Inhibitory ROCK mimo IOP: Růst axonů, prokrvení a neuroprotekce
Glaukom je onemocnění zrakového nervu charakterizované ztrátou retinálních nervových buněk (retinální gangliové buňky, neboli RGC) a ztrátou zraku. Snížení nitroočního tlaku (IOP) je jediným prokázaným způsobem, jak glaukom zpomalit, ale nervové buňky umírají také z jiných stresových faktorů (špatný průtok krve, toxiny atd.). Inhibitory Rho kinázy (ROCK) jsou novou třídou kapek na glaukom (např. netarsudil, ripasudil), které uvolňují odtokové kanálky oka, aby snížily IOP. Je vzrušující, že laboratorní studie naznačují, že tyto léky mohou také chránit a pomáhat obnovovat vlákna zrakového nervu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jinými slovy, kromě snižování tlaku by inhibitory ROCK mohly podpořit růst axonů, zlepšit průtok krve zrakovým nervem a přímo chránit RGC. Níže shrnujeme laboratorní a rané klinické poznatky o těchto účincích, porovnáváme netarsudil a ripasudil a diskutujeme, jak by klinické studie mohly testovat jejich účinky mimo IOP.
Růst neuritů a regenerace axonů
V laboratorních modelech poškození nervů inhibitory ROCK opakovaně prokázaly schopnost stimulovat opětovný růst nervů. Například u hlodavců s traumatem optického nervu denní topický ripasudil významně zvýšil počet regenerujících RGC axonů ve srovnání s neléčenou skupinou (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ve skutečnosti se u myší léčených ripasudilem prodloužilo třikrát více nervových vláken za 250 µm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Další studie zjistila, že netarsudil (blokátor ROCK/NE–transportéru) blokoval úbytek axonů vyvolaný TNF v optických nervech potkanů aktivací buněčných „úklidových“ drah (autofagie) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V podstatě netarsudil chránil axony před toxickým poškozením.
Podobně obecná inhibice ROCK (s jinými látkami, jako je Y-27632) může podporovat prodloužení neuritů, pokud jsou přítomny růstové faktory (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). V kultuře sítnice dospělého potkana s inhibičním myelinem samotný Y-27632 nezpůsobil růst neuritů RGC – ale v kombinaci s růstovým faktorem (CNTF) vyvolal robustní pučení nervů (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tato zjištění naznačují, že blokáda ROCK samotná není zázračná, ale může spustit růst, pokud je prostředí podporující.
Nedávno komplexní studie na myších potvrdila, že oční kapky ripasudilu dramaticky zachránily RGC po zranění. Šest týdnů po zvýšení IOP v modelu glaukomu bylo ztraceno pouze ~6,6 % RGC v očích léčených ripasudilem oproti 36% ztrátě bez léku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Po traumatickém poškození optického nervu ripasudil udržel naživu ~68,6 % RGC oproti pouhým ~51 % v kontrolní skupině (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Stručně řečeno, inhibice ROCK doslova zdvojnásobily nebo ztrojnásobily přeživší nervové buňky pod těmito vlivy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zvířecí studie, jako jsou tyto, silně dokazují, že inhibitory ROCK mohou podporovat opětovný růst nervových vláken a přežití RGC po zranění.
Prokrvení hlavy zrakového nervu
Zrakový nerv potřebuje stálý průtok krve. Inhibitory ROCK mohou uvolňovat cévy a zlepšovat cirkulaci. Teoreticky by lék, který zlepšuje průtok krve hlavou zrakového nervu, mohl chránit RGC. Experimenty skutečně ukazují, že blokátory ROCK dělají přesně to. Přehled poznamenává, že aplikace inhibitoru ROCK může zvýšit regulaci cévního tonusu prostřednictvím endothelin-1 drah, „zlepšuje prokrvení hlavy zrakového nervu a následně snižuje ztrátu RGC“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Zvířecí důkazy to potvrzují. U králíků inhibitor ROCK (nazývaný SNJ-1656) významně zvýšil průtok krve hlavou zrakového nervu po aplikaci očních kapek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Při jiných testech toxiny, které stahovaly cévy a snižovaly prokrvení zrakového nervu (jako endothelin-1 nebo fenylefrin), mohly být potlačeny očními kapkami fasudilu nebo ripasudilu. Když byly aplikovány blokátory ROCK, průtok krve se obnovil a snížilo se vyklenutí optického disku (znak poškození glaukomem) a ztráta RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zejména jedna studie zjistila, že zlepšení průtoku způsobené ripasudilem se časově neshodovalo s poklesem IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), což naznačuje, že vaskulární účinek může být nezávislý na tlaku.
Rané klinické údaje naznačují přínos pro člověka. U pacientů s glaukomem jedna malá studie OCT-angiografie porovnávala účinky ripasudilu versus alfa-agonisty na peripapilární cévy. Po léčbě oči léčené ripasudilem vykazovaly významný nárůst (~12,5 %) hustoty povrchových sítnicových kapilár, zatímco kontrolní skupina nevykazovala žádnou změnu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To naznačuje, že nízká dávka ripasudilu může zlepšit prokrvení sítnice v lidských očích (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Důležité je, že hluboké míry cirkulace optického nervu se v této krátké studii nezměnily (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Celkově údaje ze zvířecích a raných lidských studií naznačují, že inhibice ROCK může podpořit prokrvení hlavy zrakového nervu a sítnice, což by mohlo pomoci chránit RGC před ischemickým poškozením.
Neuroprotekce RGC
Laboratorní studie důsledně ukazují, že inhibitory ROCK mohou chránit RGC přímo, a to i nad rámec jakéhokoli účinku na průtok krve. Například glaukomatózní oči mají často vysoké hladiny aktivního RhoA signálu. U potkanů blokátory Rho kinázy chránily RGC před chemickou (NMDA) toxicitou i před poškozením způsobeným ischemicko-reperfuzní událostí (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jinými slovy, RGC normálně zatížené glutamátovými toxiny nebo krátkou ztrátou krve byly ušetřeny, když byla inhibována ROCK.
Další důkazy pocházejí z buněčných a zvířecích modelů oxidačního stresu. Japonská studie z roku 2025 vystavila potkaní RGC oxidačnímu stresu v kultuře a myším injikovala NMDA (excitotoxin). Ripasudil významně inhiboval smrt RGC: v buněčné kultuře zabránil ztrátě živých RGC a potlačil destruktivní enzymatickou aktivitu, a u myší výrazně snížil ztenčení sítnice a ztrátu RGC způsobenou NMDA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Autoři dospěli k závěru, že přínos ripasudilu pochází z antioxidačních mechanismů, což ukazuje, že může chránit nervové buňky před oxidačním poškozením (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Celkově tato zjištění – v modelech potkanů, myší, králíků a buněk – naznačují, že inhibitory ROCK mohou stabilizovat RGC a axony v nepřátelských podmínkách. Zdá se, že potlačují toxické signály a zánětlivé glia reakce, čímž udržují RGC déle naživu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pokud se tyto účinky přenesou na lidi, pacienti by si mohli udržet více zraku déle, i když je tlak pod kontrolou.
Porovnání netarsudilu a ripasudilu
Netarsudil a ripasudil jsou oba inhibitory ROCK, ale mají určité rozdíly. Netarsudil (Rhopressa, 0,02 %) byl poprvé schválen v USA; blokuje nejen ROCK, ale také inhibuje transportér norepinefrinu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tento NE účinek pomáhá dilatovat episklerální žíly a snižovat odtokovou rezistenci (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ripasudil (0,4 %) se používá v Japonsku a částech Asie; má velmi nízkou molekulovou hmotnost a účinně uvolňuje konvenční odtokovou tkáň (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Netarsudil může způsobovat více konjunktiválních hemoragií (malých krvácení) kvůli svému žilnímu účinku, zatímco ripasudil běžně způsobuje zarudnutí (hyperémii) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Dávkování se také liší: netarsudil se podává jednou denně (často před spaním, aby se minimalizovalo zarudnutí) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); ripasudil se obvykle podává dvakrát denně (ráno a večer). Zda dávkovací schéma ovlivňuje neuroprotekci, není prokázáno. Ve studiích na zvířatech mohou být pro nervové účinky zapotřebí vyšší koncentrace nebo kontinuální expozice (například jedna studie na myších používala 2% kapky ripasudilu denně (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Lidské studie se dosud zaměřovaly na snížení IOP a používaly schválené režimy. Zůstává otevřenou otázkou, zda by zvýšení frekvence nebo načasování dávkování mohlo zlepšit neuroprotekci bez nepřijatelných vedlejších účinků.
Důležité je, že ne všechny inhibitory ROCK působí stejně. V modelech poškození zrakového nervu fasudil (méně účinný ROCKi) nepodporoval regeneraci, zatímco Y-27632 ano (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobně SNJ-1656 a ripasudil prokázaly u zvířat ochranné účinky na axony (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Přímá srovnání netarsudilu a ripasudilu pro nervové účinky nebyla u lidí provedena. Na základě dostupných dat se zdá, že oba jsou schopny neuroprotekce v laboratorních podmínkách, ale jejich účinnost se může lišit. V praxi by dodatečné působení netarsudilu blokujícího NE mohlo přidat vaskulární přínos, zatímco silnější inhibice ROCK u ripasudilu by mohla být účinnější na buňky. Je zapotřebí více srovnávacích studií.
Rané klinické signály funkční obnovy
Klinické důkazy o přínosech nezávislých na IOP u pacientů se stále objevují. Jak bylo poznamenáno, nárůst hustoty sítnicových kapilár s ripasudilem u glaukomových očí (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) naznačuje přínos pro oční prokrvení, který by se mohl promítnout do funkce. Kromě zobrazování by se dalo hledat zlepšení zraku nebo stability zorného pole. Nicméně žádné velké studie dosud neprokázaly, že by jakýkoli inhibitor ROCK zvrátil ztrátu zraku. Testy zorného pole a zobrazování zrakového nervu v klíčových studiích sledovaly převážně bezpečnost a IOP, nikoli neuroprotekci. Některé kazuistiky však popisují zlepšení perimetrie nebo kontrastní citlivosti s inhibitory ROCK, ale ty jsou pouze anekdotické.
Jedním slibným znakem je účinek na průtok krve: jelikož snížený průtok krve je rizikovým faktorem u glaukomu s normálním tlakem, lék, který posiluje oční prokrvení, by mohl pomoci zejména těmto pacientům (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zjištění OCT-A s ripasudilem naznačuje, že skutečná, měřitelná změna průtoku krve v oku je možná. Aby se toto spojilo s „funkční obnovou“, budoucí studie budou muset prokázat, že taková vaskulární zlepšení zpomalují ztrátu zraku nebo obnovují nervovou funkci (například zlepšený pattern ERG nebo zrakovou ostrost). Do té doby laboratorní výsledky nabízejí naději, že existují přínosy nezávislé na IOP, které lze využít v klinické praxi.
Navrhování studií k testování neuroprotektivních účinků
Izolace přínosů nezávislých na IOP u pacientů bude vyžadovat pečlivý návrh studií. Jednou ze strategií je minimalizovat rozdíly v IOP, takže jakákoli změna v neurofunkci může být přičtena jiným účinkům léku. Například studie by mohla zařadit pacienty na maximální terapii snižující IOP (nebo s glaukomem s normálním tlakem) a přidat netarsudil nebo placebo. Pokud obě ramena udržují podobný tlak, pak jakékoli pomalejší ztráty zorného pole nebo zlepšený průtok krve zrakovým nervem na zobrazování by mohly být připsány inhibitoru ROCK. Další myšlenkou je crossover design: pacienti přejdou z čistě tlak snižujících kapek (jako je prostaglandin) na kapky obsahující inhibitor ROCK, přičemž cíle IOP zůstanou stejné.
Konečné body by se měly zaměřovat na zdraví nervů, nikoli pouze na tlak. Progrese zorného pole, kontrastní citlivost nebo testy zraku s nízkým kontrastem by mohly detekovat jemné funkční změny. Zobrazovací biomarkery jako OCT angiografie (hustota cév) nebo tloušťka vrstvy nervových vláken na bázi OCT mohou být měřeny v průběhu času. Elektrofyziologické testy (pattern elektroretinogram) přímo měří funkci RGC a mohou odhalit zlepšení dříve než testy zraku nebo zorného pole. Doba trvání studie musí být dostatečně dlouhá, aby bylo možné pozorovat rozdíly v progresi. Nakonec by mohly být použity kombinované strategie (inhibitor ROCK plus standardní kapky vs. samotné standardní kapky), přičemž všichni pacienti by byli sladěni podle průměrného tlaku.
Ve všech případech je klíčové „upnout“ účinek IOP. Například, pokud jedno rameno užívá netarsudil navíc k prostaglandinu a druhé rameno užívá placebo navíc k prostaglandinu, obě by měly udržovat stejný IOP (podle potřeby úpravou dalších léků). Poté výzkumníci porovnávají výsledky nezávislé na tlaku. Jako precedens by mohla sloužit studie jako LoGTS (která porovnávala dva léky s podobným snižováním IOP, ale odlišnými neuro účinky). Koneckonců, dobře kontrolované RCT s neuro-specifickými konečnými body budou zapotřebí k prokázání jakýchkoli přínosů inhibitorů ROCK pro zachování zraku nad rámec snižování tlaku.
Závěr
Shrnuto, inhibitory ROCK vykazují slibné výsledky daleko za rámec snižování IOP. V laboratorních studiích zlepšují opětovný růst axonů a stabilizují RGC pod stresem a zlepšují průtok krve optickým nervem. Netarsudil i ripasudil mohou u zvířat vyvolat tyto ochranné účinky. Rané údaje u lidí naznačují lepší sítnicové prokrvení s ripasudilem a naznačují, že tato cesta stojí za další výzkum. Pro pacienty to znamená, že inhibitory ROCK by jednoho dne mohly pomoci zachovat zrak více než jen ředěním oční tekutiny. Probíhající výzkum a chytře navržené klinické studie nám ukážou, zda se tyto přínosy nezávislé na tlaku projeví ve zpomalení ztráty zraku nebo dokonce v určitém zotavení funkce. Pokud ano, inhibitory ROCK by se mohly stát dvojí terapií: snižování tlaku a aktivní ochrana zrakového nervu.