Мелатонін та око: Нічний ВТТ та нейропротекція

Мелатонін – це нейрогормон, що виробляється за ~24-годинним циклом (циркадним ритмом), який відіграє ключову роль у регуляції сну та діє як потужний антиоксидант. В оці мелатонін синтезується локально (у сітківці та циліарному тілі) і зв'язується з мелатоніновими рецепторами MT1/MT2 на очних клітинах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Його рівні досягають піку вночі, що збігається з нормальним зниженням артеріального тиску та (у здорових осіб) типовим зменшенням внутрішньоочного тиску (ВТТ) під час сну. Ці циркадні патерни означають, що мелатонін допомагає модулювати динаміку водянистої вологи (водянистої рідини, що заповнює передню частину ока). Це, у свою чергу, впливає на нічний ВТТ та здоров'я сітківки, особливо при старінні. Недавні дослідження показують, що порушення сигналізації мелатоніну може сприяти ризику глаукоми, тоді як аналоги мелатоніну (препарати, що імітують мелатонін) обіцяють зниження ВТТ та захист нейронів сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Очний мелатонін та циркадний контроль

Мелатонін виробляється не тільки шишкоподібною залозою, але й у самому оці. Фоторецептори в сітківці виробляють мелатонін вночі, а циліарне тіло (залоза, що виробляє водянисту вологу) також синтезує мелатонін і вивільняє його у водянисту вологу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це означає, що рівні мелатоніну у водянистій волозі підвищуються в темряві, досягаючи піку близько півночі до 2–4 ранку (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Навпаки, вплив світла (особливо синього) пригнічує мелатонін через гангліозні клітини сітківки, що містять меланопсин. Таким чином, мелатонін є мостом між циркадними сигналами (день-ніч) та внутрішньоочною фізіологією.

Рецептори мелатоніну (MT1, MT2 і, можливо, MT3) знаходяться на клітинах ока, включаючи непігментовані циліарні епітеліальні клітини, що секретують водянисту вологу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Активація цих рецепторів впливає на клітинні шляхи (через G-білки), які контролюють транспорт іонів та секрецію рідини. Простіше кажучи, активація мелатоніну, як правило, уповільнює вироблення водянистої вологи, допомагаючи знизити ВТТ. І навпаки, втрата нормальної сигналізації мелатоніну (як це може статися при глаукомі або зі старінням) може призвести до підвищення нічного ВТТ. Наприклад, миші без рецептора MT1 мають вищий нічний ВТТ і більшу втрату гангліозних клітин сітківки (ГКС) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогічно, пацієнти з глаукомою часто секретують мелатонін з аномальним часом через пошкодження світлочутливих клітин сітківки, що свідчить про проблему курки та яйця: глаукома може порушувати циркадні ритми, а порушений мелатонін може погіршувати глаукому (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Мелатонін у динаміці водянистої вологи

Утворення та відтік водянистої вологи визначають очний тиск. Мелатонін впливає на обидві сторони цього балансу. Як зазначалося, мелатонін уповільнює вироблення водянистої вологи циліарними епітеліальними клітинами через сигналізацію рецепторів MT1/MT2 (що знижує рівень цАМФ всередині клітин) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Експерименти на тваринах показують, що аналоги мелатоніну значно знижують ВТТ. Наприклад, агоніст MT3 5-MCA-NAT викликав падіння ВТТ на 43% у кроликів (проти 24% самого мелатоніну) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У мавп з моделями глаукоми 5-MCA-NAT стабільно знижував ВТТ протягом кількох днів, з ефектами, що тривали >18 годин (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогічно, агоніст MT2 IIK7 та інші аналоги показали значне зниження тиску у тварин. Це свідчить про те, що численні мелатонінові рецептори (особливо MT3) опосередковують контроль ВТТ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Крім зменшення вироблення, мелатонін може допомогти збільшити відтік водянистої вологи. Він модулює іонні канали (наприклад, транспорт хлоридів) та ферменти в циліарному тілі. Одне дослідження виявило, що мелатонін посилив транспорт Cl⁻ у циліарних клітинах свиней, впливаючи на секрецію рідини (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Інше показало, що аналог мелатоніну знизив активність ферментів карбоангідрази (які зазвичай стимулюють утворення водянистої вологи), викликаючи 51% падіння тиску, що тривало 4 дні (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Мелатонін також, схоже, взаємодіє з адренергічними (симпатичними) сигналами: аналоги мелатоніну посилили зниження ВТТ тимололом приблизно на ~15% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) та бримонідином приблизно на ~30% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Отже, мелатонін діє синергічно зі звичайними протиглаукомними препаратами для подальшого зниження ВТТ.

Ці висновки допомагають пояснити, чому нормальний нічний ВТТ часто знижується, коли рівень мелатоніну високий. Здорові дорослі зазвичай демонструють невелике ранкове зниження ВТТ, що збігається з піком мелатоніну в темній фазі (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однак у пацієнтів з глаукомою це зниження може бути згладженим або зміщеним. Відновлення мелатоніну (або використання аналогів) ввечері може посилити нормальне нічне зниження тиску.

Антиоксидантні та нейропротекторні ефекти на сітківку

Крім впливу на ВТТ, мелатонін є потужним захисником сітківки. Він є широкоспектральним антиоксидантом, що видаляє активні форми кисню та азоту значно ефективніше, ніж багато дієтичних антиоксидантів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Метаболічні продукти розпаду мелатоніну також залишаються антиоксидантними, створюючи каскад захисту. У клітинах і мембранах сітківки мелатонін буферизує окислювальний стрес від метаболізму та впливу світла. Він підвищує активність антиоксидантних ферментів (глутатіонпероксидази, супероксиддисмутази, каталази) та збільшує рівень глутатіону (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Він стабілізує функцію мітохондрій, зберігає мембранний потенціал та запобігає шкідливим відкриттям пор, які б викликали загибель клітин (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Загалом, мелатонін ефективніше обмежує пошкодження ліпідів, білків та ДНК у нейронах сітківки, ніж вітамін C або E (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Мелатонін також модулює апоптоз та запалення. Він зміщує білки родини Bcl-2 на користь виживання клітин, інгібує стрес-активовані протеїнкінази (JNK/p38) та активує шляхи SIRT1 для пом'якшення клітинного стресу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Він пригнічує сигналізацію NF-κB та зменшує запальні цитокіни (TNF-α, IL-6 тощо) у тканині сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У моделях глаукоми та ушкодження зорового нерва лікування мелатоніном зменшувало активацію мікроглії, гліоз та загибель гангліозних клітин сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Важливо відзначити, що навіть якщо мелатонін не знижує очний тиск, він все ще може захищати ГКС – наприклад, імплантований мелатонін запобігав індукованій тиском втраті ГКС у щурів з гіпертензивною глаукомою без зміни ВТТ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це вказує на нейропротекцію, що виходить за рамки гіпотензії.

Зберігаючи ГКС та зорові нерви, мелатонін може допомогти зберегти зорову функцію при глаукомі. Деякі дослідження на тваринах виявили, що очні краплі з аналогом мелатоніну краще зберігали електроретинограмні відповіді та гістологію сітківки, ніж стандартні краплі (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Якщо це буде перенесено на людей, це означає, що терапія на основі мелатоніну може уповільнити втрату поля зору, навіть якщо ВТТ знижено лише частково.

Дослідження на людях: Лікування мелатоніном та ВТТ

Клінічні дослідження мелатоніну для здоров'я очей з'являються. Пероральний мелатонін/аналоги: Невелике пілотне дослідження давало 25 мг агомелатину (агоніст MT1/MT2, що використовується для лікування депресії) щодня 10 пацієнтам з глаукомою, які вже приймали кілька крапель (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Через 15–30 днів середній ВТТ знизився приблизно на 30% вище базового рівня, досягнутого за допомогою їхньої існуючої терапії (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Усі пацієнти (з відкритокутовою глаукомою) показали рівномірне зниження ВТТ за допомогою агомелатину. Це свідчить про те, що агоністи мелатоніну можуть додатково знижувати ВТТ у пацієнтів, у яких в іншому випадку захворювання добре контролюється.

Дослідження на здорових добровольцях дають суперечливі результати. Одне випробування виявило, що нічний пероральний мелатонін (3–10 мг) знижував ВТТ наступного ранку в середньому на ~1–2 мм рт.ст. (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Інше повідомило, що 5 мг мелатоніну знижували ВТТ у людських очах, якщо яскраве світло не пригнічувало секрецію шишкоподібної залози (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однак плацебо-контрольоване дослідження не виявило жодного значного впливу перорального мелатоніну на відтік водянистої вологи у здорових людей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці різноманітні результати можуть відображати відмінності в дозуванні, часі прийому або умовах освітлення.

Топічний мелатонін/аналоги: Великих досліджень на людях ще немає. У клінічній практиці мелатонін ще не схвалений як очні краплі. Доклінічні дослідження є багатообіцяючими: щури, яких лікували очними краплями з мелатоніном+агомелатином, показали більше та триваліше зниження ВТТ, ніж краплі з тимололом (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Формула досягала сітківки та внутрішніх тканин ока, зменшувала запалення гангліозних клітин та краще зберігала функцію сітківки, ніж у контрольних групах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці висновки підтримують подальшу розробку, але дані на людях ще очікуються.

Інші клінічні застосування: Мелатонін також досліджується для періопераційного догляду за очима. Наприклад, у хірургії катаракти рандомізоване дослідження виявило, що 3 мг сублінгвального мелатоніну перед операцією значно знижували біль, тривогу та інтраопераційний ВТТ порівняно з плацебо (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). (Пацієнти, які отримували мелатонін, мали нижчий ВТТ наприкінці процедури, ймовірно, через седацію та м'який очний гіпотензивний ефект.) Такі застосування ілюструють численні переваги мелатоніну (анксіоліз, анальгезія, зниження ВТТ), але також підкреслюють міркування щодо дозування.

Старіння, сон, глімфатичний потік та окислювальний стрес

З віком вироблення ендогенного мелатоніну різко знижується (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Літні люди часто мають змінені цикли сну-неспання (безсоння, фазові зсуви) та знижені нічні піки мелатоніну. Це може погіршити ризик глаукоми: погана якість сну сама по собі пов'язана з вищим нічним ВТТ та гіршою перфузією зорового нерва. Синхронізуючи циркадні ритми, добавки мелатоніну можуть покращити якість сну у літніх людей, опосередковано приносячи користь здоров'ю очей. Кращий сон дозволяє оптимально знижувати артеріальний тиск і може посилити виведення метаболічних відходів з сітківки та мозку через глімфатичну систему.

Глімфатична система – параваскулярна система транспорту спинномозкової рідини в мозку – найбільш активна під час сну. Вона виводить токсичні метаболіти (наприклад, амілоїд-β, тау-білки, запальні молекули), які накопичуються під час неспання. Недавні роботи показують, що мелатонін може відновлювати глімфатичну функцію після травми (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У мишей з мозковим крововиливом мелатонін відновлював глімфатичний потік, зменшував набряк та пошкодження гематоенцефалічного бар'єру, а також покращував когнітивні результати (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці ефекти були пов'язані з циркадною регуляцією мелатоніну: він регулював аквапоринові канали-4 (водні канали на астроцитах), які зазвичай поляризуються під час сну, щоб забезпечити глімфатичний кліренс (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

За аналогією, виведення відходів з сітківки також може посилюватися під час здорового сну. (Око не має класичних лімфатичних судин, але артеріо-венозні перепади тиску та гліальний транспорт Мюллерових клітин можуть виконувати подібну роль.) Таким чином, вивільнення мелатоніну, що відповідає циркадним ритмам (або його добавки), може допомогти вивести окислювальні побічні продукти з ока за ніч. У старіючих очах з порушеними ритмами це «нічне промивання мозку/ока» може порушуватися, прискорюючи пошкодження. Таким чином, сприяння мелатоніну якості сну та циркадному вирівнюванню може доповнювати його прямі антиоксидантні та гіпотензивні ефекти. Оптимізовані рівні мелатоніну можуть зменшити загальний окислювальний стрес та нейрозапалення, що сприяють прогресуванню глаукоми.

Дозування, час прийому та взаємодії

Для користі для очей важливим є правильний час прийому мелатоніну. Вечірнє дозування (близько перед сном) використовує його природну роль: невелика пероральна доза за 1–2 години до засинання відповідає внутрішньому підвищенню рівня мелатоніну. Пероральний мелатонін має короткий період напіввиведення (~1–2 години) (www.ncbi.nlm.nih.gov), тому форми негайного вивільнення виводяться до ранку, мінімізуючи «похмільну» сонливість. Форми з подовженим вивільненням або дуже високі дози (наприклад, >10 мг) можуть спричинити залишкову седацію або млявість наступного дня (www.ncbi.nlm.nih.gov). Загальні побічні ефекти при високих дозах включають запаморочення, нудоту та сонливість протягом дня (www.ncbi.nlm.nih.gov). Отже, починайте з низьких доз (1–3 мг) вночі, збільшуючи дозу за потреби, і уникайте ранкового прийому.

Аналоги мелатоніну (такі як агомелатин, рамелтеон, тасимельтеон) також відрізняються періодом напіввиведення та селективністю до рецепторів. Рамелтеон (зазвичай не використовується для ВТТ) має короткочасну дію, тоді як метаболіт агомелатину може діяти довше. Будь-яка сполука з тривалою активністю ризикує викликати легку седацію наступного дня. Літні пацієнти можуть метаболізувати мелатонін повільніше, тому обережність є доречною.

Щодо медикаментозних взаємодій, значних протипоказань між мелатоніном та краплями від глаукоми не існує, але кілька моментів заслуговують на увагу. Важливо відзначити, що аналоги мелатоніну синергізують з β-блокаторами: дослідження на тваринах показують, що агоністи мелатонінових рецепторів помірно посилюють гіпотензивний ефект тимололу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Небезпечного антагонізму не повідомлялося. Системно мелатонін може взаємодіяти з деякими антигіпертензивними засобами: він незначно знижує нічний артеріальний тиск у пацієнтів з гіпертензією (hellopharmacist.com), що може доповнювати системні ефекти бета-блокаторів. Навпаки, бета-блокатори (особливо пероральний пропранолол), як відомо, притупляють секрецію ендогенного мелатоніну, потенційно погіршуючи сон. Топічний тимолол має мінімальне системне всмоктування, але лікарі повинні бути обізнані, що супутнє системне бета-блокування та використання мелатоніну можуть впливати на артеріальний тиск або сон.

Отже, мелатонін у помірних дозах перед сном видається безпечним для більшості пацієнтів, включаючи тих, хто приймає очні β-блокатори. Так само важливо, що збереження сигналізації мелатоніну може фактично посилити терапію глаукоми, покращуючи як контроль тиску, так і здоров'я сітківки.

Висновок

Мелатонін, завдяки своїй циркадній регуляції, очним рецепторам та антиоксидантній дії, стає важливим модулятором ВТТ та здоров'я сітківки. Він допомагає уповільнити вироблення водянистої вологи вночі, посилює стандартні методи лікування глаукоми та захищає нейрони сітківки від окислювального пошкодження. Порушені ритми мелатоніну – через старіння, світлове забруднення або пошкодження сітківки, викликане глаукомою – можуть сприяти шкідливим стрибкам тиску та нейродегенерації. Дані на людях все ще обмежені, але ранні дослідження показують, що пероральні агоністи мелатоніну (і майбутні топічні формули) можуть знижувати ВТТ та захищати зір (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Клінічно, оптимізація мелатоніну (через добавки або аналоги) повинна включати відповідний час прийому для узгодження з циклом сну, моніторинг легкої седації та врахування взаємодій (особливо з системним артеріальним тиском). У ширшому контексті старіння, покращений сон та глімфатичний кліренс завдяки здоровим ритмам мелатоніну можуть додатково захищати зоровий нерв від окислювального стресу. Оскільки дослідження тривають, стратегії на основі мелатоніну можуть стати цінними допоміжними засобами в лікуванні глаукоми, поєднуючи циркадну біологію та здоров'я очей.