Чи є глаукома генетичною

Вступ

Так – глаукома часто передається у спадок, але ця історія набагато складніша, ніж один єдиний «ген глаукоми». Наявність родича першого ступеня спорідненості (батька, брата, сестри або дитини) з глаукомою значно підвищує ваш власний ризик – приблизно у 4-9 разів порівняно із загальною популяцією (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Іншими словами, сімейний анамнез є дуже сильним попереджувальним сигналом. Однак, більшість випадків глаукоми не викликані однією успадкованою мутацією. Замість цього, глаукома зазвичай є полігенним, мультифакторним захворюванням – що означає, що десятки або навіть сотні поширених генетичних варіантів кожен додає трохи до ризику, а фактори навколишнього середовища (вік, артеріальний тиск, вживання стероїдів тощо) також відіграють ключову роль. У цій статті ми розберемо генетику: визначимо кілька рідкісних генів, які можуть самостійно викликати глаукому, і пояснимо широку мережу інших генів, які незначно підвищують ризик. Ми також дослідимо, як генетичний ризик варіюється серед етнічних груп, які захоплюючі нові генетичні тести та методи лікування з'являються на горизонті, і що пацієнти повинні робити сьогодні, маючи на руках сімейний анамнез або результати генетичних тестів.

Моногенна глаукома – коли один ген є причиною захворювання

Кілька генів глаукоми успадковуються за класичними «менделівськими» законами (як серповидно-клітинна анемія або муковісцидоз), особливо у випадках раннього початку. Вони відносно рідкісні, але мають дуже високий вплив. Ми виділяємо основні з них:

• MYOC (міоцилін). Це був перший ген глаукоми, відкритий вченими. Мутації в MYOC спричиняють ювенільну та дорослу первинну відкритокутову глаукому (ПВКГ). При ювенільній глаукомі (вік ~3–40 років) мутації MYOC зустрічаються приблизно у 10% пацієнтів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (до ~30–36% в деяких ранніх дослідженнях). При дорослій ПВКГ (початок після 40 років) мутації MYOC становлять близько 3–5% випадків (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці мутації діють домінантно; якщо у вас є одна «погана» копія MYOC, ви маєте високий пожиттєвий ризик глаукоми (eyewiki.org). Наприклад, поширена мутація MYOC під назвою p.Gln368Ter зустрічається майже виключно у людей європейського походження і сама по собі створює дуже високий ризик – популяційні дослідження показують, що носії цього варіанту мають приблизно у 7 разів вищий шанс розвитку ПВКГ, ніж неносії (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Не у всіх з мутацією розвивається глаукома, що ілюструє важливість інших факторів.)

• OPTN (оптиневрин) та TBK1 (TANK-зв'язуюча кіназа 1). Ці два гени пов'язані з глаукомою нормального тиску (ГНТ), формою відкритокутової глаукоми, яка виникає навіть тоді, коли очний тиск не підвищений. У рідкісних сім'ях з агресивною ГНТ були виявлені мутації в OPTN або дуплікації TBK1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці мутації також діють домінантно. Оскільки OPTN та TBK1 залучені у шляхи клітинного стресу та загибелі, їх відкриття показало, що нейродегенеративні механізми (а не лише високий тиск) можуть спричиняти глаукому (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• CYP1B1. Цей ген (що кодує фермент цитохром P450) є основною причиною первинної вродженої глаукоми (ПВГ) – глаукоми, яка з'являється при народженні або в дитинстві. Мутації в CYP1B1 є аутосомно-рецесивними, тобто дитина повинна успадкувати дві «погані» копії (по одній від кожного з батьків) для розвитку захворювання. У всьому світі мутації CYP1B1 є на сьогодні найпоширенішою причиною ПВГ, особливо в популяціях з високим рівнем споріднених шлюбів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (В одному великому огляді було ідентифіковано понад 70 різних CYP1B1 мутацій у пацієнтів з ПВГ з багатьох країн (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Оскільки це добре встановлена причина, будь-якій дитині зі справжньою вродженою глаукомою зазвичай пропонують генетичне консультування та тестування CYP1B1.

• FOXC1 та PAX6. Хоча це не є класичними «генами глаукоми» як такими, мутації в цих генах розвитку спричиняють дисгенезію переднього сегмента (недорозвинення кута ока та райдужки), часто з ранньою глаукомою (наприклад, синдром Аксенфельда-Рігера або анірідія). Вони є аутосомно-домінантними. Вони нагадують нам, що гени розвитку ока можуть опосередковано викликати глаукому. (Мутації FOXC1 та PAX6 частіше проявляються вадами розвитку очей або синдромами, але іноді першим виявляється глаукома.) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (eyewiki.org)

• LOXL1, ABCA1 (гени ексфоліативної глаукоми). Ще один значний генетичний ризик походить від синдрому псевдоексфоліації (ПЕФ), вікового стану, при якому пластівчастий матеріал закупорює дренажну систему. Було виявлено, що варіанти поблизу гена LOXL1 надають надзвичайно високий ризик розвитку ексфоліативної глаукоми (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Цікаво, що майже кожна людина віком понад 60 років має один з «ризикових алелів LOXL1», проте лише меншість розвиває синдром ексфоліації (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ця розгадана загадка показує, що навіть «сильний» генетичний ризик може не спричинити захворювання, якщо не збігаються інші фактори. Дослідники також виявили інші локуси (такі як ABCA1 та FNDC3B) при геномному скануванні пацієнтів з ексфоліацією (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), але вони надають набагато менший ризик.

Отже, чиста одногенна глаукома є нечастою (можливо, 3–5% дорослих випадків загалом (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), але коли вона виникає, то часто вражає в молодому віці і може бути важкою. Знання цих генів допомагає в рідкісних сім'ях або у випадках дитячої глаукоми. Більшість випадків глаукоми сьогодні є полігенними.

Глаукома як полігенне захворювання

Для переважної більшості пацієнтів жоден окремий «ген глаукоми» не пояснює захворювання. Замість цього, багато поширених генетичних варіантів кожен додає трохи ризику. Понад 120 локусів схильності наразі пов'язані з глаукомою завдяки великим повногеномним асоціативним дослідженням (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Кожен локус часто містить один або кілька генів, залучених у структуру ока або здоров'я нервів. Ось ключові теми цих відкриттів:

• Гени регуляції ВТО: Підвищений очний тиск є найбільшим модифікованим фактором ризику, тому не дивно, що багато варіантів ризику впливають на контроль тиску. Варіанти в або поблизу TMCO1, GAS7, CAV1/CAV2, ABCA1, AUTS2 та інших були пов'язані з вищим внутрішньоочним тиском (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Наприклад, GWAS виявило, що поширені SNP в генах GAS7 та TMCO1 були значно пов'язані з рівнями ВТО, і ці ж SNP показали незначні асоціації з глаукомою в комбінованих аналізах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (TMCO1 та GAS7 активні як у трабекулярній мережі, так і в сітківці.) Варіанти, що визначають центральну товщину рогівки (гени, такі як COL5A1 та CYP1B1), також опосередковано впливають на ризик, оскільки тонші рогівки недооцінюють тиск і є окремим фактором ризику. Коротше кажучи, повногеномні дослідження підтвердили, що біологія, пов'язана з тиском (виробництво та відтік водянистої вологи, еластичність тканин тощо), керується багатьма генами.

• Гени зорового нерва та гангліозних клітин сітківки: Інші локуси впливають на стійкість зорового нерва або здатність гангліозних клітин справлятися зі стресом. Наприклад, SIX6 та ATOH7 – це гени розвитку, важливі для виживання гангліозних клітин сітківки, і варіанти в них впливають на ризик глаукоми. Також виявляються SNP у генах, пов'язаних з позаклітинним матриксом решітчастої пластинки (де нервові волокна виходять з ока). Дослідження також виявили варіанти в генах, таких як CYP1B1 (знову) та LAMB2, залучених у формування сполучних тканин ока, або CKS1B, залученому у функцію нейронів. Точні функціональні гени все ще уточнюються, але по суті ці варіанти роблять зоровий нерв більш чи менш вразливим до пошкоджень від тиску або інших факторів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Судинні та нейродегенеративні шляхи: Деякі локуси глаукоми перетинаються з генами, відомими в регуляції артеріального тиску або нейродегенерації. Наприклад, варіанти в PDE7B та FMNL2 (виявлені в мультиетнічних дослідженнях) впливають на судинну функцію та були пов'язані з глаукомою (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Локуси CAV1/CAV2 залучені в ендотеліальну функцію (вистилка кровоносних судин). Ці знахідки натякають, що порушення кровотоку або здоров'я нейронів внутрішньої сітківки є частиною складної картини глаукоми.

• Інші гени-учасники: GWAS також виявили гени, що впливають на розмір і анатомію ока (що може схиляти до закритокутової глаукоми) та метаболізм (наприклад, гени, що відповідають за обробку холестерину, такі як ABCA1, які можуть впливати на здоров'я нервів). Часто кожен варіант має невеликий розмір ефекту; лише коли накопичується багато ризикових алелів, вони створюють значне збільшення ризику захворювання.

У сукупності, генетична архітектура дорослої глаукоми є багатошаровою: кілька рідкісних мутацій з великим ефектом можуть викликати раннє важке захворювання, але сотні поширених змін у геномі кожна додає лише невеликий ризик. Лише в сукупності (іноді вимірювані полігенним показником ризику) вони стають очевидними.

Генетичний ризик та етнічна приналежність

Генетичний ландшафт глаукоми виглядає досить по-різному в різних етнічних групах. Деякі фактори ризику є специфічними для походження:

• Популяції європейського походження: Деякі варіанти глаукоми набагато частіше зустрічаються у людей європейського походження. Наприклад, мутація MYOC p.Gln368Ter, згадана вище, зустрічається майже виключно у європейців (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Великі європейські когорти також виявили багато локусів (понад 100) за допомогою мета-аналізів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Через це людина європейського походження з обтяженим сімейним анамнезом частіше є носієм відомого алелю високого ризику (наприклад, у MYOC або CAV1/CAV2), ніж людина іншого походження.

• Популяції африканського походження: Особи західноафриканського походження мають приблизно у 3-4 рази вищу поширеність ПВКГ порівняно з європейцями та азіатами. Точні генетичні причини все ще вивчаються. Деякі мультиетнічні GWAS показують, що загальна спадковість глаукоми висока в усіх групах, але багато відомих варіантів ризику, ідентифікованих у європейців, не повністю пояснювали вищий африканський ризик (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Дослідження, такі як мета-аналіз GERA/UK Biobank, виявили, що афроамериканці в когорті мали значно вищу поширеність глаукоми (16,1%), ніж білі (7,4%) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Вони також показали, що в межах афроамериканського походження більша частка африканської (порівняно з європейською) генетичної спадковості збільшувала ризик ПВКГ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Які саме гени спричиняють це, є основним об'єктом досліджень – це може включати деякі варіанти, які поширені серед людей африканського походження, але рідкісні в інших місцях. Наразі генетичні панелі тестування, засновані переважно на європейських даних, є менш прогностичними для чорношкірих пацієнтів.

• Азіатські популяції – первинна закритокутова глаукома (ПЗКГ): Жителі Східної Азії (китайці, японці тощо) мають дуже високі показники закритокутової глаукоми – дуже відмінної форми, викликаної вузькою анатомією ока. Генетичні дослідження в азіатів виявили зовсім інші локуси, пов'язані з ризиком закритокутової глаукоми. Знакове GWAS Вітани та співавт. виявило, що PLEKHA7, COL11A1 та локус поблизу PCMTD1/ST18 пов'язані з ПЗКГ у азіатів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці гени впливають на структуру переднього сегмента та райдужки. Таким чином, людина зі Східної Азії може бути носієм ризикових алелів, які сильно схиляють до вузьких кутів, які по суті відсутні в європейських популяціях. (На відміну від цього, європейці більш схильні до відкритокутової хвороби.) Групи Західного Тихоокеанського регіону та Південно-Східної Азії демонструють подібні закономірності.

• Генетика ексфоліації (ПЕФ) у світі: Псевдоексфоліація дуже поширена в Скандинавії, Ісландії та частинах Середземномор'я, а також зустрічається у чорношкірих та азіатів, але з різними «ризиковими» алелями. Як зазначалося, ризикові варіанти LOXL1 є майже універсальними для всіх етнічних груп – майже кожен отримує одну ризикову копію (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – але лише у деяких розвивається ексфоліативна глаукома. Це свідчить про те, що існують ще невідомі генетичні або екологічні «другі удари». Дослідники помітили, що хоча ризиковий алель LOXL1 є поширеним (часто >80% у уражених людей), його пенетрантність варіюється. Наприклад, у скандинавських популяціях ризиковий гаплотип LOXL1 спостерігається у ~80% пацієнтів з ПЕФ, але також у ~40% контрольної групи, підібраної за віком (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В африканських та азіатських популяціях «ризикові» та «неризикові» версії LOXL1 насправді змінюються – яскравий приклад того, що самого LOXL1 недостатньо для пояснення того, хто захворіє. Отже, LOXL1 показує, що наявність ризикового алеля майже є даністю, але для розвитку хвороби все ще потрібні інші фактори (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Нові генетичні інструменти та дослідження

Генетика входить у клінічну практику для лікування глаукоми кількома способами:

• Полігенні показники ризику (ППР): ППР поєднує сотні або тисячі варіантів з невеликим ризиком в один показник. Недавні дослідження показали, що особи, які перебувають у верхніх кількох процентилях ППР глаукоми, можуть мати ризик, порівнянний з людьми з однією високоризикованою мутацією (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). На практиці дослідники можуть генотипувати людину на відомі SNPs, пов'язані з глаукомою, та розрахувати процентиль ризику. APOG та інші групи продемонстрували, що високий ППР може ідентифікувати безсимптомних людей, які мають значно вищий пожиттєвий ризик за десятиліття до виникнення будь-яких пошкоджень. Наприклад, один аналіз біобанку Великобританії виявив, що люди, які перебували у верхніх 5% ППР, мали в кілька разів вищий ризик глаукоми, ніж ті, хто мав середній показник (подібна величина до наявності позитивного сімейного анамнезу) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Щороку виявляється все більше варіантів, тому точність ППР неухильно покращується. Дуже скоро добре валідований ППР (можливо, у поєднанні з віком пацієнта та вимірюваннями очей) може бути використаний для визначення осіб з високим ризиком для раннього скринінгу, ще до того, як глаукома стане клінічно очевидною (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Фармакогеноміка: Чому одні пацієнти добре реагують на певне лікування, а інші ні? Дослідження починають відповідати на це питання. Наприклад, генетичні варіанти в гені рецептора простагландину F (PTGFR) та інших лікарських шляхах були пов'язані з тим, наскільки добре знижуватиметься очний тиск у пацієнта при застосуванні аналогів простагландинів у краплях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Недавній огляд перераховує SNP у генах, таких як ABCB1 (транспортер ліків), SLCO2A1, GMDS, PTGS1, MRP4 (ABCC4) та сам PTGFR, які корелюють з ефективністю крапель простагландину (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У майбутньому ми можемо тестувати ДНК пацієнта, щоб передбачити, які ліки від глаукоми працюватимуть найкраще або спричинять менше побічних ефектів, рухаючись до персоналізованої терапії.

• Генна терапія та CRISPR: Лабораторні дослідження активно вивчають способи корекції або компенсації генетичних дефектів. Одна зі стратегій полягає у доставці здорової копії гена або захисного фактора за допомогою вірусних векторів (таких як AAV) у тканини ока. Наприклад, дослідження на тваринах показали введення генів, що посилюють відтік через трабекулярну сітку або кодують нейропротекторні фактори росту. Інша стратегія – редагування генів на основі CRISPR. Яскраве підтвердження концепції надійшло від Джайна та співавт. (PNAS, 2017), які використовували CRISPR/Cas9 на мишачій моделі глаукоми, викликаної MYOC. Селективно вирізаючи мутантний ген MYOC у трабекулярній сітці, вони зняли стрес ендоплазматичного ретикулума, знизили очний тиск і зупинили подальше пошкодження зорового нерва (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це показало, що технічно можливо редагувати гени глаукоми в живій тканині ока. Інші лабораторії тестують CRISPR на різних мішенях глаукоми та використовують вірусну доставку. Хоча до клінічних випробувань на людях ще роки, ці досягнення натякають на можливість одного дня «виправлення» мутації глаукоми ще до того, як у пацієнта виникне пошкодження нерва. (Як мінімум, ці підходи можуть надихнути на створення нових ліків, що імітують їх ефекти.)

Генетичне тестування та сімейні поради

Враховуючи всю цю складність, що повинні робити пацієнти сьогодні щодо генетики? Ось практичні рекомендації:

• Коли генетичне тестування доречне? Наразі рутинне генетичне тестування на глаукому дорослого віку не є стандартним, оскільки більшість випадків є полігенними, а наявні тести ще не є прогностичними. Рідкісним винятком є діти або молоді дорослі з чіткою сімейною глаукомою. Офтальмологи можуть призначити тести на один ген або невеликі панелі для MYOC, OPTN, CYP1B1, FOXC1 тощо, якщо у пацієнта є глаукома на дуже ранній стадії або вроджене захворювання. Виявлення мутації в таких випадках може інформувати про тактику лікування та підтвердити діагноз (див. рекомендації Національного опитування (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Для типових літніх пацієнтів з ПВКГ немає специфічного генетичного тесту для підтвердження захворювання – діагноз все ще є клінічним (огляд очей та дані). Деякі спеціалізовані генетичні клініки можуть пропонувати широкі панелі генів глаукоми, але вони в основному використовуються для досліджень або складних випадків.

• Тлумачення сімейного анамнезу: Якщо у вас є близький родич із глаукомою, ви повинні повідомити про це свого офтальмолога. Вам не потрібне генетичне тестування; натомість ви повинні розпочати рутинний скринінг раніше та частіше. Наприклад, дитина, чий батько має ПВКГ, може почати відвідувати офтальмолога в середині 30 років, замість того, щоб чекати до 50 років. Аналогічно, брати та сестри пацієнтів з глаукомою повинні регулярно проходити обстеження. Пам'ятайте, що дві людини можуть бути носіями однієї і тієї ж генетичної мутації та мати дуже різні результати – одна людина може отримати легку глаукому пізнього початку, тоді як інша – ранню важку глаукому. Генетика – це не доля. Проте знання сімейного анамнезу є одним з найкращих індикаторів ризику, які ми маємо, тому краще бути обережним з обстеженнями.

• Що сказати своїм дітям та братам і сестрам: Повідомте їм, що глаукома може передаватися у спадок, тому їм потрібні регулярні огляди очей. Глаукома підступна і безболісна на ранніх стадіях, тому лише офтальмологічний огляд може виявити її до втрати зору. Немає потреби лякати, але переконайтеся, що родичі знають, що їм потрібно обстежитися, можливо, пройшовши перший розширений огляд в молодому дорослому віці, якщо є обтяжений сімейний анамнез. Знову ж таки, навіть якщо один з батьків має глаукому, це не гарантує, що дитина її отримає – це лише підвищує шанси. Їх можна запевнити, що сучасні методи лікування (краплі, лазери, хірургія) можуть захистити зір, якщо глаукому виявити на ранній стадії.

• Сучасні обмеження: Пам'ятайте, що генетичні прогнози все ще недосконалі. Лист або тест, що повідомляє «у вас є ген глаукоми», не означає, що негайна сліпота неминуча – багато носіїв ніколи не розвивають захворювання через генетичну складність та фактори способу життя. І навпаки, негативний тест не виключає майбутньої глаукоми, оскільки полігенний ризик та навколишнє середовище відіграють величезну роль. Етичні питання включають конфіденційність генетичних даних та психологічний вплив знання свого ризику невиліковного захворювання. Наразі генетичне тестування зазвичай проводиться в дослідницьких або спеціалізованих центрах, а результати повинні тлумачитися з консультантом або фахівцем. Пацієнти не повинні змінювати терапію або припиняти огляди очей виключно на основі поточних генетичних висновків.

• Погляд у майбутнє – рутинне використання генетики: У найближчі 5–10 років ми очікуємо, що генетичні інструменти стануть більш інтегрованими. Калькулятори ППР для ризику глаукоми можуть бути валідовані та пропонуватися через очні клініки або навіть генетичні послуги безпосередньо споживачеві (як це відбувається при серцевих захворюваннях). Генна терапія глаукоми навряд чи стане рутинною менш ніж за десятиліття, але випробування CRISPR або доставки генів можуть розпочатися в найближчі роки для випадків високого ризику. Наразі найдієвішим кроком є інформований скринінг: використовуйте свій сімейний анамнез (а згодом і полігенний показник ризику), щоб визначити, коли і як часто проходити обстеження.

Висновок

Підсумок: Генетика має значення при глаукомі, але це не доля. Якщо у вас є сімейний анамнез, ви знаходитесь у групі підвищеного ризику і повинні регулярно проходити обстеження. Не панікуйте, якщо у родича або тест показує мутацію – це просто означає, що ви та ваш лікар повинні бути особливо пильними у моніторингу очного тиску та здоров'я зорового нерва. І навпаки, навіть без відомої мутації, ви можете розвинути глаукому від сукупного впливу багатьох генів з невеликим ризиком та старіння. Досягнення в генних панелях, показниках ризику та методах лікування вже на горизонті. Скоро може стати рутинним використання генетики для персоналізованого догляду за глаукомою – виявлення людей з високим ризиком до втрати нервових клітин та адаптація лікування до їхнього генетичного складу. Тим часом найкращою стратегією залишається раннє виявлення за допомогою регулярних оглядів очей, особливо для тих, у кого є будь-який сімейний анамнез глаукоми (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).