Melatonin và Mắt: IOP Ban Đêm và Bảo vệ Thần kinh

Melatonin là một nội tiết tố thần kinh được sản xuất theo chu kỳ khoảng 24 giờ (nhịp sinh học), đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa giấc ngủ và hoạt động như một chất chống oxy hóa mạnh mẽ. Trong mắt, melatonin được tổng hợp tại chỗ (ở võng mạc và thể mi) và liên kết với thụ thể melatonin MT1/MT2 trên các tế bào mắt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nồng độ của nó đạt đỉnh vào ban đêm, trùng khớp với sự giảm huyết áp bình thường và (ở những người khỏe mạnh) sự giảm áp lực nội nhãn (IOP) điển hình trong khi ngủ. Những kiểu nhịp sinh học này có nghĩa là melatonin giúp điều hòa động học của thủy dịch (chất lỏng trong suốt chứa đầy phần trước của mắt). Đến lượt mình, điều này ảnh hưởng đến IOP ban đêm và sức khỏe võng mạc, đặc biệt là khi lão hóa. Các nghiên cứu gần đây cho thấy tín hiệu melatonin bị suy yếu có thể góp phần vào nguy cơ mắc bệnh tăng nhãn áp, trong khi các chất tương tự melatonin (thuốc mô phỏng melatonin) cho thấy triển vọng trong việc hạ IOP và bảo vệ các tế bào thần kinh võng mạc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonin Trong Mắt và Điều hòa Nhịp sinh học

Melatonin không chỉ được tạo ra bởi tuyến tùng mà còn được sản xuất ngay trong mắt. Các tế bào cảm thụ ánh sáng ở võng mạc tạo ra melatonin vào ban đêm, và thể mi (tuyến sản xuất thủy dịch) cũng tổng hợp melatonin và giải phóng vào thủy dịch (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này có nghĩa là nồng độ melatonin trong thủy dịch tăng lên trong bóng tối, đạt đỉnh vào khoảng nửa đêm đến 2–4 giờ sáng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ngược lại, tiếp xúc với ánh sáng (đặc biệt là ánh sáng xanh) ức chế melatonin thông qua các tế bào hạch võng mạc chứa melanopsin. Do đó, melatonin là một cầu nối giữa các tín hiệu nhịp sinh học (ngày–đêm) và sinh lý nội nhãn.

Các thụ thể melatonin (MT1, MT2 và có thể MT3) được tìm thấy trên các tế bào của mắt, bao gồm cả các tế bào biểu mô thể mi không sắc tố tiết thủy dịch (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hoạt hóa các thụ thể này ảnh hưởng đến các con đường tế bào (thông qua protein G) kiểm soát vận chuyển ion và tiết dịch. Nói một cách đơn giản, việc gắn kết melatonin có xu hướng làm chậm quá trình sản xuất thủy dịch, giúp hạ IOP. Ngược lại, việc mất tín hiệu melatonin bình thường (như có thể xảy ra ở bệnh tăng nhãn áp hoặc khi lão hóa) có thể dẫn đến IOP ban đêm cao hơn. Ví dụ, những con chuột thiếu thụ thể MT1 có IOP ban đêm cao hơn và chịu nhiều tổn thương tế bào hạch võng mạc (RGC) hơn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tương tự, bệnh nhân tăng nhãn áp ở người thường tiết melatonin không đúng thời điểm do tổn thương các tế bào võng mạc nhạy cảm với ánh sáng, cho thấy một vấn đề con gà-quả trứng: bệnh tăng nhãn áp có thể làm rối loạn nhịp sinh học, và melatonin bị gián đoạn có thể làm trầm trọng thêm bệnh tăng nhãn áp (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonin trong Động học Thủy dịch

Việc tạo ra và dẫn lưu thủy dịch quyết định áp lực mắt. Melatonin ảnh hưởng đến cả hai mặt của sự cân bằng này. Như đã lưu ý, melatonin làm chậm quá trình sản xuất thủy dịch bởi các tế bào biểu mô thể mi thông qua tín hiệu thụ thể MT1/MT2 (làm giảm cAMP bên trong tế bào) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các thí nghiệm trên động vật cho thấy các chất tương tự melatonin giảm IOP đáng kể. Ví dụ, chất chủ vận MT3 5-MCA-NAT đã tạo ra sự giảm IOP 43% ở thỏ (so với 24% của chính melatonin) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ở những con khỉ mô hình tăng nhãn áp, 5-MCA-NAT đã hạ IOP ổn định trong nhiều ngày, với tác dụng kéo dài hơn 18 giờ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tương tự, chất chủ vận MT2 IIK7 và các chất tương tự khác đã cho thấy khả năng hạ áp lực đáng kể ở động vật. Điều này cho thấy nhiều thụ thể melatonin (đặc biệt là MT3) làm trung gian kiểm soát IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ngoài việc giảm sản xuất, melatonin có thể giúp tăng dẫn lưu thủy dịch. Nó điều hòa các kênh ion (ví dụ: vận chuyển clorua) và các enzyme trong thể mi. Một nghiên cứu cho thấy melatonin đã thúc đẩy vận chuyển Cl⁻ trong các tế bào thể mi lợn, ảnh hưởng đến sự tiết dịch (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Một nghiên cứu khác cho thấy một chất tương tự melatonin đã điều hòa giảm các enzyme carbonic anhydrase (thường thúc đẩy việc tạo thủy dịch), gây ra sự giảm áp lực 51% kéo dài 4 ngày (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Melatonin cũng dường như tương tác với các tín hiệu adrenergic (giao cảm): các chất tương tự melatonin đã tăng cường tác dụng giảm IOP của timolol lên khoảng 15% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) và của brimonidine lên khoảng 30% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tóm lại, melatonin hoạt động hiệp đồng với các loại thuốc điều trị tăng nhãn áp thông thường để tiếp tục hạ thấp IOP.

Những phát hiện này giúp giải thích tại sao IOP ban đêm bình thường thường giảm xuống khi nồng độ melatonin cao. Người lớn khỏe mạnh thường có mức đáy IOP nhỏ vào sáng sớm trùng với đỉnh melatonin pha tối (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuy nhiên, ở bệnh nhân tăng nhãn áp, mức giảm này có thể bị mờ nhạt hoặc dịch chuyển. Việc khôi phục melatonin (hoặc sử dụng các chất tương tự) vào buổi tối có thể củng cố sự giảm áp lực ban đêm bình thường.

Tác dụng Chống oxy hóa và Bảo vệ Thần kinh Võng mạc

Ngoài IOP, melatonin còn là một chất bảo vệ võng mạc mạnh mẽ. Nó là một chất chống oxy hóa phổ rộng, loại bỏ các loại oxy và nitơ phản ứng hiệu quả hơn nhiều so với nhiều chất chống oxy hóa trong chế độ ăn uống (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các sản phẩm phân hủy chuyển hóa của melatonin cũng vẫn giữ tác dụng chống oxy hóa, tạo ra một chuỗi phòng thủ. Bên trong các tế bào và màng võng mạc, melatonin đệm chống lại stress oxy hóa từ quá trình trao đổi chất và tiếp xúc ánh sáng. Nó điều hòa tăng các enzyme chống oxy hóa (glutathione peroxidase, superoxide dismutase, catalase) và tăng cường nồng độ glutathione (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nó ổn định chức năng ty thể, duy trì điện thế màng và ngăn chặn các lỗ mở có hại có thể gây chết tế bào (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tóm lại, melatonin hạn chế tổn thương lipid, protein và DNA trong các tế bào thần kinh võng mạc hiệu quả hơn vitamin C hoặc E (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonin cũng điều hòa quá trình tự hủy tế bào (apoptosis) và viêm. Nó làm dịch chuyển các protein họ Bcl-2 để ủng hộ sự sống sót của tế bào, ức chế các protein kinase được hoạt hóa bởi stress (JNK/p38) và kích hoạt các con đường SIRT1 để giảm thiểu stress tế bào (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nó làm giảm tín hiệu NF-κB và giảm các cytokine gây viêm (TNF-α, IL-6, v.v.) trong mô võng mạc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong các mô hình bệnh tăng nhãn áp và tổn thương thần kinh thị giác, điều trị melatonin đã giảm hoạt hóa vi tế bào đệm (microglia), bệnh thoái hóa thần kinh đệm (gliosis) và chết tế bào hạch võng mạc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Đáng chú ý, ngay cả khi melatonin không làm giảm áp lực mắt, nó vẫn có thể bảo vệ RGC – ví dụ, melatonin cấy ghép đã ngăn ngừa mất RGC do áp lực ở chuột tăng nhãn áp mà không thay đổi IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này cho thấy sự bảo vệ thần kinh vượt ra ngoài tác dụng hạ huyết áp.

Bằng cách bảo tồn RGC và thần kinh thị giác, melatonin có thể giúp duy trì chức năng thị giác ở bệnh tăng nhãn áp. Một số nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc nhỏ mắt chứa chất tương tự melatonin đã bảo tồn các phản ứng điện võng mạc và mô học võng mạc tốt hơn so với thuốc nhỏ mắt thông thường (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nếu áp dụng cho người, điều này có nghĩa là liệu pháp dựa trên melatonin có thể làm chậm quá trình mất thị trường ngay cả khi IOP chỉ giảm một phần.

Nghiên cứu trên người: Điều trị Melatonin và IOP

Nghiên cứu lâm sàng về melatonin cho sức khỏe mắt đang nổi lên. Melatonin/chất tương tự dạng uống: Một nghiên cứu thí điểm nhỏ đã cho 10 bệnh nhân tăng nhãn áp đang sử dụng nhiều loại thuốc nhỏ mắt uống 25 mg agomelatine (một chất chủ vận MT1/MT2 được sử dụng để điều trị trầm cảm) mỗi ngày (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Sau 15–30 ngày, IOP trung bình giảm khoảng 30% so với mức cơ bản đạt được với liệu pháp hiện có của họ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tất cả bệnh nhân (bị tăng nhãn áp góc mở) đều cho thấy sự giảm đồng đều với agomelatine. Điều này cho thấy các chất chủ vận melatonin có thể bổ sung tác dụng hạ IOP ở những bệnh nhân vốn đã được kiểm soát tốt.

Các nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh cho kết quả khác nhau. Một thử nghiệm cho thấy melatonin dạng uống hàng đêm (3–10 mg) đã hạ IOP vào sáng hôm sau trung bình khoảng 1–2 mmHg (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Một nghiên cứu khác báo cáo rằng 5 mg melatonin đã giảm IOP trong mắt người trừ khi ánh sáng mạnh ức chế sản xuất từ tuyến tùng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuy nhiên, một thử nghiệm đối chứng giả dược đã không tìm thấy tác dụng đáng kể của melatonin dạng uống đối với lưu lượng thủy dịch ở những người khỏe mạnh (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những kết quả đa dạng này có thể phản ánh sự khác biệt về liều lượng, thời gian hoặc điều kiện ánh sáng.

Melatonin/chất tương tự dạng nhỏ mắt: Chưa có thử nghiệm lớn trên người. Trong môi trường lâm sàng, melatonin vẫn chưa được chấp thuận làm thuốc nhỏ mắt. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đầy hứa hẹn: chuột được điều trị bằng thuốc nhỏ mắt melatonin + agomelatine cho thấy sự giảm IOP lớn hơn và kéo dài hơn so với thuốc nhỏ mắt timolol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Công thức này đã đến võng mạc và các mô mắt bên trong, giảm viêm tế bào hạch và bảo tồn chức năng võng mạc tốt hơn so với nhóm đối chứng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những phát hiện này ủng hộ việc phát triển thêm, nhưng dữ liệu trên người đang chờ xử lý.

Các ứng dụng lâm sàng khác: Melatonin cũng được nghiên cứu cho chăm sóc mắt trước, trong và sau phẫu thuật. Ví dụ, trong phẫu thuật đục thủy tinh thể, một thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy 3 mg melatonin ngậm dưới lưỡi trước phẫu thuật đã giảm đáng kể đau, lo âu và IOP trong phẫu thuật so với giả dược (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). (Bệnh nhân dùng melatonin có IOP thấp hơn vào cuối ca phẫu thuật, có thể do tác dụng an thần và hạ áp lực mắt nhẹ.) Những ứng dụng như vậy minh họa nhiều lợi ích của melatonin (giảm lo âu, giảm đau, giảm IOP) nhưng cũng làm nổi bật những cân nhắc về liều lượng.

Lão hóa, Giấc ngủ, Lưu lượng Glymphatic và Stress oxy hóa

Với tuổi tác, việc sản xuất melatonin nội sinh giảm đáng kể (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Người lớn tuổi thường có chu kỳ ngủ-thức bị thay đổi (mất ngủ, dịch pha) và đỉnh melatonin ban đêm giảm. Điều này có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh tăng nhãn áp: chất lượng giấc ngủ kém bản thân nó đã liên quan đến IOP ban đêm cao hơn và tưới máu thần kinh thị giác kém hơn. Bằng cách đồng bộ hóa nhịp sinh học, bổ sung melatonin có thể cải thiện chất lượng giấc ngủ ở người lớn tuổi, gián tiếp mang lại lợi ích cho sức khỏe mắt. Giấc ngủ tốt hơn cho phép huyết áp giảm tối ưu và có thể tăng cường loại bỏ chất thải chuyển hóa khỏi võng mạc và não thông qua hệ thống glymphatic.

Hệ thống glymphatic – một hệ thống vận chuyển dịch não tủy (CSF) quanh mạch máu trong não – hoạt động mạnh nhất trong khi ngủ. Nó loại bỏ các chất chuyển hóa độc hại (ví dụ: amyloid-β, protein tau, các phân tử gây viêm) tích tụ trong thời gian thức. Các nghiên cứu gần đây cho thấy melatonin có thể khôi phục chức năng glymphatic sau chấn thương (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ở chuột bị xuất huyết não, melatonin đã khôi phục lưu lượng glymphatic, giảm phù nề và tổn thương hàng rào máu não, đồng thời cải thiện kết quả nhận thức (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những tác dụng này gắn liền với sự điều hòa nhịp sinh học của melatonin: nó điều chỉnh các kênh aquaporin-4 (kênh nước trên tế bào hình sao) thường phân cực trong khi ngủ để cho phép loại bỏ glymphatic (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tương tự, việc loại bỏ chất thải của võng mạc cũng có thể được tăng cường trong giấc ngủ khỏe mạnh. (Mắt thiếu hệ bạch huyết cổ điển, nhưng sự khác biệt áp lực động mạch-tĩnh mạch và vận chuyển thần kinh đệm tế bào Müller có thể đóng vai trò tương tự.) Do đó, việc giải phóng melatonin (hoặc bổ sung) phù hợp với nhịp sinh học có thể giúp loại bỏ các sản phẩm phụ oxy hóa khỏi mắt qua đêm. Trong mắt lão hóa với nhịp điệu bị gián đoạn, quá trình "rửa não/mắt hàng đêm" này có thể bị suy yếu, làm tăng tốc độ tổn thương. Bằng cách này, việc melatonin thúc đẩy chất lượng giấc ngủ và sự điều hòa nhịp sinh học có thể bổ sung cho các tác dụng chống oxy hóa và hạ huyết áp trực tiếp của nó. Mức melatonin được tối ưu hóa có thể làm giảm stress oxy hóa tổng thể và viêm thần kinh góp phần vào sự tiến triển của bệnh tăng nhãn áp.

Liều lượng, Thời gian và Tương tác

Để có lợi cho mắt, việc dùng melatonin đúng thời điểm là rất quan trọng. Dùng vào buổi tối (khoảng giờ đi ngủ) tận dụng vai trò tự nhiên của nó: một liều uống nhỏ 1–2 giờ trước khi bắt đầu ngủ sẽ phù hợp với sự gia tăng melatonin nội sinh. Melatonin dạng uống có thời gian bán thải ngắn (khoảng 1–2 giờ) (www.ncbi.nlm.nih.gov), vì vậy các dạng giải phóng tức thời sẽ hết tác dụng vào buổi sáng, giảm thiểu tình trạng buồn ngủ "hậu quả". Các dạng giải phóng kéo dài hoặc liều rất cao (ví dụ: >10 mg) có thể gây an thần hoặc uể oải còn sót lại vào ngày hôm sau (www.ncbi.nlm.nih.gov). Các tác dụng phụ thường gặp ở liều cao bao gồm chóng mặt, buồn nôn và buồn ngủ ban ngày (www.ncbi.nlm.nih.gov). Do đó, hãy bắt đầu với liều thấp (1–3 mg) vào ban đêm, tăng dần nếu cần, và tránh dùng vào buổi sáng.

Các loại thuốc tương tự melatonin (như agomelatine, ramelteon, tasimelteon) cũng khác nhau về thời gian bán thải và tính chọn lọc thụ thể. Ramelteon (thường không dùng cho IOP) có tác dụng ngắn, trong khi chất chuyển hóa của agomelatine có thể kéo dài hơn. Bất kỳ hợp chất nào có hoạt tính kéo dài đều có nguy cơ gây an thần nhẹ vào ngày hôm sau. Bệnh nhân cao tuổi có thể chuyển hóa melatonin chậm hơn, vì vậy cần thận trọng.

Về tương tác thuốc, không có chống chỉ định lớn nào giữa melatonin và thuốc nhỏ mắt điều trị tăng nhãn áp, nhưng một vài điểm cần được chú ý. Đáng chú ý, các chất tương tự melatonin hiệp đồng với thuốc chẹn beta: các nghiên cứu trên động vật cho thấy các chất chủ vận thụ thể melatonin tăng cường vừa phải tác dụng hạ áp lực của timolol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Chưa có báo cáo về sự đối kháng nguy hiểm nào. Về mặt toàn thân, melatonin có thể tương tác với một số thuốc hạ huyết áp: nó làm giảm nhẹ huyết áp ban đêm ở bệnh nhân tăng huyết áp (hellopharmacist.com), điều này có thể cộng thêm vào tác dụng của thuốc chẹn beta toàn thân. Ngược lại, thuốc chẹn beta (đặc biệt là propranolol đường uống) được biết là làm giảm tiết melatonin nội sinh, có khả năng làm trầm trọng thêm giấc ngủ. Timolol dạng nhỏ mắt có sự hấp thu toàn thân tối thiểu, nhưng các bác sĩ lâm sàng nên biết rằng việc sử dụng đồng thời thuốc chẹn beta toàn thân và melatonin có thể ảnh hưởng đến huyết áp hoặc giấc ngủ.

Tóm lại, melatonin dùng trước khi đi ngủ với liều lượng vừa phải dường như an toàn cho hầu hết bệnh nhân, bao gồm cả những người đang dùng thuốc chẹn beta cho mắt. Điều quan trọng không kém là việc bảo tồn tín hiệu melatonin thực sự có thể tăng cường liệu pháp điều trị tăng nhãn áp, cải thiện cả kiểm soát áp lực và sức khỏe võng mạc.

Kết luận

Melatonin, thông qua điều hòa nhịp sinh học, các thụ thể trong mắt và tác dụng chống oxy hóa, đang nổi lên như một yếu tố điều hòa quan trọng đối với IOP và sức khỏe võng mạc. Nó giúp làm chậm quá trình sản xuất thủy dịch vào ban đêm, tăng cường hiệu quả các phương pháp điều trị tăng nhãn áp tiêu chuẩn và bảo vệ các tế bào thần kinh võng mạc khỏi tổn thương oxy hóa. Nhịp điệu melatonin bị gián đoạn – do lão hóa, ô nhiễm ánh sáng hoặc tổn thương võng mạc do tăng nhãn áp gây ra – có thể góp phần gây ra các đợt tăng áp lực có hại và thoái hóa thần kinh. Dữ liệu trên người còn hạn chế, nhưng các thử nghiệm ban đầu cho thấy các chất chủ vận melatonin dạng uống (và các công thức nhỏ mắt trong tương lai) có thể hạ IOP và bảo vệ thị lực (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Về mặt lâm sàng, việc tối ưu hóa melatonin (thông qua bổ sung hoặc các chất tương tự) cần liên quan đến thời điểm thích hợp để phù hợp với chu kỳ giấc ngủ, theo dõi tình trạng an thần nhẹ và cân nhắc các tương tác (đặc biệt là với huyết áp toàn thân). Trong bối cảnh lão hóa rộng hơn, giấc ngủ được cải thiện và sự thanh thải glymphatic từ nhịp điệu melatonin khỏe mạnh có thể bảo vệ thêm thần kinh thị giác khỏi stress oxy hóa. Khi nghiên cứu tiếp tục, các chiến lược dựa trên melatonin có thể trở thành các bổ trợ có giá trị trong chăm sóc bệnh tăng nhãn áp, kết nối sinh học nhịp sinh học và sức khỏe mắt.