Peptide Endothelin-1 và Bệnh Glôcôm: Nhắm Mục Tiêu vào Một Cơ Chế Gây Hại
Bệnh glôcôm là một bệnh về mắt trong đó thần kinh thị giác bị tổn thương, thường là do áp lực cao bên trong mắt. Điều trị tiêu chuẩn tập trung vào việc hạ thấp áp lực nội nhãn (IOP). Tuy nhiên, các bác sĩ ngày càng nhận ra rằng lưu lượng máu kém và các yếu tố khác cũng góp phần gây tổn thương thần kinh. Một phân tử đang được nghiên cứu là endothelin-1 (ET-1). ET-1 là một peptide tự nhiên (protein nhỏ) được tạo ra bởi các tế bào mạch máu và mô mắt, và là chất co mạch mạnh nhất trong cơ thể (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nói cách khác, nó làm co mạch máu rất mạnh. Khi nồng độ ET-1 cao, các mạch máu võng mạc và thần kinh thị giác có thể co lại, làm giảm oxy và chất dinh dưỡng đến thần kinh thị giác. Bằng cách này, quá nhiều ET-1 có thể “gây căng thẳng” cho các sợi thần kinh thị giác và góp phần gây tổn thương glôcôm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Thực tế, nhiều nghiên cứu cho thấy ET-1 tăng cao trong máu và dịch mắt của bệnh nhân glôcôm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ở đây chúng ta sẽ giải thích ET-1 làm gì trong mắt, tóm tắt bằng chứng liên kết ET-1 với tổn thương glôcôm, và thảo luận về các phương pháp điều trị tiềm năng ngăn chặn con đường hoạt động của nó (thay vì sử dụng chính ET-1 làm thuốc).
Endothelin-1 là gì và nó ảnh hưởng đến mắt như thế nào?
Endothelin-1 (ET-1) được tạo ra bởi các tế bào lót mạch máu khắp cơ thể, và nó giúp điều hòa huyết áp và lưu lượng máu bình thường. Trong mắt, ET-1 được sản xuất ở nhiều nơi: võng mạc, các mạch máu của mắt, biểu mô sắc tố võng mạc, đầu thần kinh thị giác, và các cấu trúc sản xuất và dẫn lưu dịch (thủy dịch) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong điều kiện bình thường, ET-1 duy trì sự cân bằng: nó làm co mạch khi cần và giãn mạch khi có các tín hiệu khác.
Tuy nhiên, ET-1 là một chất co mạch rất mạnh. Rosenthal và Fromm mô tả ET-1 là “peptide hoạt mạch mạnh nhất được biết đến cho đến nay” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), có nghĩa là không có hóa chất nào trong cơ thể làm co mạch mạnh hơn. Trong các mạch máu nhỏ li ti của mắt, ET-1 hoạt động quá mức có thể làm giảm đáng kể lưu lượng máu. Ví dụ, nếu ET-1 tăng cao, nó gây ra co mạch (thu hẹp) các mạch máu ở võng mạc và đầu thần kinh thị giác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này có thể gây ra thiếu máu cục bộ (cung cấp máu kém) ở thần kinh thị giác. Theo thời gian, việc thiếu oxy và chất dinh dưỡng đó có thể làm tổn thương hoặc tiêu diệt các tế bào hạch võng mạc (các tế bào thần kinh trong võng mạc mà sợi của chúng tạo thành thần kinh thị giác). Rosenthal và cộng sự lưu ý rằng thiếu máu cục bộ như vậy “được cho là góp phần vào sự thoái hóa của các tế bào hạch võng mạc” trong bệnh glôcôm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
ET-1 cũng ảnh hưởng đến quá trình dẫn lưu dịch trong mắt. Thủy dịch (chất lỏng trong mắt) thường thoát ra ngoài qua một mô xốp gọi là vùng bè. ET-1 làm cho các tế bào vùng bè này co lại (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), điều này có thể làm giảm sự thoát dịch và có khả năng làm tăng áp lực mắt. Thật vậy, đánh giá của Rosenthal cho thấy việc ức chế ET-1 có thể làm hạ IOP và bảo vệ thần kinh (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mặc dù không phải tất cả các nghiên cứu đều đồng ý về tác động của ET-1 lên áp lực. Tóm lại, quá nhiều ET-1 có thể vừa làm tăng nhẹ áp lực mắt vừa thắt chặt nguồn cung cấp máu cho mắt, tạo ra một “cú đánh kép” vào thần kinh thị giác.
Bằng chứng liên kết ET-1 với tổn thương Glôcôm
Nhiều nghiên cứu lâm sàng cho thấy nồng độ ET-1 cao hơn ở bệnh nhân glôcôm. Ví dụ, một phân tích tổng hợp gần đây đã tổng hợp dữ liệu từ hơn 1.000 bệnh nhân glôcôm và người khỏe mạnh. Kết quả cho thấy ET-1 trong huyết tương cao hơn đáng kể ở bệnh nhân glôcôm góc mở nguyên phát, glôcôm nhãn áp bình thường và glôcôm góc đóng so với nhóm đối chứng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sự khác biệt này đủ lớn để coi ET-1 cao là một yếu tố nguy cơ gây bệnh glôcôm. Một đánh giá tổng hợp khác, đặc biệt về bệnh glôcôm nhãn áp bình thường và glôcôm góc mở, cũng báo cáo xu hướng tương tự: bệnh nhân NTG và POAG có ET-1 tăng cao đáng kể trong máu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nói cách khác, hầu hết các loại bệnh nhân glôcôm (ngay cả những người có IOP “bình thường”) đều có xu hướng có nhiều ET-1 lưu thông hơn những người không mắc bệnh glôcôm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Sự tăng cao này không chỉ được nhìn thấy trong máu mà còn bên trong mắt. ET-1 trong dịch nội nhãn (thủy dịch) cũng cao hơn ở bệnh nhân glôcôm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ví dụ, Lampsas và cộng sự phát hiện rằng bệnh nhân POAG có ET-1 trong dịch mắt cao hơn nhiều so với nhóm đối chứng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (ET-1 cao hơn trong dịch mắt có nghĩa là ngay cả các mô mắt tại chỗ cũng tiếp xúc với tín hiệu hoạt mạch nhiều hơn.) Những phát hiện này cho thấy một mô hình nhất quán: bệnh nhân glôcôm thường có một hệ thống ET-1 hoạt động quá mức.
Các thử nghiệm trên động vật củng cố những phát hiện trên người này. Trong các mô hình phòng thí nghiệm, việc thêm ET-1 vào mắt gây tổn thương thần kinh. Ví dụ, tiêm ET-1 vào mắt chuột đã dẫn đến mất khoảng 40% tế bào hạch võng mạc trong vòng vài ngày (www.frontiersin.org). Chúng cũng thấy sự dày lên và tổn thương ở đĩa thị giác. Trong nghiên cứu đó, những con chuột được cho uống thuốc macitentan (một chất chẹn thụ thể ET-1) trước khi tiêm ET-1 đã giữ lại gần như toàn bộ tế bào hạch võng mạc của chúng – như thể được bảo vệ (www.frontiersin.org). Trong một mô hình glôcôm chuột khác (trong đó IOP được tăng cao mãn tính), điều trị bằng macitentan sau khi áp lực tăng vẫn cứu được nhiều tế bào. (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong nghiên cứu đó, những con chuột không được điều trị đã mất một phần lớn tế bào hạch võng mạc và sợi thần kinh thị giác của chúng, trong khi những con chuột được điều trị bằng macitentan đã giữ được nhiều tế bào sống hơn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Đáng chú ý, sự bảo vệ này xảy ra mà không làm hạ IOP (macitentan không có tác dụng lên IOP trong nghiên cứu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Điều này ngụ ý rằng macitentan tác động thông qua lưu lượng máu hoặc các tác dụng bảo vệ thần kinh trực tiếp, chứ không phải do áp lực. Tổng hợp lại, những kết quả trên động vật này xác nhận rằng ET-1 có thể gây hại cho thần kinh thị giác và việc ngăn chặn nó có thể bảo tồn các tế bào thị giác trong các mô hình.
Còn về các nghiên cứu trên người thì sao? Cho đến nay, chưa có thử nghiệm lớn nào thử nghiệm chất chẹn ET-1 để bảo tồn thị lực ở bệnh nhân glôcôm. Một nghiên cứu nhỏ (Resch et al., 2009) đã xem xét lưu lượng máu mắt. Họ cho 14 bệnh nhân glôcôm (và 14 người khỏe mạnh) uống bosentan (một chất chẹn thụ thể ET-1 kép) trong 8 ngày (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bosentan thường được sử dụng cho bệnh tăng huyết áp phổi, nhưng ở đây nó được dùng để kiểm tra tác dụng lên mắt. Kết quả thật đáng chú ý: các động mạch và tĩnh mạch võng mạc giãn nở khoảng 5–8%, và lưu lượng máu võng mạc tăng lên đến 45% ở cả bệnh nhân và nhóm đối chứng (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Lưu lượng mạch mạc (lớp phía sau võng mạc) cũng tăng ~12–17%, và lưu lượng máu đầu thần kinh thị giác tăng 11–24% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tóm lại, bosentan đã làm giãn các mạch máu của mắt và tăng cường lưu thông máu đáng kể. Nhóm nghiên cứu của Resch kết luận rằng “ức chế kép các thụ thể endothelin làm tăng lưu lượng máu mắt” ở bệnh glôcôm (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này ủng hộ ý tưởng rằng các chất chẹn ET-1 có thể đảo ngược tình trạng co mạch ở người, mặc dù nghiên cứu không đo lường bất kỳ thay đổi nào về thị lực hoặc IOP.
Các bằng chứng gián tiếp khác cũng liên kết ET-1 với tổn thương glôcôm. Ví dụ, bệnh glôcôm nhãn áp bình thường (NTG) được cho là có liên quan mạnh mẽ đến các vấn đề mạch máu. Nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh nhân NTG có nồng độ ET-1 cao nhất cũng có các khiếm khuyết tưới máu tồi tệ nhất xung quanh thần kinh thị giác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ngoài ra, các nghiên cứu di truyền đã chỉ ra rằng người gốc Phi (những người có nguy cơ mắc bệnh glôcôm cao hơn) cũng có nồng độ ET-1 cơ bản cao hơn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), cho thấy vai trò của ET-1 có thể khác nhau giữa các quần thể. Tổng hợp lại, các mối tương quan lâm sàng và dữ liệu phòng thí nghiệm vẽ nên một bức tranh nhất quán: ET-1 dường như liên quan đến căng thẳng thần kinh thị giác, đặc biệt là trong bệnh glôcôm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Ngăn chặn con đường ET-1: Các phương pháp điều trị tiềm năng
Bởi vì bản thân ET-1 làm co mạch máu và có thể gây căng thẳng cho các dây thần kinh võng mạc, các nhà nghiên cứu đang tìm hiểu việc ngăn chặn con đường hoạt động của nó. (Điều quan trọng là, bản thân ET-1 không phải là một liệu pháp – nó là một phần của vấn đề.) Các loại thuốc được gọi là chất đối kháng thụ thể endothelin liên kết với các thụ thể ET-1 (ETA và/hoặc ETB) và ngăn ET-1 hoạt động. Ý tưởng là việc ngăn chặn ET-1 có thể giữ cho mạch máu mắt mở và bảo vệ các tế bào thần kinh (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org).
Một số loại thuốc thực hiện điều này một cách toàn thân. Ví dụ, bosentan (thương hiệu Tracleer) chặn cả thụ thể ETA và ETB. Trong nghiên cứu của Resch, nó đã cải thiện lưu lượng máu mắt (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Macitentan (thương hiệu Opsumit) là một chất chẹn kép khác; trong các mô hình glôcôm trên động vật, nó đã bảo vệ tế bào hạch võng mạc (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cũng có những loại thuốc chọn lọc hơn (như ambrisentan chỉ dành cho ETA), nhưng chúng có hồ sơ tương tự. Không có loại nào trong số này được chấp thuận để sử dụng cho mắt – tất cả đều được FDA chấp thuận chỉ cho bệnh tăng huyết áp động mạch phổi (PAH) hoặc các tình trạng liên quan.
Khi xem xét các loại thuốc này cho bệnh glôcôm, an toàn là một mối quan tâm lớn. Ví dụ, bosentan có thể gây tổn thương gan nghiêm trọng và dị tật bẩm sinh. Nhãn thuốc chính thức cảnh báo rằng bosentan “có thể gây tổn thương gan” và chỉ được phân phối theo một chương trình nghiêm ngặt với các xét nghiệm gan và thai nghén hàng tháng (medlineplus.gov). Macitentan an toàn hơn một chút đối với gan nhưng lại gây quái thai mạnh. Nó chỉ được cấp phát thông qua một chương trình quản lý rủi ro yêu cầu phụ nữ sử dụng biện pháp tránh thai (www.ncbi.nlm.nih.gov). Nói cách khác, cả hai loại thuốc đều yêu cầu theo dõi cẩn thận và thuộc loại X trong thai kỳ. Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm giữ nước, đau đầu, và trong trường hợp của bosentan là men gan tăng cao (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). Do những rủi ro này, không loại thuốc nào có bất kỳ sự chấp thuận chính thức nào liên quan đến mắt, và việc sử dụng chúng cho bệnh glôcôm sẽ là sử dụng ngoài nhãn và mang tính thử nghiệm.
Tuy nhiên, khái niệm ngăn chặn ET-1 vẫn hấp dẫn. Các nhà nghiên cứu thậm chí đang khám phá cách đưa thuốc vào mắt tại chỗ. Trong một thí nghiệm, các nhà khoa học đã áp dụng bosentan dưới dạng thuốc nhỏ mắt cho chuột mắc bệnh tiểu đường. Phương pháp điều trị này đã ngăn ngừa thoái hóa thần kinh võng mạc ở võng mạc bị tiểu đường (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – cho thấy việc phong tỏa ET-1 tại chỗ có thể bảo vệ dây thần kinh võng mạc trong các mô hình bệnh. (Nghiên cứu này là về bệnh tiểu đường, không phải glôcôm, nhưng nguyên tắc tương tự.) Những nghiên cứu như vậy gợi ý rằng một công thức thuốc chẹn ET cho mắt có thể được phát triển vào một ngày nào đó. Tuy nhiên, hiện tại, chúng ta không có chất chẹn ET-1 nào trên thị trường được bào chế cho mắt.
Còn về kết quả thị lực và IOP thì sao? Cho đến nay, chưa có thử nghiệm glôcôm nào trên người kiểm tra các chất chẹn ET-1 để bảo tồn thị lực hoặc hạ thấp IOP. Các nghiên cứu trên động vật đã đề cập cho thấy những loại thuốc này bảo vệ các tế bào thần kinh, và một nghiên cứu nhỏ trên người cho thấy lưu lượng máu được cải thiện. Trong các nghiên cứu trên chuột đó, các tế bào thần kinh được bảo toàn mặc dù IOP vẫn cao (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Điều này cho thấy các chất chẹn ET-1 có thể có tác dụng bảo vệ thần kinh mà không nhất thiết phải làm giảm áp lực. Latanoprost và các loại thuốc nhỏ mắt điều trị glôcôm prostaglandin khác cũng có thể hoạt động một phần bằng cách giảm tác dụng của ET-1 lên quá trình dẫn lưu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), nhưng các phương pháp điều trị glôcôm kinh điển vẫn tập trung vào áp lực. Hiện tại, các chất đối kháng ET-1 đang ở giai đoạn nghiên cứu. Các bác sĩ không sử dụng bosentan, macitentan hoặc các loại thuốc tương tự để điều trị glôcôm. Bệnh nhân lo lắng về lưu lượng máu có thể đề cập điều này với bác sĩ mắt của họ, nhưng bằng chứng trên người còn hạn chế.
Kết luận
Tóm lại, endothelin-1 là một chất co mạch máu mạnh mẽ dường như đóng vai trò trong bệnh glôcôm. Nồng độ ET-1 cao được tìm thấy ở nhiều bệnh nhân glôcôm, và các thí nghiệm cho thấy ET-1 có thể vừa làm tăng áp lực mắt (ở một mức độ nào đó) vừa giảm mạnh lưu lượng máu võng mạc, dẫn đến tổn thương thần kinh thị giác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org). Các nghiên cứu trên động vật cho thấy việc ngăn chặn thụ thể ET-1 có thể bảo vệ các tế bào hạch võng mạc ngay cả khi áp lực cao (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Một nghiên cứu nhỏ trên người cũng cho thấy lưu lượng máu mắt được cải thiện khi sử dụng chất chẹn ET-1 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Tuy nhiên, các chất chẹn ET-1 vẫn chưa được chấp thuận làm phương pháp điều trị glôcôm. Các loại thuốc được nghiên cứu (bosentan, macitentan, v.v.) được sử dụng cho bệnh phổi và gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). Chưa có công thức nhãn khoa hoặc thử nghiệm kết quả thị lực nào tồn tại. Do đó, việc phong tỏa ET-1 là một ý tưởng thử nghiệm. Nghiên cứu trong tương lai có thể phát triển các chất chẹn an toàn hơn hoặc chuyên biệt cho mắt. Cho đến lúc đó, chăm sóc glôcôm tiêu chuẩn – thuốc nhỏ mắt hạ IOP, laser hoặc phẫu thuật – vẫn là phương pháp đã được chứng minh. Bệnh nhân nên tiếp tục tuân thủ các khuyến nghị của bác sĩ và xem xét các phương pháp điều trị con đường ET-1 như một chiến lược tiềm năng trong tương lai chứ không phải là một liệu pháp hiện tại.
Nguồn tham khảo: Các đánh giá và nghiên cứu gần đây về ET-1 trong bệnh glôcôm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); các thử nghiệm lâm sàng và thí nghiệm về chất chẹn ET-1 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); nhãn thuốc và dữ liệu an toàn (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov); sinh lý cơ bản của ET-1 và mắt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).