Пептид Ендотелін-1 та Глаукома: Націлювання на проблемний шлях
Глаукома — це захворювання очей, при якому пошкоджується зоровий нерв, часто через високий тиск всередині ока. Стандартне лікування зосереджено на зниженні внутрішньоочного тиску (ВОТ). Однак лікарі дедалі частіше визнають, що поганий кровообіг та інші фактори також сприяють пошкодженню нерва. Однією з молекул, що вивчаються, є ендотелін-1 (ЕТ-1). ЕТ-1 — це природний пептид (невеликий білок), що виробляється клітинами кровоносних судин і тканинами ока, який є найпотужнішим судинозвужувальним засобом в організмі (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Іншими словами, він сильно звужує кровоносні судини. Коли рівні ЕТ-1 високі, кровоносні судини сітківки та зорового нерва можуть звужуватися, зменшуючи надходження кисню та поживних речовин до зорового нерва. Таким чином, надмірна кількість ЕТ-1 може «напружувати» волокна зорового нерва та сприяти глаукомному пошкодженню (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Насправді багато досліджень показують, що ЕТ-1 підвищений у крові та очній рідині пацієнтів з глаукомою (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Тут ми пояснюємо, що ЕТ-1 робить в оці, узагальнюємо докази зв'язку ЕТ-1 з пошкодженням при глаукомі та обговорюємо можливі методи лікування, які блокують його шлях (а не використовують сам ЕТ-1 як ліки).
Що таке Ендотелін-1 та як він впливає на око?
Ендотелін-1 (ЕТ-1) виробляється клітинами, що вистилають кровоносні судини по всьому тілу, і допомагає регулювати нормальний кров'яний тиск і кровообіг. В оці ЕТ-1 виробляється в декількох місцях: сітківці, кровоносних судинах ока, пігментному епітелії сітківки, головці зорового нерва та структурах, що виробляють і дренують рідину (водянисту вологу) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). За нормальних умов ЕТ-1 підтримує баланс: він звужує судини, коли це необхідно, і розслабляє їх, коли надходять інші сигнали.
Однак ЕТ-1 є дуже потужним констриктором. Розенталь і Фромм описують ЕТ-1 як «найпотужніший відомий на сьогодні вазоактивний пептид» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), що означає, що жодна з хімічних речовин організму не звужує судини сильніше. У крихітних кровоносних судинах ока надмірно активний ЕТ-1 може серйозно зменшити кровотік. Наприклад, якщо рівень ЕТ-1 підвищується, це викликає вазоконстрикцію (звуження) кровоносних судин у сітківці та головці зорового нерва (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це може спричинити ішемію (знижене кровопостачання) зорового нерва. З часом ця нестача кисню та поживних речовин може пошкодити або знищити гангліозні клітини сітківки (нервові клітини в сітківці, волокна яких утворюють зоровий нерв). Розенталь та ін. зазначають, що така ішемія «вважається такою, що сприяє дегенерації гангліозних клітин сітківки» при глаукомі (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
ЕТ-1 також впливає на дренаж рідини в оці. Водяниста волога (рідина в оці) зазвичай виводиться через губчасту тканину, що називається трабекулярною сіткою. ЕТ-1 спричиняє скорочення цих клітин сітки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), що може зменшити відтік і потенційно підвищити очний тиск. Дійсно, огляд Розенталя припускає, що інгібування ЕТ-1 може знижувати ВОТ і захищати нерви (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), хоча не всі дослідження погоджуються щодо впливу ЕТ-1 на тиск. Підсумовуючи, надмірна кількість ЕТ-1 може як трохи підвищити очний тиск, так і звузити кровопостачання ока, створюючи «подвійний удар» по зоровому нерву.
Докази зв'язку ЕТ-1 з пошкодженням при глаукомі
Багато клінічних досліджень показують, що рівні ЕТ-1 вищі при глаукомі. Наприклад, нещодавній метааналіз об'єднав дані понад 1000 пацієнтів з глаукомою та здорових людей. Він виявив, що плазмовий ЕТ-1 був значно вищим у пацієнтів з первинною відкритокутовою, глаукомою нормального тиску та закритокутовою глаукомою, ніж у контрольних групах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Різниця була настільки значною, що високий ЕТ-1 можна вважати фактором ризику глаукоми. Інший метаогляд, присвячений спеціально глаукомі нормального тиску та відкритокутовій глаукомі, повідомив про ту саму тенденцію: пацієнти з NTG та POAG мали значно підвищений ЕТ-1 у своїй крові (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Простими словами, майже всі типи пацієнтів з глаукомою (навіть ті, у кого «нормальний» ВОТ) зазвичай мають більше циркулюючого ЕТ-1, ніж люди без глаукоми (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Це підвищення спостерігається не тільки в крові, але й всередині ока. Рівень ЕТ-1 у внутрішньоочній рідині (водянистій волозі) також вищий при глаукомі (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Наприклад, Лампсас та ін. виявили, що пацієнти з POAG мали значно вищий рівень ЕТ-1 у своїй очній рідині порівняно з контрольною групою (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Вищий ЕТ-1 в очній рідині означає, що навіть місцеві тканини ока піддаються впливу більшого вазоактивного сигналу.) Ці висновки свідчать про послідовну закономірність: пацієнти з глаукомою часто мають надмірно активну систему ЕТ-1.
Експерименти на тваринах підтверджують ці дані, отримані від людей. У лабораторних моделях додавання ЕТ-1 до ока викликає пошкодження нервів. Наприклад, ін'єкція ЕТ-1 в очі щурів призвела до втрати близько 40% гангліозних клітин сітківки за кілька днів (www.frontiersin.org). Також спостерігалися потовщення та пошкодження зорового диска. У цьому дослідженні щури, яким давали препарат мацітентан (блокатор рецепторів ЕТ-1) перед ін'єкцією ЕТ-1, зберегли майже всі свої ГКС — ніби були захищені (www.frontiersin.org). В іншій моделі глаукоми у щурів (де ВОТ був хронічно підвищений) лікування мацітентаном після підвищення тиску все ще врятувало багато клітин. (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У цьому дослідженні неліковані щури втратили значну частину своїх ГКС та волокон зорового нерва, тоді як щури, яких лікували мацітентаном, зберегли набагато більше живих клітин (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Варто зазначити, що цей захист відбувся без зниження ВОТ (мацітентан не впливав на ВОТ у дослідженні (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Це означає, що мацітентан діяв за рахунок впливу на кровообіг або прямої нейропротекції, а не за рахунок тиску. Всі разом ці результати на тваринах підтверджують, що ЕТ-1 може пошкоджувати зоровий нерв, і що його блокування може зберігати клітини зору в моделях.
А як щодо досліджень на людях? Наразі жодне велике випробування не перевіряло блокатор ЕТ-1 для збереження зору при глаукомі. Одне невелике дослідження (Resch et al., 2009) вивчало кровотік в оці. Вони давали бозентан (подвійний блокатор рецепторів ЕТ-1) перорально 14 пацієнтам з глаукомою (та 14 здоровим людям) протягом 8 днів (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Бозентан зазвичай використовується для лікування легеневої гіпертензії, але тут його використовували для перевірки впливу на очі. Результати були вражаючими: артерії та вени сітківки розширилися приблизно на 5–8%, а кровотік у сітківці збільшився до 45% як у пацієнтів, так і в контрольних групах (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Хороїдальний кровотік (шар за сітківкою) також збільшився приблизно на 12–17%, а кровотік у головці зорового нерва збільшився на 11–24% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Коротше кажучи, бозентан розширив кровоносні судини ока та значно посилив кровообіг. Команда Реша дійшла висновку, що «подвійне інгібування ендотелінових рецепторів збільшує очний кровотік» при глаукомі (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Це підтверджує ідею, що блокатори ЕТ-1 можуть усувати звуження судин у людей, хоча це дослідження не вимірювало жодних змін у зорі чи ВОТ.
Інші непрямі докази пов'язують ЕТ-1 з пошкодженням при глаукомі. Наприклад, глаукома нормального тиску (ГНТ) тісно пов'язана з судинними проблемами. Численні дослідження виявили, що пацієнти з ГНТ з найвищими рівнями ЕТ-1 також мали найгірші дефекти перфузії навколо зорового нерва (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Крім того, генетичні дослідження показали, що люди африканського походження (які мають вищий ризик глаукоми) також мають вищі базові рівні ЕТ-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), що свідчить про те, що роль ЕТ-1 може відрізнятися серед різних груп населення. Всі разом клінічні кореляції та лабораторні дані створюють послідовну картину: ЕТ-1, схоже, пов'язаний зі стресом зорового нерва, особливо при глаукомі (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Блокування шляху ЕТ-1: Потенційні методи лікування
Оскільки сам ЕТ-1 звужує судини і може напружувати нерви сітківки, дослідники вивчають блокування його шляху. (Важливо, що сам ЕТ-1 не є терапією — він є частиною проблеми.) Препарати, що називаються антагоністами ендотелінових рецепторів, зв'язуються з рецепторами ЕТ-1 (ETA та/або ETB) і запобігають дії ЕТ-1. Ідея полягає в тому, що блокування ЕТ-1 може тримати судини ока відкритими та захищати нервові клітини (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org).
Деякі препарати роблять це системно. Наприклад, бозентан (торгова назва Tracleer) блокує рецептори ETA та ETB. У дослідженні Реша він покращив кровотік в оці (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Мацітентан (торгова назва Opsumit) є ще одним подвійним блокатором; у тваринних моделях глаукоми він захищав ГКС (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Існують також більш селективні препарати (наприклад, амбризентан лише для ETA), але вони мають схожі профілі. Жоден з них не схвалений для застосування в офтальмології — всі вони схвалені FDA лише для лікування легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ) або пов'язаних станів.
Розглядаючи ці препарати для лікування глаукоми, безпека є головною проблемою. Наприклад, бозентан може викликати серйозне пошкодження печінки та вроджені вади. Офіційна інструкція попереджає, що бозентан «може спричинити пошкодження печінки» і видається лише за суворою програмою з щомісячними тестами функції печінки та тестами на вагітність (medlineplus.gov). Мацітентан дещо безпечніший для печінки, але є сильним тератогеном. Його призначають лише за програмою управління ризиками, яка вимагає від жінок використання контрацепції (www.ncbi.nlm.nih.gov). Іншими словами, обидва препарати потребують ретельного моніторингу та належать до категорії X під час вагітності. Поширені побічні ефекти включають затримку рідини, головний біль, а у випадку бозентану — підвищення рівня печінкових ферментів (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). Через ці ризики жоден з препаратів не має офіційного дозволу для застосування в офтальмології, а їх використання для лікування глаукоми було б несанкціонованим і експериментальним.
Проте концепція блокування ЕТ-1 залишається привабливою. Дослідники навіть вивчають локалізовану доставку в око. В одному експерименті вчені застосовували бозентан у вигляді очних крапель діабетичним щурам. Лікування запобігло нейродегенерації сітківки у діабетичних сітківках (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – що свідчить про те, що місцева блокада ЕТ-1 може захищати нерви сітківки в моделях захворювань. (Це було дослідження діабету, а не глаукоми, але принцип схожий.) Такі дослідження натякають, що колись може бути розроблена формула блокатора ЕТ для очей. Однак наразі ми не маємо комерційно доступного блокатора ЕТ-1, розробленого для очей.
А як щодо результатів щодо зору та ВОТ? Наразі жодне клінічне випробування глаукоми на людях не перевіряло блокатори ЕТ-1 для збереження зору або зниження ВОТ. Вищезгадані дослідження на тваринах показують, що ці препарати захищають нервові клітини, а одне невелике дослідження на людях показало покращення кровотоку. У тих дослідженнях на щурах нервові клітини були збережені, хоча ВОТ залишався високим (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це свідчить про те, що блокатори ЕТ-1 можуть бути нейропротекторними без обов'язкового зниження тиску. Латанопрост та інші простагландинові краплі для лікування глаукоми також можуть частково діяти, зменшуючи вплив ЕТ-1 на дренаж (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), але класичні методи лікування глаукоми залишаються зосередженими на тиску. Наразі антагоністи ЕТ-1 знаходяться на етапі дослідження. Лікарі не використовують бозентан, мацітентан або подібні препарати для лікування глаукоми. Пацієнти, занепокоєні кровообігом, можуть згадати про це своєму окулісту, але докази на людях обмежені.
Висновок
Підсумовуючи, ендотелін-1 є потужним звужувачем кровоносних судин, який, схоже, відіграє роль у розвитку глаукоми. Високі рівні ЕТ-1 виявляються у багатьох пацієнтів з глаукомою, і експерименти показують, що ЕТ-1 може як підвищувати очний тиск (певною мірою), так і різко зменшувати кровотік у сітківці, що призводить до пошкодження зорового нерва (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org). Дослідження на тваринах припускають, що блокування рецепторів ЕТ-1 може захищати гангліозні клітини сітківки навіть при високому тиску (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Невелике дослідження на людях також показало покращення очного кровотоку при застосуванні блокатора ЕТ-1 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Однак блокатори ЕТ-1 ще не є схваленими методами лікування глаукоми. Вивчені препарати (бозентан, мацітентан тощо) використовуються для лікування захворювань легень та мають серйозні побічні ефекти (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). Наразі не існує офтальмологічної формули або клінічних випробувань щодо впливу на зір. Таким чином, блокада ЕТ-1 є експериментальною ідеєю. Майбутні дослідження можуть розробити безпечніші або специфічні для очей блокатори. Доти стандартний догляд за глаукомою – краплі для зниження ВОТ, лазер або хірургія – залишається перевіреним підходом. Пацієнти повинні продовжувати дотримуватися рекомендацій свого лікаря та розглядати лікування шляху ЕТ-1 як потенційну майбутню стратегію, а не поточну терапію.
Джерела: Останні огляди та дослідження ЕТ-1 при глаукомі (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); клінічні випробування та експерименти з блокаторами ЕТ-1 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); інструкції до препаратів та дані щодо безпеки (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov); базова фізіологія ЕТ-1 та ока (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).