Вступ
Псевдоексфоліативний синдром (ПЕС) — це вікове захворювання очей, що характеризується накопиченням пластівчастого, білого фібрилярного матеріалу на структурах передньої частини ока (таких як капсула кришталика та зіничний край) (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Цей матеріал багатий на еластичні мікрофібрили та інші білки позаклітинного матриксу, тому ПЕС часто описують як еластоз — по суті, надвиробництво компонентів еластичних волокон в оці (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). З часом ПЕС може спричинити підвищення внутрішньоочного тиску та спровокувати форму глаукоми (так звану псевдоексфоліативну глаукому), яка пошкоджує зоровий нерв і без лікування може призвести до втрати зору. Пацієнти з ПЕС також мають вищі показники судинних захворювань (наприклад, інсульт або хвороби серця), що свідчить про можливу участь системних факторів.
Вчені відзначили, що пацієнти з ПЕС-глаукомою часто мають вищі рівні амінокислоти гомоцистеїну в крові, ніж люди без цього захворювання. Гомоцистеїн є побічним продуктом нормального білкового обміну – він утворюється з незамінної амінокислоти метіоніну. Дієти з дуже високим вмістом білка (особливо тваринного білка) можуть забезпечувати багато метіоніну. Якщо організм не може повністю перетворити гомоцистеїн назад на інші корисні сполуки, гомоцистеїн може накопичуватися в крові. У цій статті ми досліджуємо, як високобілкові дієти та однокарбоновий метаболізм (який залежить від вітамінів групи В, таких як фолат і B12) можуть впливати на рівні гомоцистеїну і, таким чином, потенційно впливати на ризик розвитку псевдоексфоліативної глаукоми. Ми також обговоримо, як аномальний гомоцистеїн може порушувати роботу ферментів, задіяних у побудові та ремоделюванні сполучної тканини ока (зокрема LOXL1, ферменту лізилоксидази, який зшиває еластинові волокна) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Нарешті, ми пропонуємо, як майбутні дослідження можуть бути розроблені для перевірки цих зв’язків за допомогою детальних даних про дієту, генетичного тестування, біомаркерів крові та передових методів візуалізації ока.
Споживання білка, метіонін та гомоцистеїн
Коли ви їсте білок, ваш організм розщеплює його на амінокислоти – будівельні блоки білків. Одна амінокислота, метіонін, у великій кількості міститься у багатьох білках (особливо в червоному м'ясі, яйцях та молочних продуктах). Метіонін перетворюється в організмі на гомоцистеїн. Зазвичай гомоцистеїн потім або переробляється назад у метіонін, або перетворюється на цистеїн, і цей процес значною мірою залежить від вітамінів групи В – фолату (вітаміну B9), вітаміну B12 та вітаміну B6. Якщо цих вітамінів недостатньо, або якщо дієтичний метіонін дуже високий, рівень гомоцистеїну в крові може зрости.
Контрольовані дієтичні дослідження за участю здорових добровольців демонструють саме такий зв'язок: 8-денна дієта з високим вмістом білка (близько 21% енергії з білка, порівняно з лише 9% у дієті з низьким вмістом білка) призвела до значно вищих післяпрандіальних рівнів гомоцистеїну протягом дня, хоча рівень гомоцистеїну натщесерце майже не змінювався (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Іншими словами, після того, як люди їли білкові страви, їхній плазмовий гомоцистеїн підвищувався більше, ніж коли вони їли нежирні білкові страви (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Дослідники зазначили, що «високе споживання білка і, отже, високе споживання метіоніну – єдиного дієтичного попередника гомоцистеїну – може підвищувати концентрацію tHcy у плазмі» (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Практично це означає, що дієти, дуже багаті м'ясом, рибою, яйцями або іншими продуктами з високим вмістом метіоніну, можуть тимчасово збільшувати гомоцистеїн, якщо їх не збалансувати достатньою кількістю фолату та вітамінів групи В.
Важливо підкреслити роль вітамінів групи В. Навіть люди, які споживають багато білка, можуть підтримувати гомоцистеїн під контролем, якщо їхня дієта забезпечує достатньо фолату, B12 та B6. Навпаки, деякі вегетаріанці або вегани (які можуть мати нижче споживання метіоніну) насправді мають вищий рівень гомоцистеїну, якщо у них є дефіцит вітаміну B12. Наприклад, один огляд показав, що вегетаріанці (які часто не отримують B12 з м'яса) мали вищий середній рівень гомоцистеїну, ніж всеїдні (13,2 проти 10,2 мкмоль), переважно через дефіцит B12 (karger.com). Це ілюструє, що справа не лише в самому білку, а в балансі поживних речовин: без достатньої кількості вітаміну B12 (і фолату/B6) гомоцистеїн зростає при багатьох різних дієтах (karger.com) (colab.ws).
Псевдоексфоліативний синдром та рівні гомоцистеїну
Кілька клінічних досліджень вивчали гомоцистеїн у пацієнтів із псевдоексфоліацією. Вони послідовно виявляють, що люди з ПЕС (особливо ті, у кого розвинулася глаукома) зазвичай мають вищий рівень гомоцистеїну. Наприклад, проспективне дослідження порівняло 30 пацієнтів з ПЕС-глаукомою з контрольною групою, підібраною за віком. У групі ПЕС-глаукоми середній рівень гомоцистеїну в плазмі становив близько 16,8 мкмоль, тоді як у контрольній групі – 12,4 мкмоль (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ще більш вражаючим є те, що 50% пацієнтів з ПЕС-глаукомою мали гомоцистеїн вище 15 мкмоль (звичайний поріг для «гіпергомоцистеїнемії»), тоді як лише 10% контрольної групи мали такі показники (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Подібним чином, інше дослідження виявило, що як пацієнти з ПЕС-синдромом, так і з ПЕС-глаукомою мали значно підвищений рівень гомоцистеїну в плазмі порівняно з нормальними показниками – але пацієнти зі звичайною (первинною відкритокутовою) глаукомою не мали (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Коротше кажучи, псевдоексфоліація, схоже, специфічно пов'язана з високим рівнем гомоцистеїну в крові (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Метааналіз 2012 року об'єднав багато досліджень та підтвердив цю закономірність. Серед 485 випадків ПЕС-глаукоми та 456 контрольних випадків середній рівень гомоцистеїну був приблизно на 3,4 мкмоль вищим у групі ПЕС (db.cngb.org). Пацієнти з ПЕС-глаукомою також мали дещо нижчий рівень фолієвої кислоти, ніж контрольна група, хоча їхні рівні B6 та B12 були подібними (db.cngb.org). Важливо, що метааналіз не виявив чіткого зв'язку між поширеною генною мутацією MTHFR C677T та ризиком ПЕС-глаукоми (db.cngb.org). Це свідчить про те, що, хоча рівні гомоцистеїну вищі при ПЕС, сама по собі генетика MTHFR не пояснює ризик. (MTHFR – це один з ключових ферментів, що допомагає обробляти фолат і гомоцистеїн.) Тим не менш, поєднання дієти з високим вмістом метіоніну та незначного споживання вітамінів групи В може посилити накопичення гомоцистеїну, особливо у генетично схильних людей.
Загалом, ці висновки висувають гіпотезу, що дієтичний метіонін та гомоцистеїн можуть сприяти розвитку або прогресуванню ПЕС. Якщо високобілкові дієти хронічно підвищують гомоцистеїн, це може впливати на тканини ока. Дійсно, у пацієнтів з ПЕС часто спостерігаються не тільки ці біохімічні зміни, але й зміни у їхніх сполучних тканинах (такі як ослаблені війкові зв'язки, що утримують кришталик (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), змінена райдужка тощо), які можуть бути чутливими до впливу гомоцистеїну.
Позаклітинний матрикс, LOXL1 та однокарбоновий метаболізм
Матеріал, що відкладається при ПЕС, є сильно зшитим і багатим на компоненти еластичних волокон: він містить еластинові мікрофібрили (включаючи такі білки, як фібрилін), колагени, фібронектин та інші білки позаклітинного матриксу (ПКМ) (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Генетичний дефект, найбільш тісно пов'язаний з ПЕС, знаходиться в LOXL1 (лізилоксидаза-подібний 1) – ферменті, який зазвичай допомагає зшивати еластинові волокна. LOXL1 належить до родини лізилоксидаз, мідь-залежних ферментів, що каталізують зшивання колагену та еластину шляхом дезамінування залишків лізину (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Насправді, наукові огляди зазначають, що «LOXL1, схоже, особливо необхідний для зшивання тропоеластину і, як було показано, бере участь у формуванні, підтримці та ремоделюванні еластичних волокон…» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Іншими словами, LOXL1 є критично важливим для здорового утворення еластичних волокон.
В очах з ПЕС, LOXL1 задіяний як генетично, так і фізично. Деякі варіанти генів LOXL1 значно підвищують ризик ПЕС, а протеомні аналізи виявили сам білок LOXL1 у відкладеннях ексфоліації. Наприклад, Шівані Шарма та її колеги використовували мас-спектрометрію на хірургічно отриманому матеріалі ПЕС і підтвердили, що пептиди LOXL1 були присутні у всіх протестованих зразках. (Вони також виявили такі білки, як аполипопротеїн Е, кластерин, комплемент С3, фібулін та інші.) Це свідчить про те, що LOXL1 є суттєвим компонентом аномальних фібрил.
То чому ж гомоцистеїн має тут значення? Високий рівень гомоцистеїну, або одного з його реактивних похідних, так званого гомоцистеїн-тіолактону, може хімічно пошкоджувати білки, такі як LOX/LOXL1. Біохімічні дослідження показують, що гомоцистеїн-тіолактон є сильним незворотним інгібітором активності лізилоксидази (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Зокрема, гомоцистеїн-тіолактон може зв'язуватися з активним центром ферменту і робити його неактивним (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Якщо це інгібування відбувається в оці, воно може порушувати нормальне зшивання колагену та еластину. Таким чином, надмірний гомоцистеїн може сприяти аномальному гомеостазу еластичних волокон та накопиченню незавершених фібрил, які характеризують матеріал ПЕС.
Крім того, однокарбоновий метаболізм тісно пов'язаний із постачанням молекул, необхідних для виробництва ПКМ. Наприклад, однокарбонові шляхи (за участю фолату та вітамінів групи В) допомагають генерувати гліцин та інші амінокислоти, необхідні для синтезу колагену, а також S-аденозилметіонін (SAM), універсальний донор метильних груп. (Дійсно, метаболомічне дослідження виявило, що рівні S-аденозилметіоніну були значно нижчими у водянистій волозі пацієнтів з ПЕС (www.frontiersin.org).) Нижчий рівень SAM може призвести до глобального гіпометилювання, потенційно змінюючи експресію генів білків або ферментів позаклітинного матриксу. Крім того, метаболомічний аналіз особливо виділив шлях обміну цистеїну та метіоніну як один із найбільш порушених в очах з ПЕС (www.frontiersin.org). Це переконливо свідчить про те, що зміни в однокарбоновому метаболізмі та обробці гомоцистеїну пов'язані з патологічним процесом при псевдоексфоліації.
Підсумовуючи, існують правдоподібні біологічні шляхи, що зв'язують дієту та однокарбоновий метаболізм з патологією ПЕС:
- Дієти, багаті метіоніном, підвищують рівень гомоцистеїну (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com).
- Дефіцит вітамінів (фолат, B12, B6) або поширені варіанти MTHFR можуть ще більше підвищувати гомоцистеїн.
- Підвищений гомоцистеїн (та його токсичні метаболіти) інгібує активність LOX/LOXL1 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), потенційно порушуючи зшивання еластину в оці.
- Тканина ПЕС складається зі зшитих еластичних мікрофібрил, а функція LOXL1, як відомо, має вирішальне значення для еластогенезу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Усе це разом свідчить про те, що якщо однокарбоновий метаболізм розбалансований (через дієту або вітамінний статус), у сполучних тканинах ока може накопичуватися аномальний фібрилярний матеріал.
Запропонований дизайн дослідження
Щоб перевірити ці ідеї, дослідники могли б організувати проспективне когортне дослідження, зосереджене на дієтичному білку, гомоцистеїні та розвитку ПЕС. Дорослі (віком 60+ років) без ПЕС на початковому етапі були б залучені до дослідження. На початку кожен учасник надасть дуже детальну дієтичну інформацію (за допомогою щоденників харчування або валідованих анкет) для оцінки загального споживання білка, метіоніну та інших амінокислот, а також споживання фолату, вітамінів B6, B12 тощо. Будуть зібрані зразки крові для вимірювання плазмового гомоцистеїну та рівнів вітамінів групи В. Учасники також будуть генотиповані на наявність ключових варіантів метаболізму одного вуглецю (таких як поліморфізм MTHFR C677T) та відомих алелів ризику LOXL1.
З часом (наприклад, 5–10 років) учасники проходитимуть регулярні офтальмологічні огляди, включаючи візуалізацію переднього сегмента ока. Сучасні методи візуалізації – такі як щілинна фотографія, високороздільна оптична когерентна томографія (ОКТ) переднього сегмента або навіть конфокальна мікроскопія – можуть документувати ранні псевдоексфоліативні відкладення на капсулі кришталика, райдужці та інших структурах. Основними результатами будуть розвиток клінічно очевидного ПЕС (та ПЕС-глаукоми) та кількісні показники навантаження ексфоліаційного матеріалу (наприклад, оцінка площі відкладень на кришталику або зіниці). Аналізуючи, у кого розвивається ПЕС або ПЕС-глаукома, дослідники могли б з'ясувати, чи вищі рівні дієтичного метіоніну та плазмового гомоцистеїну (особливо у людей з низьким рівнем вітамінів групи В або певними генотипами MTHFR) передбачають більший ризик ПЕС.
Така когорта прояснить, чи впливають на ПЕС такі модифіковані фактори, як дієта та вітамінний статус. У разі підтвердження це може запропонувати прості профілактичні стратегії (наприклад, прийом вітамінів групи В або коригування дієти) для зниження рівня гомоцистеїну та потенційного зменшення початку ПЕС.
Висновок
Нові дані свідчать про зв'язок високого рівня гомоцистеїну з псевдоексфоліативною глаукомою (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Дієти, дуже багаті білком (з високим вмістом метіоніну), можуть підвищувати рівень гомоцистеїну (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), особливо коли фолат або B12 є недостатніми. Тим часом відомо, що гомоцистеїн перешкоджає роботі ферментів лізилоксидази, які будують еластичні волокна в оці (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Оскільки псевдоексфоліація по суті є патологічним еластогенезом у передній частині ока (www.frontiersin.org) (www.frontiersin.org), дисбаланс метіоніну/гомоцистеїну може правдоподібно погіршити або спровокувати цей стан. Фактично, аналізи крові показують, що багато пацієнтів з ПЕС мають гіпергомоцистеїнемію та низький рівень фолату (db.cngb.org).
Для повного розуміння цих зв'язків необхідні добре сплановані довгострокові дослідження. Ми пропонуємо проспективні когорти, які ретельно вимірюватимуть споживання амінокислот, вітамінний статус та генетику, а також використовуватимуть детальну візуалізацію переднього сегмента для відстеження відкладень ПЕС. Такі дослідження можуть виявити, чи зможуть дієтичні втручання або вітамінні добавки одного дня допомогти запобігти або уповільнити псевдоексфоліативну глаукому.
Джерела: Останні клінічні та біохімічні дослідження підтверджують ці зв'язки (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (db.cngb.org) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org).