Kích Thích Điện cho Bệnh Glaucoma: Tăng Cường Tín Hiệu hay Phục Hồi Thần Kinh Thật Sự?

Glaucoma là nguyên nhân hàng đầu gây mất thị lực không hồi phục (ảnh hưởng đến hơn 70 triệu người trên toàn thế giới), được đặc trưng bởi sự mất tế bào hạch võng mạc và tổn thương dây thần kinh thị giác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hiện nay, phương pháp điều trị đã được chứng minh duy nhất làm chậm tổn thương bằng cách hạ nhãn áp (IOP) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); không có liệu pháp nào thực sự có thể phục hồi thị lực đã mất. Điều này đã thúc đẩy sự quan tâm đến các liệu pháp kích thích thần kinh để bảo vệ hoặc thậm chí phục hồi các tế bào thần kinh võng mạc. Hai phương pháp chính đang được nghiên cứu là: kích thích điện xuyên giác mạc (TES, qua điện cực giác mạc) và kích thích dòng điện xoay chiều xuyên hốc mắt hoặc xuyên sọ (ACS, qua các điện cực đặt gần mắt). Chúng tôi sẽ xem xét các nghiên cứu đối chứng giả dược về các phương pháp này trong bệnh glaucoma, cơ chế đề xuất của chúng, các thông số kích thích điển hình và các hiệu ứng quan sát được đối với thị lực (thị trường và độ nhạy tương phản), cùng với các vấn đề thực tế về an toàn và khả năng tiếp cận.

Kích Thích Điện Có Thể Giúp Ích Như Thế Nào?

Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy một số cách mà dòng điện ngắn có thể tăng cường sự sống sót và tính dẻo dai của thần kinh. Một loại hiệu ứng là tăng cường yếu tố dinh dưỡng thần kinh: kích thích khiến võng mạc và dây thần kinh thị giác sản xuất các yếu tố tăng trưởng nuôi dưỡng tế bào thần kinh. Ví dụ, trong các mô hình động vật bị tổn thương thần kinh thị giác, TES hoặc ACS làm tăng mức độ các neurotrophin như yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF), yếu tố dinh dưỡng thần kinh thể mi (CNTF) và yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF-1) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). BDNF đặc biệt quan trọng đối với sự sống sót của tế bào hạch võng mạc (RGC) và tính dẻo dai của khớp thần kinh, vì vậy việc tăng cường BDNF có thể giúp “hồi sinh” các tế bào còn sống nhưng đang suy yếu chức năng. Trong một nghiên cứu, dòng điện xoay chiều được áp dụng cho chuột bị thương đã làm tăng BDNF và CNTF trong mắt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kích thích điện cũng dường như kích hoạt tín hiệu chống apoptosis (chống chết tế bào). Phân tích gen ở võng mạc loài gặm nhấm sau TES đã cho thấy sự giảm điều hòa các yếu tố gây apoptosis và sự tăng điều hòa các protein sống sót của tế bào (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ví dụ, TES có thể tăng Bcl-2 (một protein chống apoptosis) và giảm Bax (một protein gây apoptosis) trong các tế bào võng mạc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trên thực tế, những thay đổi phân tử này tương quan với sự sống sót của tế bào thần kinh tốt hơn: trong một mô hình tổn thương do glaucoma, mắt được điều trị bằng TES có số lượng RGC sống sót nhiều hơn đáng kể một tháng sau tổn thương so với mắt không được điều trị, cùng với mức IL-10 chống viêm cao hơn và hoạt động NF-κB thấp hơn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nói cách khác, các xung điện ức chế viêm và các con đường chết tế bào gây hại, giúp bảo tồn RGCs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Cuối cùng, kích thích điện có thể liên quan đến tính dẻo vỏ não. Glaucoma làm mất đi thông tin đầu vào từ dây thần kinh thị giác bị tổn thương đến não, nhưng một số đường dẫn thị giác vẫn còn nguyên vẹn (“thị lực còn sót lại”). Bằng cách gửi dòng điện nhịp nhàng đến mắt, rtACS có thể đồng bộ hóa sóng não (đặc biệt là dao động dải alpha) trong vỏ não thị giác, có khả năng kích hoạt lại các mạch bị sử dụng kém hiệu quả. Trong một thử nghiệm đối chứng, các tác giả nghiên cứu lưu ý rằng những cải thiện thị lực được tuyên bố từ ACS 10 Hz được cho là do “tăng cường đồng bộ hóa tế bào thần kinh và hoạt động dao động nhất quán thông qua đồng bộ hóa tần số alpha” trong vỏ não chẩm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ý tưởng điều biến thần kinh kiểu này – tăng cường kết nối não với các đầu vào còn sót lại – đang được nghiên cứu tích cực, mặc dù bằng chứng ở bệnh nhân glaucoma vẫn còn gián tiếp (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tóm lại, dữ liệu phòng thí nghiệm cho thấy kích thích điện có thể thúc đẩy bảo vệ thần kinh bằng cách (1) tăng các yếu tố tăng trưởng như BDNF, (2) chặn tín hiệu chết tế bào (ví dụ: bằng cách điều hòa tăng Bcl-2), (3) giảm viêm và (4) khai thác tính dẻo của não. Những hiệu ứng này là giả thuyết ở người, nhưng cung cấp cơ sở hợp lý cho các thử nghiệm lâm sàng.

Các Nghiên Cứu Lâm Sàng

Kích Thích Điện Xuyên Giác Mạc (TES)

Trong TES, một tiếp xúc dẫn điện (chẳng hạn như điện cực thấu kính giác mạc) truyền các xung ngắn hoặc dòng điện hình sin qua giác mạc đến võng mạc. Trong bệnh glaucoma, hầu hết các nghiên cứu TES đều nhỏ và sơ bộ. Một loạt ca bệnh thí điểm ở Nhật Bản đã điều trị năm mắt (bốn nam giới) bị glaucoma góc mở bằng các buổi TES kéo dài 30 phút hàng quý trong vài năm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong nghiên cứu không đối chứng đó, lượng kích thích tích lũy có mối tương quan chặt chẽ với thị trường tốt hơn: những mắt nhận được nhiều buổi hơn cho thấy cải thiện đáng kể hơn về mức độ khuyết tật trung bình (MD) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuy nhiên, nếu không có nhóm đối chứng, điều này có thể phản ánh những thay đổi nội tại chậm chạp hoặc hiệu ứng học tập. Ngược lại, một RCT có đối chứng giả dược về TES ở 14 bệnh nhân glaucoma đã không tìm thấy bất kỳ lợi ích đáng kể nào về thị trường (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Trong thử nghiệm đó, “liều” TES là các buổi 30 phút hàng tuần trong 6 tuần ở mức 66% hoặc 150% ngưỡng phosphene, và các kết quả (thị lực và thị trường Humphrey) không khác biệt so với giả dược (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào xảy ra, và ngoài một trường hợp xuất huyết đĩa thị tự phát (ở một mắt đối chứng), không có tín hiệu an toàn nào xuất hiện (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Một loạt ca nhỏ khác (K. Ota 2018) đã theo dõi năm mắt với TES ngưỡng trên hàng quý trong khoảng 4 năm; những mắt này cho thấy sự cải thiện MD dần dần tỷ lệ thuận với số lần điều trị (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cho đến nay, bằng chứng về TES trong glaucoma là hỗn hợp: một số nghiên cứu ca bệnh nhỏ gợi ý về sự ổn định hoặc cải thiện nhỏ trong thị trường với các buổi điều trị lặp lại (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), nhưng RCT được công bố duy nhất đã không xác nhận hiệu quả (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Quan trọng là, chưa có nghiên cứu TEC nào so sánh vượt quá vài tháng hoặc kiểm tra khả năng duy trì lợi ích lâu dài.

Các thông số TES điển hình trong các thử nghiệm glaucoma thường là khoảng 20–30 phút mỗi buổi, thường được thực hiện hàng tuần hoặc hàng tháng, với dòng điện được điều chỉnh để tạo ra phosphene. (Ví dụ, một giao thức đã sử dụng các xung hai pha 20 Hz ở mức ngưỡng phosphene của mỗi đối tượng trong 30 phút mỗi tuần một lần (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).) Chưa có tiêu chuẩn liều-đáp ứng nào được thiết lập, và các thiết bị khác nhau. Tính đến năm 2025, TES cho glaucoma vẫn còn mang tính thử nghiệm và chỉ được cung cấp trong các thử nghiệm hoặc phòng khám chuyên khoa.

Kích Thích Dòng Điện Xoay Chiều Xuyên Hốc Mắt/Xuyên Sọ (rtACS)

Một phương pháp thay thế là ACS xuyên hốc mắt không xâm lấn: các điện cực được đặt trên da quanh mắt (thường trong khung giống kính bảo hộ) để gửi các dòng điện xoay chiều yếu vào đường dẫn thị giác. Trong thập kỷ qua, một số thử nghiệm đối chứng giả dược đã nghiên cứu rtACS trong các bệnh thần kinh thị giác (thường là chẩn đoán hỗn hợp), bao gồm một vài nghiên cứu tập trung vào glaucoma.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên mang tính bước ngoặt (Gall et al., 2016) đã tuyển chọn 82 bệnh nhân bị các bệnh thần kinh thị giác mù một phần khác nhau và áp dụng rtACS hàng ngày trong 10 ngày làm việc liên tiếp. Nhóm được điều trị cho thấy cải thiện trung bình 24% độ nhạy thị trường (mức độ khuyết tật trung bình) so với ban đầu, kéo dài ít nhất hai tháng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này tốt hơn đáng kể so với giả dược. (Nghiên cứu này bao gồm một số bệnh nhân glaucoma, nhưng cũng có các nguyên nhân khác gây mất thị trường.) Một phân tích hồi cứu dài hạn tiếp theo của nhiều bệnh nhân cũng cho thấy gần hai phần ba số mắt được điều trị đã “ngừng” tiến triển trong khoảng 1 năm sau một liệu trình rtACS tương tự (pmc.ncbi.nlm.nih.gov): MD trung vị cải thiện từ 14.0 xuống 13.4 dB (p<0.01) trong hơn một năm, với khoảng 63% số mắt cho thấy MD ổn định hoặc tốt hơn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). So sánh, bệnh nhân glaucoma điển hình suy giảm trung bình khoảng 0.5 dB mỗi năm, vì vậy sự ổn định này rất đáng chú ý.

Tuy nhiên, các nghiên cứu khác đã làm giảm bớt sự lạc quan. Một RCT nhỏ hơn (Ramos-Cadena et al., 2024) ở 16 bệnh nhân glaucoma giai đoạn nặng đã áp dụng 10 buổi rtACS trong 2 tuần (sóng sin 10 Hz ở 0.45–1.5 mA qua các điện cực trán/má) và theo dõi đến 1 tháng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Thử nghiệm đó đã không tìm thấy bất kỳ thay đổi đáng kể nào trong các bài kiểm tra thị lực khách quan – cả thị lực, độ nhạy tương phản, hay MD thị trường Humphrey đều không cải thiện hơn giả dược (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Nhóm giả dược thực tế đã cho thấy một sự cải thiện nhẹ ban đầu về thị trường mà sau đó giảm dần, gợi ý hiệu ứng thực hành (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Nhóm được điều trị đã báo cáo chất lượng cuộc sống tự cảm nhận cao hơn liên quan đến thị lực (các hoạt động gần, sự phụ thuộc, sức khỏe tâm thần) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), nhưng không có cải thiện chức năng đi kèm. Đáng chú ý, không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào xảy ra ở những bệnh nhân này, và chỉ có cảm giác tê nhẹ hoặc phosphene được báo cáo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tóm lại, mức độ lợi ích trong các thử nghiệm rtACS là khiêm tốn và không nhất quán. Mức tăng thị trường 24% của nghiên cứu Gall nghe có vẻ lớn, nhưng nó chỉ đại diện cho một cải thiện tương đối trung bình kéo dài vài tháng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ngược lại, thử nghiệm mù đôi của Ramos-Cadena không thấy lợi ích đáng kể nào về thị trường hoặc độ tương phản trong 1–4 tuần (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tương tự, một nhóm nghiên cứu “thực tế” của Đức năm 2021 gợi ý sự ổn định (không suy giảm trung bình) trong hơn 1 năm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), nhưng nếu không có nhóm đối chứng, điều này có thể một phần phản ánh sự thay đổi dự kiến. Trên thực tế, bất kỳ cải thiện thị trường nào được báo cáo với rtACS đều nhỏ (vài decibel) và ngắn ngủi, thường biến mất sau vài tuần nếu liệu pháp không được lặp lại. Thay đổi độ nhạy tương phản thậm chí còn ít rõ ràng hơn: trong RCT năm 2024, cả hai nhóm đều không cho thấy sự cải thiện ngưỡng tương phản có thể đo lường được (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Một vấn đề chính là hiệu ứng giả dược/thực hành. Thực hiện các bài kiểm tra thị trường lặp lại có thể tự tạo ra những cải thiện “học tập” nhỏ. Trong nghiên cứu của Ramos-Cadena, nhóm giả dược đã có một sự cải thiện thị trường tạm thời sau đó suy giảm, minh họa cho hiện tượng này (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Do đó, bất kỳ cải thiện thị trường khiêm tốn nào với kích thích thực sự phải được đánh giá so với những gì xảy ra ở nhóm đối chứng. Cho đến nay, chỉ có một vài thử nghiệm đủ lớn để đánh giá điều này – và kết quả của chúng là hỗn hợp. Nhìn chung, các liệu pháp tuyên bố cải thiện đáng kể về mặt thống kê so với giả dược trong một số nghiên cứu (ví dụ: Gall 2016 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) nhưng không phải ở các nghiên cứu khác (ví dụ: Ramos 2024 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Ý nghĩa lâm sàng (mức độ bệnh nhân nhìn rõ hơn) của những cải thiện khiêm tốn được báo cáo vẫn chưa chắc chắn.

Các thông số rtACS điển hình trong các nghiên cứu glaucoma thường là: 10 buổi, mỗi buổi kéo dài khoảng 25–40 phút, dòng điện xoay chiều cường độ thấp (dưới 2 mA) ở tần số khoảng 5–20 Hz. Ví dụ, Ramos-Cadena đã sử dụng sóng sin 10 Hz với biên độ tăng dần (0.45–1.5 mA) trong 5 ngày liên tiếp (mỗi ngày 30 phút), sau đó thêm 5 ngày nữa mỗi ngày 40 phút (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các giao thức khác đã thay đổi tần số (thường khoảng 10 Hz, đôi khi xen kẽ các dải lên đến 37 Hz) và vị trí đặt điện cực. Trên thực tế, các nhà nghiên cứu chọn dòng điện đủ mạnh để tạo ra phosphene (những tia sáng chớp nhoáng) ở bệnh nhân.

An Toàn

Qua các thử nghiệm, kích thích điện đã được dung nạp tốt. Trong RCT TES, không có tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến điều trị nào xảy ra (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Các tác dụng phụ chính là nhẹ: tê hoặc co giật mí mắt, một vài bệnh nhân có thể cảm thấy dòng điện hoặc đau đầu nhẹ trong quá trình kích thích. Thử nghiệm rtACS năm 2024 đã báo cáo không có bất kỳ tác dụng phụ nghiêm trọng nào (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Thực vậy, ở châu Âu, hơn 1.000 bệnh nhân đã nhận các liệu trình rtACS 10 ngày (10×60 phút) dưới sự giám sát y tế, với không có báo cáo nào về tác hại nghiêm trọng (www.ophthalmologytimes.com). Nhìn chung, nguy cơ đối với bệnh nhân dường như không đáng kể, ngoại trừ sự khó chịu tạm thời – một lý do khiến các phương pháp này hấp dẫn đối với những bệnh nhân mong muốn các liệu pháp mới.

Các Liệu Pháp Thế Hệ Mới

Thiết bị và tính khả dụng: Hiện tại, kích thích điện cho glaucoma chủ yếu là một dịch vụ nghiên cứu hoặc lâm sàng chuyên biệt. Một hệ thống thương mại, Eyetronic Nextwave, cung cấp ACS xuyên hốc mắt qua kính bảo hộ và được đánh dấu CE ở Châu Âu cho tất cả các bệnh thần kinh thị giác (bao gồm cả glaucoma) (ichgcp.net). Nó được sử dụng ở Đức và một số quốc gia khác, mặc dù không được bảo hiểm chi trả, vì vậy bệnh nhân thường phải tự trả tiền túi. Tại Mỹ, liệu pháp Eyetronic chỉ có sẵn trong các thử nghiệm lâm sàng. Đáng chú ý, Tiến sĩ Sunita Radhakrishnan (Trung tâm Glaucoma SF) gần đây đã điều trị cho bệnh nhân Mỹ đầu tiên trong một thử nghiệm như vậy (www.ophthalmologytimes.com). Thử nghiệm Eyetronic đã đăng ký dự kiến 10 buổi kích thích 1 giờ (hàng ngày) và sẽ theo dõi thị trường Humphrey trong một năm (ichgcp.net).

Các phương pháp nghiên cứu “thế hệ tiếp theo” khác bao gồm thiết bị kích thích cấy ghép. Ví dụ, một nghiên cứu tiền lâm sàng gần đây đã thử nghiệm một thiết bị cấy ghép võng mạc dưới màng bồ đào (một mảng điện cực đặt giữa võng mạc và màng bồ đào) cung cấp các xung liên tục (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ở mèo, kích thích ngưỡng trên mãn tính thông qua thiết bị cấy ghép này không gây tổn thương võng mạc hay vấn đề an toàn nào (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Do đó, một thiết bị cấy ghép có thể một ngày nào đó cung cấp dòng điện bảo vệ thần kinh liên tục mà không cần đến phòng khám hàng ngày (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong khi đó, các thử nghiệm như nghiên cứu GREAT của Hồng Kông đang khám phá các thiết bị kích thích xuyên sọ đeo trên đầu kết hợp với luyện tập thị giác (học tập nhận thức) để tăng cường bất kỳ thị lực còn sót lại nào. Tóm lại, các nỗ lực đang được tiến hành để làm cho kích thích thần kinh trở nên cá nhân hóa hơn (ví dụ: đặt điện cực phù hợp với MRI (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) và thân thiện với người dùng.

Kết Luận

Các liệu pháp kích thích điện mang lại một chiến lược tăng cường tín hiệu hấp dẫn cho glaucoma, nhưng vẫn chưa chắc chắn liệu chúng có đạt được sự phục hồi thần kinh thực sự hay không. Các nghiên cứu ban đầu cho thấy những cải thiện nhỏ không thường xuyên trong thị trường và thị lực do bệnh nhân tự báo cáo, nhưng kết quả không nhất quán, và những cải thiện (nếu có) thường chỉ kéo dài trong thời gian ngắn. Cơ sở khoa học (tăng cường BDNF, chống apoptosis, tính dẻo vỏ não) là vững chắc ở động vật (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), nhưng bằng chứng ở bệnh nhân cho đến nay còn khiêm tốn. Cần có thêm nhiều thử nghiệm lớn, có đối chứng giả dược để xác định mức độ lợi ích thực sự của các liệu pháp này vượt ra ngoài giả dược. Hiện tại, kích thích điện vẫn còn mang tính thử nghiệm – an toàn nhưng chưa được chứng minh – và không nên thay thế phương pháp điều trị hạ nhãn áp tiêu chuẩn. Các bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân nên theo dõi các thử nghiệm đang diễn ra (như nghiên cứu VIRON) để có bằng chứng mạnh mẽ hơn. Nếu được xác nhận, điều biến thần kinh không xâm lấn có thể trở thành một liệu pháp bổ trợ có giá trị để bảo tồn thị lực ngoài việc kiểm soát IOP, cuối cùng mang lại cho bệnh nhân glaucoma cơ hội cải thiện thị lực thực sự.