk; C3/C4 přímo odrážejí komplementový systém. Kdyby byla provedena studie, vědci by například řekli: „Po zohlednění faktorů, jako je věk a léčba, předpovídá počáteční hladina C3 ztrátu zraku lépe než CRP nebo SII?“ Dokud taková data neexistují, můžeme pouze říci, že všechny tyto markery mohou nést určité informace o systémovém zánětu, ale žádný z nich není prokázaným testem pro progresi glaukomu.

Praktické krevní testy a interpretace

Pro pacienty, kteří chtějí znát svůj komplementový status: hladiny C3 a C4 jsou obvykle nařizovány lékařem prostřednictvím krevního testu. Mnoho běžných laboratoří (jako Quest nebo LabCorp v USA) nabízí panely „Komplement C3, C4“. Odběr krve je stejný jako u jiných testů. Výsledky jsou uváděny s referenčními rozsahy (které se mohou lišit laboratoří). Například normální rozmezí C3 může být ~90–180 mg/dL a C4 ~10–40 mg/dL. Pokud vaše výsledky spadají mimo normální rozmezí, měli byste to probrat se svým lékařem. Interpretace:

• Nízké C3 nebo C4: To často naznačuje aktivní spotřebu. V praxi lze nízký komplement pozorovat u lupusu, některých onemocnění ledvin nebo závažných infekcí. Znamená to, že váš imunitní systém pravděpodobně „spotřebovává“ komplement jako součást intenzivní imunitní odpovědi. Samotný tento nález nediagnostikuje glaukom, ale mohl by poukazovat na jiný zdravotní problém.
• Vysoké C3 nebo C4: Vyšší než normální hladiny se mohou vyskytovat při obecném zánětu, ale izolované vysoké hodnoty jsou méně časté. Někdy jsou interpretovány jako reakce akutní fáze (podobně jako stoupá CRP). Opět záleží na kontextu – například těhotenství může zvýšit C3/C4, stejně jako obezita nebo metabolický syndrom.

Příklad: Pokud pacient s glaukomem bez známého autoimunitního onemocnění má normální oční tlak, ale neočekávaně nízké C3/C4 v krevním testu, lékař by mohl hledat skrytou exacerbaci lupusu nebo infekci. Pokud žádnou nenajdou, bylo by nejasné, co to znamená pro glaukom – bylo by zapotřebí další studie, aby se zjistilo, zda nízký komplement v tomto případě předpovídá rychlejší ztrátu zraku.

Stručně řečeno, testy komplementu jsou dostupné, ale složité. Pacienti se mohou zeptat svého očního lékaře nebo praktického lékaře na měření C3/C4 (a také hs-CRP nebo kompletního krevního obrazu, pokud mají zájem). Získání výsledku je však pouze prvním krokem – jeho pochopení vyžaduje lékařský kontext. Například testování CRP (jak vysvětlil jeden zdroj) se řídí lékařskými směrnicemi, protože lékařům sděluje informace o zánětu obecně (time.com). Podobně by váš lékař interpretoval vaše C3/C4 ve světle vašeho celkového zdravotního stavu.

Závěr

Ve výzkumu glaukomu se vědci snaží porozumět všem faktorům, které vedou k poškození zrakového nervu. Komplementový systém (včetně proteinů C3 a C4) je přirozeným kandidátem, protože spojuje imunitu s neurodegenerací u jiných onemocnění. Dosud jsou důkazy přímo spojující sérové C3/C4 s progresí glaukomu omezené nebo anekdotické. Aby se zjistilo, zda tyto krevní hladiny předpovídají ztrátu zraku, budoucí studie je musí měřit u pacientů a zároveň pečlivě zohledňovat autoimunitní onemocnění, infekce, léky a genetiku. V současné době jsou běžné krevní markery jako hs-CRP snadnější k testování, ale jsou velmi nespecifické, takže není jasné, zda by komplementové proteiny nabídly jakoukoli výhodu při předpovídání glaukomu.

Pacienti, které toto téma zajímá, by měli vědět, že krevní testy na C3 a C4 existují a mohou být nařízeny lékaři. Nicméně, i když test ukáže abnormální hladiny, nedává to definitivní odpověď ohledně glaukomu – mohlo by to jednoduše naznačovat jiný imunitní proces v akci. Při zkoumání krevních testů souvisejících s imunitou vždy proberte svou kompletní lékařskou historii (jiné stavy a léky). Celkově, komplementové proteiny C3 a C4 jsou součástí vrozeného obranného systému těla a vědci zkoumají, zda by nám jednoho dne mohly pomoci lépe porozumět glaukomu nebo ho monitorovat. Prozatím zůstávají zajímavou oblastí studia spíše než klinicky ověřeným nástrojem.