Нікотинамід та Мітохондріальне Відновлення: Чи може метаболічна терапія відновити функцію?

Глаукома є основною причиною необоротної втрати зору, часто прогресуючи навіть при контрольованому внутрішньоочному тиску (ВОТ). Все більша кількість даних свідчить про те, що гангліозні клітини сітківки (ГКС) особливо вразливі до метаболічного стресу, зокрема через хронічне виснаження нікотинамід-аденін-динуклеотиду (НАД+), коферменту, необхідного для виробництва мітохондріальної енергії (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Нікотинамід (НАМ), форма вітаміну B3 та попередник НАД+, тому став перспективною нейропротекторною терапією. У тваринних моделях та ранніх дослідженнях на людях добавки НАМ показали значне збереження цілісності та функції ГКС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ця стаття розглядає останні рандомізовані клінічні дослідження високих доз НАМ (з піруватом або без нього) та обговорює, як поповнення НАД+ може «рятувати» стресовані, але життєздатні ГКС. Вона також охоплює міркування щодо дозування, безпеку, неоднорідність відповідей, відбір пацієнтів та поточні дослідження.

Метаболічна основа глаукоми та поповнення НАД+

ГКС мають надзвичайно високі метаболічні потреби та покладаються на надійну функцію мітохондрій. При глаукомі старіння та хронічний стрес викликають прогресуюче виснаження НАД+ у ГКС. НАД+ є ключовим кофактором в окислювальному фосфорилюванні та у шляхах (таких як сиртуїни та відновлення ДНК), що підтримують виживання клітин (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Коли рівень НАД+ падає, ГКС відчувають біоенергетичний збій, підвищений окислювальний стрес та схильність до апоптозу. Добавки нікотинаміду можуть поповнювати НАД+ через шлях реутилізації НАД+. Це допомагає підтримувати виробництво мітохондріального АТФ та активує ферменти виживання (наприклад, SIRT1), запобігаючи надмірній активації PARP1 (ферменту відновлення ДНК, який інакше може виснажувати НАД+) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Коротше кажучи, відновлення НАД+ може оживити «мовчазні» ГКС. Наприклад, електроретинографічні дослідження показують, що пацієнти з глаукомою, які отримували НАМ, мають більші амплітуди фотопічної негативної відповіді (PhNR) – об'єктивного показника функції внутрішньої сітківки (ГКС) – порівняно з плацебо (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці дослідження припускають, що НАМ захищає від ранньої мітохондріальної дисфункції та може підвищити активність ГКС навіть після початку захворювання. У тваринних моделях глаукоми високі дози нікотинаміду надійно зберігали морфологію ГКС та запобігали втраті зору (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Разом ці висновки підтримують ідею, що стресовані, але ще не загиблі ГКС можуть бути метаболічно «омолоджені» завдяки поповненню НАД+.

Докази клінічних досліджень нікотинаміду

Кілька нещодавніх рандомізованих досліджень тестували високі дози нікотинаміду (з піруватом або без нього) у пацієнтів з глаукомою. Ключові результати включають електрофізіологію (патернова або фотопічна ЕРГ) та тести зорової функції (поле зору).

• Тільки добавки нікотинаміду (висока доза): Перехресне дослідження в Австралії рандомізувало 57 пацієнтів з лікованою первинною відкритокутовою глаукомою для отримання високих доз НАМ (1,5 г/день протягом 6 тижнів, потім 3,0 г/день протягом 6 тижнів) порівняно з плацебо, потім вони перехрещувалися (www.researchgate.net). У цьому дослідженні функція внутрішньої сітківки значно покращилася на НАМ. Амплітуда PhNR (Vmax) зросла приблизно на 14,8% на НАМ (порівняно з 5,2% на плацебо, p=0,02), а співвідношення PhNR/b-хвиля збільшилося приблизно на 12,6% на НАМ (p=0,002) (www.researchgate.net). Примітно, що 23% пацієнтів, які отримували НАМ, показали покращення PhNR за межами природної мінливості, порівняно з лише 9% на плацебо (www.researchgate.net). Також спостерігалася тенденція до покращення полів зору: у 27% очей покращення становило ≥1 дБ у середньому відхиленні на НАМ порівняно з лише 4% на плацебо (p=0,02) (www.researchgate.net). Прихильність до лікування була відмінною (>94%), і НАМ добре переносився. Ці результати вказують на те, що сам НАМ може покращити об'єктивні показники функції ГКС протягом кількох місяців, навіть без зниження ВОТ (www.researchgate.net).

• Нікотинамід плюс піруват: У дослідженні Фази 2 (JAMA Ophthalmology 2021) 57 пацієнтів з глаукомою були рандомізовані для отримання нікотинаміду (1,5 г/день протягом 6 тижнів, потім 3,0 г/день протягом 6 тижнів) разом з кальцію піруватом, порівняно з плацебо (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це дослідження оцінювало стандартну автоматизовану периметрію (САП) протягом приблизно 2 місяців лікування. Група НАМ+піруват мала значно більше ділянок поля зору з покращенням, ніж група плацебо. Фактично, ліковані очі показали втричі вищі шанси на покращення чутливості в окремих точках (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Безпека була хорошою. Важливо відзначити, що покращення, як правило, відбувалися в областях легкої або помірної втрати поля зору, а не в сильно пошкоджених або мертвих ділянках (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це свідчить про те, що метаболічна терапія оживила ГКС, які були «стресовані, але не мертві», забезпечуючи кращі периметричні та ЕРГ показники (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Відповідно до дослідження тільки НАМ, це дослідження передбачає короткострокове функціональне покращення від поповнення НАД+, хоча структурні показники (наприклад, товщина ШНВ за ОКТ) не змінилися.

Підсумовуючи, обидва дослідження показали функціональне покращення у пацієнтів з глаукомою, які отримували НАМ. Австралійське перехресне дослідження (НАМ проти плацебо) виявило статистично значущі покращення PhNR та тенденції в середньому відхиленні поля зору (www.researchgate.net). Дослідження JAMA (НАМ+піруват) продемонструвало більше покращуваних точок поля зору при лікуванні (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ефекти були, як правило, скромними та спостерігалися протягом кількох тижнів; потрібні більші дослідження протягом довшого часу для оцінки довговічності.

Механізм: «Порятунок» життєздатних ГКС

Як НАМ може дати такі покращення? Ключова концепція – сплячі або стресовані ГКС. При глаукомі деякі ГКС мають порушену метаболічну активність, але залишаються живими. Підвищуючи НАД+, НАМ може запустити виробництво мітохондріального АТФ у цих клітинах, покращуючи їхню імпульсну та синаптичну функцію (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Дослідження JAMA показало, що покращення зору відбувалися переважно в тестових ділянках з легким або помірним зниженням чутливості, часто на краях скотом (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Навпаки, сильно пошкоджені області (де ГКС, ймовірно, безповоротно втрачені) не покращилися. Іншими словами, НАМ, схоже, залучає частково дегенеровані ГКС до функціонування. Крім того, поєднання НАМ з піруватом (енергетичний субстрат) може посилити багатосторонню метаболічну підтримку.

На молекулярному рівні підвищений НАД+ може активувати нейропротекторні шляхи. Наприклад, сиртуїн-1 (SIRT1) потребує НАД+ для деацетилювання мітохондріальних ферментів та підтримки стресостійкості, тоді як полі-АДФ-рибоза-полімераза-1 (PARP-1) споживає НАД+ при надмірній активності під час пошкодження ДНК. Поповнюючи запаси НАД+, НАМ може підтримувати активність SIRT1 та обмежувати PARP-опосередковану загибель клітин. Кілька досліджень на тваринах підтвердили, що добавки НАМ стабілізують здоров'я мітохондрій, зберігають дендрити ГКС та підтримують цілісність зорового нерва (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Один огляд зазначає, що НАМ «підвищує рівень НАД+, захищає від ранньої мітохондріальної дисфункції та збільшує амплітуди фотопічної негативної відповіді» при експериментальній глаукомі (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким чином, поповнення НАД+ забезпечує ймовірний механізм клінічно спостережуваних покращень.

Міркування щодо дозування та безпеки

Клінічні дослідження, як правило, використовували високі пероральні дози нікотинаміду (1,5–3,0 г/день). У вищезазначених дослідженнях пацієнти збільшували дозу з 1500 до 3000 мг щодня. Ці дозування значно перевищують типове споживання з їжею, але все ще знаходяться в межах діапазонів, перевірених в інших галузях (наприклад, дослідження хвороби Альцгеймера). Фармакокінетичні дані показують, що НАМ інтенсивно метаболізується при першому проходженні, тому лише частина досягає тканини сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким чином, високі дози призначені для подолання цього обмеження. Залишається неясним, чи будуть навіть вищі дози ефективнішими або переносимішими; дослідження на тваринах часто використовують набагато більші дози, розраховані на вагу, що викликає сумніви щодо доцільності для людей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Поки що короткострокова переносимість виглядає доброю. Дослідження повідомляли лише про легкий шлунково-кишковий дискомфорт як найпоширеніший побічний ефект. Наприклад, один огляд виявив, що дози до 3 г/день протягом 6–12 тижнів добре переносилися, без серйозних побічних ефектів або підвищення рівня печінкових ферментів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У перехресному дослідженні прихильність до лікування була відмінною, і НАМ «добре переносився з мінімальними побічними ефектами» (www.researchgate.net). Аналогічно, дослідження JAMA не повідомило про серйозні проблеми з безпекою. Огляд IJMS підтверджує, що навіть комбінація НАМ+піруват добре переносилася у високих дозах, з лише незначними шлунково-кишковими симптомами та без серйозних подій (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Повідомлялося лише про невелику кількість випадків припинення лікування. У невеликому відкритому дослідженні НАМ для глаукоми 3 з 87 пацієнтів (близько 3%) припинили лікування через побічні ефекти (переважно шлунково-кишкові) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В цілому, сприятливий профіль безпеки НАМ (низька вартість, пероральний прийом) є обнадійливим (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однак довгострокова безпека залишається відкритим питанням. Більшість досліджень тривали від кількох тижнів до кількох місяців. Нікотинамід не є повністю інертним – дуже високі дози протягом років теоретично можуть впливати на функцію печінки, статус метилювання або інші системи. Один огляд зазначив, що хоча НАМ «добре переносився в короткостроковій перспективі», докази щодо хронічного використання обмежені (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Поточні дослідження будуть контролювати печінкові ферменти та інші лабораторні показники для забезпечення безпеки. Найбільше у світі дослідження НАМ (Дослідження інтервенції нікотинаміду при діабеті) використовувало 3 г/день протягом 3 років без серйозних проблем, але застосування до пацієнтів з глаукомою чекає на дослідження.

Відбір пацієнтів та неоднорідність відповіді

Не всі пацієнти з глаукомою очікуються на однакову відповідь. Наявні дані свідчать про найбільшу користь при ранньому та помірному захворюванні, до того, як втрата ШНВ стане термінальною. У дослідженнях покращення зору/ЕРГ спостерігалися в секторах з помірними дефіцитами, тоді як поля, які вже були на рівні або нижче «порогу» вимірювання, не набрали функцію (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це означає, що очі з дуже тонкою ШНВ («ефект порогу» при розвиненій глаукомі) можуть мати занадто мало живих ГКС, щоб їх врятувати. Навпаки, пацієнти з легкою до помірної втратою поля зору все ще містять багато життєздатних, але стресованих ГКС, що робить їх ідеальними кандидатами.

Наприклад, дослідження JAMA виявило, що покращувані точки поля зору на НАМ/піруваті були «тими, що мають легку до помірної втрати чутливості», що відповідає порятунку частково дисфункціональних клітин (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Огляд Biomedicines підтвердив це, зазначивши, що локуси з проміжною чутливістю показали найбільші покращення (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Навпаки, жоден пацієнт не показав структурного покращення (товщина ШНВ) у короткостроковій перспективі, що свідчить про те, що НАМ не відновлює аксони, але оживляє функцію (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким чином, пацієнти з ранньою глаукомою та адекватною ШНВ можуть отримати найбільшу користь.

Інші фактори можуть впливати на відповідь. Наприклад, глаукома є неоднорідною (високий тиск проти нормального тиску, різні генетичні передумови, супутні захворювання). Одне дослідження (Gustavsson 2023) показало, що пацієнти з важким захворюванням насправді мали більше збільшення судинної перфузії на НАМ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), натякаючи, що важка глаукома може отримати васкулопатичну користь, навіть якщо їхня відповідь ГКС обмежена. Однак електрофізіологія та поля, ймовірно, покращуються лише за умови виживання достатньої кількості ГКС. Отже, відбір пацієнтів все ще вивчається, але розумна гіпотеза полягає в тому, що очі на ранніх стадіях, метаболічно стресовані, швидше за все, покажуть функціональне відновлення (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Поточні дослідження

Зараз проводяться кілька великих досліджень для ретельної оцінки терапії нікотинамідом при глаукомі:

• Дослідження Фази 3 Університетського коледжу Лондона (NCT05405868) тестує до 3,0 г/день НАМ протягом 27 місяців лікування пацієнтів з відкритокутовою глаукомою (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Його первинним результатом є зміна середньої чутливості поля зору з часом (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Дослідження нікотинаміду при глаукомі Університету Умео (NCT05275738) планує 2 роки прийому 3,0 г/день НАМ проти плацебо, зосереджуючись на швидкості прогресування поля зору (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Дослідження під керівництвом Австралії (NCT04784234) оцінює дієтичну добавку «ГлаукоЦетін» (яка містить НАМ серед інших агентів) з кінцевими точками, включаючи електрофізіологію та контрастну чутливість (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Колумбійський університет проводить РКД НАМ+піруват (NCT05695027) протягом 20 місяців, з результатами, включаючи центральне поле зору та товщину ШНВ за ОКТ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ці дослідження заповнять ключові прогалини: довговічність ефекту (прогресування протягом років), структурні кореляти (зміни ОКТ) та реальну доцільність. Вони також залучать більші та різноманітніші когорти, потенційно з'ясувавши, які підгрупи (тяжкість, тип глаукоми, початкові рівні НАД+) отримують найбільшу користь.

Питання без відповіді

Незважаючи на багатообіцяючі ранні дані, багато питань залишаються. Ще не встановлено, чи НАМ лише забезпечує короткострокові функціональні покращення, чи насправді уповільнює довгострокову нейродегенерацію. Чи зберігаються покращення після припинення прийому добавок, чи потрібне безперервне лікування? Оптимальна доза та графік (наприклад, чи проводити пульсуючий або циклічний прийом) невідомі. Фактори, специфічні для пацієнта (наприклад, системний метаболізм НАД+, дієта, генетика), які прогнозують відповідь, не були визначені. І неясно, як терапія НАМ повинна інтегруватися з іншими нейропротекторними стратегіями.

Важливо, що структурні результати поки що були невтішними: жодне з досліджень не повідомило про збільшення товщини ШНВ або комплексу гангліозних клітин. Це свідчить про те, що поповнення НАД+ може виграти функціональний час, але не замінить втрачені клітини. Чи може тривале лікування принаймні зберегти нахил ШНВ, є ключовим відкритим питанням. Майбутня робота повинна буде спостерігати за очима протягом років.

Тим не менш, існуючі дослідження продемонстрували, що метаболічна терапія є здійсненною та безпечною достатньою мірою для продовження. Сподіваємося, що ці підходи, спрямовані на НАД+, доповнять традиційне зниження ВОТ і з часом стануть частиною персоналізованого лікування глаукоми.

Висновок

Високі дози нікотинаміду показують біологічну правдоподібність та ранні клінічні перспективи для «метаболічного порятунку» ГКС при глаукомі. Рандомізовані дослідження повідомляють про короткострокові покращення в електрофізіології та полях зору, особливо в областях легкого до помірного пошкодження (www.researchgate.net) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Механізм нікотинаміду – поповнення НАД+ для відновлення мітохондріальної функції – забезпечує переконливе обґрунтування для порятунку стресованих ГКС до загибелі клітин (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ключові міркування включають використання доз до ~3 г/день (добре переноситься протягом тижнів) та моніторинг шлунково-кишкових ефектів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Оскільки більші багатоцентрові дослідження будуть опубліковані в найближчі роки, ми дізнаємося, чи може ця метаболічна терапія стійко уповільнювати прогресування глаукоми та які пацієнти, швидше за все, отримають користь.

**