Giới thiệu
Glaucoma là một bệnh về mắt liên quan đến tuổi tác, trong đó áp lực cao trong mắt (áp lực nội nhãn, hay IOP) làm tổn thương các tế bào thần kinh võng mạc và dẫn đến mất thị lực. Lão hóa là yếu tố nguy cơ lớn nhất gây ra bệnh glaucoma, và nghiên cứu mới cho thấy điều này có thể là do mắt lão hóa tích tụ tế bào lão hóa – những tế bào đã ngừng phân chia vĩnh viễn và tiết ra các tín hiệu gây viêm. Lão hóa tế bào là một phản ứng bình thường đối với tổn thương hoặc căng thẳng, nhưng khi những tế bào cũ này tích tụ, chúng sẽ giải phóng một hỗn hợp các phân tử được gọi là kiểu hình tiết dịch liên quan đến lão hóa tế bào (SASP). Các yếu tố SASP bao gồm các cytokine gây viêm (như interleukin-6), các yếu tố tăng trưởng (như TGF-β) và các enzyme tái tạo mô. Trong các mô mắt như lưới bè (TM) (kênh thoát dịch kiểm soát IOP) và đầu thần kinh thị giác (ONH) (nơi các sợi trục tế bào hạch võng mạc rời khỏi mắt), các tế bào lão hóa và SASP của chúng dường như thúc đẩy viêm mạn tính và sẹo hóa. Ví dụ, một đánh giá gần đây lưu ý rằng cả tế bào TM và tế bào hạch võng mạc trong mắt lão hóa đều cho thấy các dấu hiệu lão hóa, và việc loại bỏ những tế bào cũ đó đã cải thiện sự sống sót của tế bào hạch võng mạc trong các mô hình động vật (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.nature.com). Bài viết này xem xét bằng chứng cho thấy lão hóa tế bào góp phần gây ra glaucoma và khám phá cách liệu pháp tiêu hủy tế bào lão hóa – các loại thuốc đặc biệt tiêu diệt tế bào lão hóa – có thể giúp bảo vệ mắt.
Lão hóa tế bào trong ngách Glaucoma
Lão hóa lưới bè
Lưới bè (TM) là một mô giống như bọt biển có chức năng thoát dịch từ mắt. Khi lão hóa bình thường, số lượng tế bào TM giảm dần và lưới bè phát triển vật liệu ngoại bào dày, cứng. Các nghiên cứu mô học cho thấy mắt của người lớn tuổi có ít tế bào TM hơn nhiều so với mắt của người trẻ, và sự mất mát này lớn hơn nhiều ở bệnh nhân glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Khi các tế bào TM chết hoặc lão hóa và được thay thế bằng chất nền giống sẹo, kênh thoát dịch bị thu hẹp và IOP tăng lên (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trên thực tế, Zhang và cộng sự mô tả cách “sự vắng mặt của tế bào TM, sau đó là sự thay thế bằng chất nền ngoại bào, dẫn đến tăng sức cản đối với dòng chảy dịch” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này phù hợp với các quan sát lâm sàng rằng đường thoát dịch lão hóa trở nên xơ hóa (ví dụ, sự tích tụ collagen loại VI được thấy trong TM của bệnh nhân glaucoma) và làm tăng IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm về tế bào TM đã xác định các đặc điểm cổ điển của lão hóa tế bào trong các tế bào già hoặc bị căng thẳng: hình dạng phình to, ngừng chu kỳ tế bào và biểu hiện các dấu hiệu như p16^INK4a. Quan trọng là, các tế bào TM lão hóa giải phóng các yếu tố SASP gây viêm. Ví dụ, các tế bào TM lão hóa đã được chứng minh là sản xuất quá mức interleukin-6 (IL-6), IL-8 và chemokine (CCL2, CXCL3) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các cytokine này có thể tuyển mộ các tế bào miễn dịch và thúc đẩy tín hiệu xơ hóa (đáng chú ý là TGF-β cũng là một phần của SASP mắt). Tình trạng viêm mạn tính như vậy có khả năng làm cứng TM. Tóm lại, mô TM bị lão hóa và bệnh tật tích tụ các tế bào lão hóa tiết ra các tín hiệu gây xơ hóa, góp phần gây tắc nghẽn dòng chảy và tăng IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Lão hóa đầu thần kinh thị giác và võng mạc
Glaucoma cũng làm tổn thương đầu thần kinh thị giác (ONH) và các tế bào hạch võng mạc (RGCs) gửi tín hiệu từ mắt đến não. Lão hóa cũng ảnh hưởng đến các mô này. RGCs trong mắt của người lớn tuổi cho thấy nhiều tổn thương oxy hóa hơn và khả năng sống sót kém hơn khi gặp căng thẳng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các tế bào lão hóa trong võng mạc (tế bào thần kinh hoặc tế bào hỗ trợ võng mạc) cũng tiết ra các yếu tố SASP có thể gây hại cho các tế bào thần kinh lân cận. Ví dụ, trong các mô hình thực nghiệm về IOP cao, võng mạc bị tổn thương cho thấy sự gia tăng IL-1β, IL-6, IL-8 và các cytokine SASP khác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các yếu tố gây viêm này thúc đẩy một vòng luẩn quẩn của tổn thương: chúng củng cố sự lão hóa ở các tế bào lân cận và gây viêm mạn tính ở vùng ONH.
Thực vậy, nhiều nghiên cứu đã tìm thấy các dấu hiệu lão hóa ở RGCs và mô thần kinh thị giác trong các mô hình glaucoma. Đáng chú ý, việc loại bỏ các RGCs cũ đó đã có tác dụng bảo vệ thần kinh. Trong một mô hình chuột tăng nhãn áp, việc nhắm mục tiêu loại bỏ các RGCs lão hóa (một phương pháp “tiêu hủy tế bào lão hóa”) đã bảo vệ các RGCs khỏe mạnh và duy trì thị lực (www.nature.com). Tương tự, trong một mô hình chấn thương dây thần kinh thị giác bị nghiền nát, dasatinib+quercetin (một bộ đôi thuốc tiêu hủy tế bào lão hóa) đã giảm đáng kể sự co rút sợi nhánh của RGC và thậm chí thúc đẩy tái tạo sợi trục (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những phát hiện này cho thấy các RGC lão hóa tích cực góp phần vào sự thoái hóa và việc loại bỏ chúng sẽ giúp bảo vệ các tế bào thần kinh còn lại. Nói chung, TM và ONH trong glaucoma tạo thành một ngách gây căng thẳng mạn tính, tiền viêm – một phần ít nhất được thúc đẩy bởi sự tích tụ các tế bào lão hóa và SASP của chúng.
Liệu pháp tiêu hủy tế bào lão hóa trong các mô hình mắt
Các nhà nghiên cứu đã bắt đầu thử nghiệm các tác nhân tiêu hủy tế bào lão hóa đã biết trong các mô hình bệnh về mắt để xem liệu việc loại bỏ các tế bào lão hóa có thể cải thiện sức khỏe mắt hay không. Các chất tiêu hủy tế bào lão hóa chính bao gồm dasatinib (một chất ức chế kinase) + quercetin (một flavonoid), fisetin (một flavonol thực vật), và navitoclax (một chất ức chế họ BCL-2). Hầu hết các nghiên cứu cho đến nay đều là tiền lâm sàng (mô hình động vật hoặc tế bào).
Dasatinib + Quercetin (D+Q): “Hỗn hợp tiêu hủy tế bào lão hóa” hai loại thuốc này là loại được nghiên cứu rộng rãi nhất. Trong các nghiên cứu trên chuột bị tổn thương thần kinh thị giác, một nghiên cứu cho thấy điều trị bằng D+Q đã bảo toàn cấu trúc và chức năng RGC: những con chuột được điều trị ít bị co rút sợi nhánh ở RGC và có xu hướng tái tạo sợi trục, cho thấy sự phục hồi thần kinh (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong một mô hình tân mạch hắc mạc do laser gây ra (một bệnh võng mạc), tiêm nội nhãn trực tiếp D+Q vào mắt đã làm giảm đáng kể các dấu hiệu lão hóa và mức độ nghiêm trọng của bệnh. Những con chuột được điều trị có ít tế bào p16^INK4a dương tính trong võng mạc và tổn thương tân mạch nhỏ hơn – trên thực tế, hiệu quả tương đương với liệu pháp kháng VEGF tiêu chuẩn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này nhấn mạnh rằng các chất tiêu hủy tế bào lão hóa được cung cấp tại chỗ có thể hoạt động trong mắt: D+Q nội nhãn đã hạn chế bệnh lý võng mạc bằng cách loại bỏ các tế bào lão hóa.
Trong các thí nghiệm cụ thể về glaucoma, D+Q đã cho thấy tác dụng bảo vệ thần kinh. Nghiên cứu võng mạc người trên bệnh nhân glaucoma (một phân tích hồi cứu những người đã sử dụng thuốc tiêu hủy tế bào lão hóa) không tìm thấy tác hại – bệnh nhân dùng thuốc tiêu hủy tế bào lão hóa không có thị lực kém hơn hoặc IOP cao hơn so với nhóm đối chứng (www.nature.com) – tạo tiền đề cho sự an toàn. Trong khi đó, các mô hình glaucoma trên động vật cho thấy lợi ích. Ngoài nghiên cứu tổn thương thần kinh thị giác ở trên, một dòng chuột dễ bị glaucoma cổ điển (DBA/2J) được điều trị bằng D+Q hoặc chỉ bằng quercetin có kết quả điện võng mạc đồ mẫu (PERG) và điện thế gợi thị giác tốt hơn, cho thấy chức năng RGC khỏe mạnh hơn (Li et al., 2019). Những mắt được điều trị cũng giữ lại nhiều RGC hơn và ít viêm vi bào đệm hơn so với nhóm đối chứng không được điều trị. Tóm lại, việc loại bỏ các tế bào lão hóa bằng D+Q đã bảo toàn thị lực trong các mô hình glaucoma (khi các tế bào thần kinh vẫn còn sống) (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – một gợi ý mạnh mẽ về tác dụng bảo vệ thần kinh.
Fisetin: Fisetin là một flavonol trong chế độ ăn uống có đặc tính tiêu hủy tế bào lão hóa. Ở chuột già, nó đã tiêu diệt mạnh mẽ các tế bào lão hóa trong nhiều cơ quan và kéo dài tuổi thọ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nó cũng làm giảm các dấu hiệu liên quan đến viêm trong các mô. Trong một mô hình glaucoma thực nghiệm, fisetin đã cho thấy nhiều hứa hẹn: chuột DBA/2J được cho fisetin có IOP thấp hơn và tín hiệu võng mạc tốt hơn so với chuột không được điều trị (Li et al., 2019). Mặc dù các chi tiết vẫn đang được làm rõ, những phát hiện này ngụ ý fisetin có thể bảo vệ RGCs – có lẽ bằng cách làm giảm môi trường SASP gây viêm trong mắt.
Navitoclax: Navitoclax (ABT-263) là một loại thuốc điều trị ung thư tiêu diệt tế bào lão hóa bằng cách chặn các protein sống sót BCL-2. Nó hoạt động trong nhiều loại tế bào trong phòng thí nghiệm, bao gồm tế bào mạch máu và tế bào thần kinh, nhưng nó có tác dụng phụ nghiêm trọng. Trong các mô hình tiền lâm sàng, navitoclax đã loại bỏ hiệu quả các tế bào lão hóa khỏi tim và não (làm chậm xơ vữa động mạch hoặc thoái hóa thần kinh), nhưng việc sử dụng nó bị hạn chế bởi độc tính đối với máu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cụ thể, navitoclax gây giảm tiểu cầu (số lượng tiểu cầu thấp), giảm bạch cầu trung tính và chảy máu nghiêm trọng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những rủi ro huyết học này cho đến nay đã ngăn cản các thử nghiệm lâm sàng đối với lão hóa. Hiện chưa có báo cáo nào được công bố về navitoclax trong các mô hình mắt. Về nguyên tắc, nó có thể loại bỏ các tế bào TM hoặc võng mạc lão hóa, nhưng nguy cơ chảy máu rất đáng lo ngại nếu được dùng toàn thân.
Tóm lại, dữ liệu trên động vật cho thấy các chất tiêu hủy tế bào lão hóa có thể mang lại lợi ích cho mắt. Hầu hết bằng chứng cho đến nay đến từ D+Q (và các tác nhân tương tự) trong các mô hình tổn thương võng mạc và thần kinh thị giác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các nghiên cứu này báo cáo sự cải thiện về sự sống sót của RGC và cấu trúc/chức năng võng mạc khi các tế bào lão hóa được loại bỏ. Tác dụng trực tiếp của các chất tiêu hủy tế bào lão hóa đối với IOP vẫn chưa được chứng minh; chúng ta chưa có nghiên cứu nào cho thấy việc loại bỏ lão hóa TM thực sự làm giảm áp lực. Tuy nhiên, vì việc loại bỏ tế bào TM đã được chứng minh là làm tăng IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), nên hợp lý khi suy đoán rằng việc loại bỏ các tế bào TM cũ (hoặc ngăn chặn SASP gây xơ hóa của chúng) có thể khôi phục một phần dòng chảy và giảm IOP.
Liệu pháp tiêu hủy tế bào lão hóa và quá trình lão hóa toàn cơ thể
Các chất tiêu hủy tế bào lão hóa đã thu hút sự chú ý vì khả năng kéo dài tuổi thọ khỏe mạnh. Ở chuột, điều trị D+Q hoặc fisetin không liên tục vào cuối đời đã loại bỏ các tế bào lão hóa khỏi nhiều cơ quan, giảm các dấu hiệu bệnh liên quan đến tuổi tác và kéo dài tuổi thọ. Ví dụ, Yousefzadeh và cộng sự đã phát hiện ra rằng việc cho chuột già khỏe mạnh dùng fisetin “đã khôi phục cân bằng nội môi mô, giảm bệnh lý liên quan đến tuổi tác và kéo dài tuổi thọ trung bình và tối đa” (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tương tự, Xu và cộng sự (phòng thí nghiệm Kirkland) đã chỉ ra rằng điều trị D+Q định kỳ ở chuột già đã cải thiện sức bền khi tập luyện và tăng đáng kể khả năng sống sót so với nhóm đối chứng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều trị bằng chất tiêu hủy tế bào lão hóa thậm chí còn cải thiện chuyển hóa glucose, chức năng tim và các điểm cuối lão hóa khác trong các nghiên cứu mô.
Những lợi ích toàn cơ thể này cho thấy nếu các chất tiêu hủy tế bào lão hóa bảo vệ cơ thể nói chung, chúng cũng có thể bảo vệ mắt. Nói cách khác, việc giữ cho chuột “trẻ hơn” một cách hệ thống thường đi đôi với đôi mắt khỏe mạnh hơn. Ví dụ, chuột được điều trị bằng fisetin hoặc D+Q vào cuối đời ít bị xơ gan, chức năng phổi tốt hơn, ít viêm khớp hơn – và có thể có cấu trúc vi mô mắt tốt hơn, mặc dù các phép đo mắt không phải là trọng tâm của các bài báo đó. Tương tự, việc loại bỏ các tế bào lão hóa toàn thân có thể làm chậm sự suy giảm liên quan đến tuổi tác ở TM và võng mạc. Mắt thường được gọi là “cửa sổ của quá trình lão hóa”, vì vậy những cải thiện trong quá trình lão hóa cơ thể có thể được phản ánh qua thị lực được bảo tồn.
Cách dùng, an toàn và các cân nhắc lâm sàng
Một câu hỏi lớn là làm thế nào để đưa các chất tiêu hủy tế bào lão hóa đến mắt một cách an toàn. Dùng toàn thân (thuốc uống hoặc tiêm) là con đường đơn giản nhất, nhưng nó khiến toàn bộ cơ thể tiếp xúc với thuốc. Đáng khích lệ là một nghiên cứu hồi cứu đã phát hiện ra rằng những bệnh nhân glaucoma vô tình dùng thuốc tiêu hủy tế bào lão hóa vì những lý do khác không bị thị lực kém hơn hoặc IOP cao hơn (www.nature.com). Trong các thử nghiệm lâm sàng về lão hóa, thuốc D+Q đường uống nhìn chung được dung nạp tốt: Hickson và cộng sự (2019) lưu ý không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào (như suy tạng hoặc tử vong) ở những đối tượng dùng dasatinib+quercetin theo đợt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fisetin thậm chí còn an toàn hơn – đó là một hợp chất thực vật có trong dâu tây không gây ra tác dụng phụ đáng kể nào trong các nghiên cứu trên người (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ngược lại, những rủi ro của navitoclax (chảy máu, ức chế tủy xương) là một mối lo ngại lớn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nếu được sử dụng toàn thân, việc theo dõi máu thường xuyên là điều cần thiết.
Một chiến lược tại chỗ (ở mắt) có thể tránh được độc tính toàn thân. Ví dụ, thuốc kháng VEGF thường được tiêm vào thể thủy tinh để điều trị bệnh võng mạc. Tương tự, người ta có thể tiêm một chất tiêu hủy tế bào lão hóa vào mắt: điều này đã được thực hiện trong mô hình CNV ở chuột được mô tả ở trên. D+Q nội nhãn đã làm giảm đáng kể gánh nặng lão hóa và các tổn thương bệnh lý (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Về lý thuyết, một mũi tiêm tiền phòng (vào phần trước của mắt) có thể nhắm mục tiêu cụ thể vào các tế bào TM. Ngoài ra, thuốc nhỏ mắt được bào chế đặc biệt hoặc hạt nano phóng thích chậm có thể mang các chất tiêu hủy tế bào lão hóa vào TM. Việc dùng tại chỗ sẽ hạn chế sự tiếp xúc với các cơ quan khác và có khả năng cho phép dùng liều cao hơn trong mắt. Tuy nhiên, tiêm vào mắt có những rủi ro (nhiễm trùng, bong võng mạc) và việc tiêm lặp lại có thể không thực tế. Thuốc nhỏ mắt thường khó thẩm thấu vào các mô sâu hơn. Hiện chưa có nghiên cứu nào được công bố thử nghiệm chất tiêu hủy tế bào lão hóa trong thuốc nhỏ mắt hoặc tiêm tiền phòng.
Tóm lại, cả hai phương pháp toàn thân và tại chỗ đều có ưu và nhược điểm. Các chất tiêu hủy tế bào lão hóa toàn thân dễ dùng hơn (uống từng viên) và có thể mang lại lợi ích cho toàn bộ cơ thể (và mắt), nhưng có nguy cơ gây tác dụng phụ toàn thân. Dùng tại chỗ sẽ tập trung thuốc vào mắt (có thể an toàn hơn về mặt toàn thân) nhưng có thể bỏ sót các tế bào liên quan (ví dụ, các tế bào miễn dịch lão hóa có nguồn gốc từ máu) và đòi hỏi các thủ thuật xâm lấn. Một chiến lược kết hợp có thể được sử dụng trong tương lai: ví dụ, thuốc tiêu hủy tế bào lão hóa đường uống để “làm mới” cơ thể và bao thể thủy tinh, cộng với điều trị mắt tại chỗ cho các mô phía sau. Cần nghiên cứu thêm để tìm ra các công thức an toàn và lịch dùng thuốc có thể loại bỏ các tế bào lão hóa mà không gây hại cho các tế bào bình thường.
Kết luận
Glaucoma vẫn là một bệnh không thể chữa khỏi bằng các phương pháp điều trị hiện có, vốn chỉ làm giảm áp lực mắt. Nhắm mục tiêu vào lão hóa tế bào là một phương pháp tiếp cận mới nhằm thay đổi bệnh ở cấp độ sâu hơn. Bằng chứng ngày càng nhiều cho thấy các tế bào lão hóa trong lưới bè và đầu thần kinh thị giác thúc đẩy viêm mạn tính, xơ hóa và chết tế bào thần kinh võng mạc trong glaucoma. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy các loại thuốc tiêu hủy tế bào lão hóa – đặc biệt là dasatinib+quercetin và fisetin – có thể bảo vệ các tế bào hạch võng mạc và bảo tồn thị lực trong các mô hình động vật (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cũng có lý do để hy vọng rằng những lợi ích về mắt sẽ song song với những cải thiện sức khỏe tổng thể được thấy khi các tác nhân này kéo dài tuổi thọ ở chuột (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mặc dù dữ liệu trên người cho đến nay còn hạn chế, các báo cáo ban đầu cho thấy không có tác hại rõ ràng nào đối với mắt từ các chất tiêu hủy tế bào lão hóa (www.nature.com). Trong tương lai, việc thử nghiệm cẩn thận liệu pháp tiêu hủy tế bào lão hóa trong các mô hình glaucoma (và cuối cùng là bệnh nhân) là cần thiết. Các vấn đề chính sẽ là đảm bảo an toàn (tránh độc tính ngoài mục tiêu) và tìm ra các phương pháp phân phối thực tế. Nếu thành công, điều trị bằng chất tiêu hủy tế bào lão hóa có thể bổ sung một công cụ điều chỉnh bệnh để bảo vệ thần kinh thị giác và hệ thống thoát dịch đang lão hóa – trên thực tế là “loại bỏ các tế bào cũ” để khôi phục các tín hiệu mắt khỏe mạnh hơn và bảo tồn thị lực tốt hơn.