บทนำ

ต้อหินเป็นโรคตาที่เกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทเรื้อรัง ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการตายของเซลล์ปมประสาทจอประสาทตา (RGCs) และการสูญเสียลานสายตาที่ดำเนินไปอย่างต่อเนื่อง แม้ว่าจะมีการควบคุมความดันลูกตา (IOP) แล้วก็ตาม การวิจัยล่าสุดเน้นย้ำว่า RGCs มีความต้องการเมตาบอลิซึมที่สูงมากเป็นพิเศษ (มีแอกซอนที่ยาวและไม่มีเยื่อไมอีลิน หดตัวต่อเนื่อง) และอยู่ใน “ภาวะวิกฤตทางเมตาบอลิซึม” ทำให้เสี่ยงต่อการขาดพลังงานที่เกี่ยวข้องกับอายุและความผิดปกติของไมโทคอนเดรีย (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึมที่สำคัญในจอประสาทตาที่สูงวัยคือการพร่องของ NAD⁺ (นิโคตินาไมด์ อะดีนีน ไดนิวคลีโอไทด์) ซึ่งเป็นโคเอนไซม์ที่จำเป็นในการผลิตพลังงานของไมโทคอนเดรีย การลดลงของ NAD⁺ ที่ขึ้นกับอายุได้ถูกบันทึกไว้ในแบบจำลองต้อหิน และเชื่อกันว่าทำให้ RGCs มีความเสี่ยงต่อ “วิกฤตทางเมตาบอลิซึม” ภายใต้ความเครียด (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ด้วยเหตุนี้ นิโคตินาไมด์ (NAM ซึ่งเป็นรูปแบบเอไมด์ของวิตามินบี 3) และสารกระตุ้น NAD⁺ อื่นๆ จึงได้กลายเป็นสารปกป้องเซลล์ประสาทที่น่าสนใจ NAM เป็นสารตั้งต้นในวิถีการกู้คืน NAD⁺ และการเพิ่มระดับ NAD⁺ สามารถช่วยเสริมการทำงานของไมโทคอนเดรีย กระตุ้นเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการมีอายุยืนยาว และลดความเครียดทางเมตาบอลิซึม การศึกษาพรีคลินิกในแบบจำลองต้อหินและการทดลองทางคลินิกระยะเริ่มต้นได้เริ่มตรวจสอบว่าการเติม NAD⁺ สามารถเพิ่มความยืดหยุ่นของ RGCs และชะลอการสูญเสียการมองเห็นได้หรือไม่ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) บทความนี้จะทบทวนหลักฐานจากการศึกษาในสัตว์และมนุษย์ อธิบายกลไกที่เสนอ (การสนับสนุนไมโทคอนเดรีย การกระตุ้นเซอร์ทูอิน การลดความเครียดทางเมตาบอลิซึม) ในบริบทของชีววิทยาการมีอายุยืนยาว และหารือเกี่ยวกับการออกแบบการทดลอง ผลลัพธ์ ปริมาณที่ใช้ ความปลอดภัย การปฏิบัติตาม และคำถามที่ยังเปิดอยู่เกี่ยวกับการใช้ NAM และสารกระตุ้น NAD⁺ อื่นๆ ในระยะยาวสำหรับต้อหิน

เมตาบอลิซึมของ NAD⁺ ในเซลล์ปมประสาทจอประสาทตา

NAD⁺ เป็นโคเอนไซม์ที่มีอยู่ทั่วไปซึ่งช่วยในการผลิต ATP ผ่านไกลโคไลซิสและออกซิเดทีฟ ฟอสโฟรีเลชั่น และทำหน้าที่เป็นสารตั้งต้นสำหรับเอนไซม์ที่ควบคุมการอยู่รอดของเซลล์ (เซอร์ทูอิน) การซ่อมแซม DNA (PARPs) และการตอบสนองต่อความเครียด (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ใน RGCs ซึ่งเป็นเซลล์ประสาทที่ต้องการพลังงานมากที่สุด ระดับ NAD⁺ มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการรักษาสุขภาพของไมโทคอนเดรียและความสมดุลของรีดอกซ์ ในแบบจำลองต้อหิน (หนู DBA/2J) NAD⁺ ในจอประสาทตาลดลงอย่างมีนัยสำคัญตามอายุ ซึ่งสัมพันธ์กับความผิดปกติของไมโทคอนเดรียระยะเริ่มต้นและความเสี่ยงต่อความเครียดจาก IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) Bansal และคณะแสดงให้เห็นว่าการสูญเสีย NAD⁺ ที่ขึ้นกับอายุใน RGCs ของหนู DBA/2J “ทำให้ [พวกมัน] เสี่ยงต่อวิกฤตทางเมตาบอลิซึมภายหลังช่วงเวลาที่มี IOP สูง” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในทำนองเดียวกัน ข้อมูลในมนุษย์ชี้ให้เห็นว่าความผิดปกติของเมตาบอลิซึม รวมถึงการพร่องของ NAD⁺ มีส่วนทำให้เกิดการเสื่อมของระบบประสาทจากต้อหิน Chiu และคณะกล่าวว่าการพร่องของ NAD⁺ เป็นลักษณะสำคัญของความเครียดใน RGC และการเสริมด้วยนิโคตินาไมด์—โดยการเติม NAD⁺—สามารถตอบโต้ “การพร่องอย่างต่อเนื่อง” นี้และรักษาสภาพการทำงานของไมโทคอนเดรียไว้ได้ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

นิโคตินาไมด์ถูกแปลงเป็น NAD⁺ ผ่านวิถีการกู้คืน (NAM → NMN → NAD⁺) ซึ่งเกี่ยวข้องกับเอนไซม์เช่น NAMPT และ NMNAT การสูงวัยและความเครียดสามารถทำให้เอนไซม์เหล่านี้ทำงานบกพร่อง นำไปสู่การขาด NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) สารกระตุ้น NAD⁺ ยังรวมถึงนิโคตินาไมด์ ไรโบไซด์ (NR) และนิโคตินาไมด์ โมโนนิวคลีโอไทด์ (NMN) ซึ่งเข้าสู่วิถีเดียวกัน โดยการเพิ่มระดับ NAD⁺ สารตั้งต้นเหล่านี้สนับสนุนการสร้างพลังงานชีวภาพของเซลล์และช่วยให้กิจกรรมของเซอร์ทูอิน (SIRT) ทำงาน ซึ่งโดยปกติจะช่วยรักษาความสมบูรณ์ของไมโทคอนเดรียและความต้านทานต่อความเครียด (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ใน RGCs ที่เป็นต้อหิน เอนไซม์สำคัญที่ผลิต NAD⁺ มีการควบคุมการแสดงออกลดลง และการใช้ NAD⁺ (ผ่าน PARP1) เพิ่มขึ้น นำไปสู่ภาวะพลังงานล้มเหลว (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การเพิ่มอุปทาน NAD⁺ สามารถย้อนกลับการขาดแคลนเหล่านี้ได้ รักษาการทำงานของ SIRT1/SIRT3 และป้องกันการล่มสลายของ NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

สรุปแล้ว มุมมองของต้อหินที่เน้น NAD⁺ มองว่าโรคนี้เป็นภาวะประสาทตาเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับเมตาบอลิซึม: การอยู่รอดของ RGC ขึ้นอยู่กับเมตาบอลิซึมที่ขับเคลื่อนด้วย NAD⁺ ที่แข็งแกร่ง ซึ่งจะลดลงตามอายุ ดังนั้น การฟื้นฟู NAD⁺ ผ่านนิโคตินาไมด์หรือสารตั้งต้นอื่นๆ จึงเป็นกลยุทธ์ที่สมเหตุสมผลในการเสริมสร้างสมดุลพลังงานของ RGC และการปกป้องเซลล์ประสาท (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

หลักฐานพรีคลินิกสำหรับการปกป้องเซลล์ประสาทด้วยนิโคตินาไมด์

การวิจัยพรีคลินิกที่เพิ่มขึ้นสนับสนุนนิโคตินาไมด์ในฐานะสารปกป้องเซลล์ประสาท RGC ที่มีประสิทธิภาพในแบบจำลองต้อหิน Williams และคณะ (2017) พบว่า NAM ที่รับประทานทางอาหารสามารถป้องกันต้อหินในหนู DBA/2J ได้อย่างมาก: ในปริมาณสูง 93% ของดวงตาในหนูที่ได้รับการรักษา ไม่ มีการสูญเสีย RGC จากต้อหิน (เทียบกับการสูญเสียที่สูงกว่ามากในกลุ่มควบคุม) ซึ่งเท่ากับการลดความเสี่ยงต้อหินลงประมาณ 10 เท่า (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ที่น่าสังเกตคือ NAM ไม่มีผลต่อ IOP ในหนูเหล่านี้ ซึ่งบ่งชี้ว่าประโยชน์ของมันเป็นการปกป้องเซลล์ประสาทโดยตรง (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การตรวจทางจุลพยาธิวิทยายืนยันว่า NAM ป้องกันการคัพปิ้งของเส้นประสาทตาและการสูญเสียแอกซอน (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในแบบจำลองนอกร่างกาย (ex vivo models) NAM ช่วยกู้ RGCs จากความเสื่อมที่เกิดจากการตัดแอกซอน โดยรักษขนาดของเซลล์ซอมา ความซับซ้อนของเดนไดรต์ และความสมบูรณ์ของแอกซอนในจอประสาทตาที่เพาะเลี้ยงไว้ได้ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

นอกเหนือจากแบบจำลองทางพันธุกรรม แบบจำลองความดันโลหิตสูงที่ถูกเหนี่ยวนำในสัตว์ฟันแทะยังแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพของ NAM ในการทดลองความดันลูกตาสูง (OHT) ในหนู การเสริม NAM ช่วยป้องกันการตายและการหดตัวของ RGCs ขึ้นอยู่กับปริมาณที่ใช้ Tribble และคณะ (2021) แสดงให้เห็นว่าหนู OHT ที่ได้รับ NAM มีการสูญเสีย RGCs น้อยกว่าหนู OHT ที่ไม่ได้รับการรักษาอย่างมีนัยสำคัญ โดยปริมาณที่สูงขึ้น (เทียบเท่ามนุษย์ประมาณ 8 กรัม/วัน) ให้การป้องกันที่แข็งแกร่ง (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) NAM ยังรักษารูปร่างเดนไดรต์ของ RGC และขนาดของแอกซอนภายใต้ความเครียดได้อีกด้วย (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การศึกษาคู่ขนานในแบบจำลองต้อหินที่สามารถเหนี่ยวนำได้และแบบจำลองการตัดแอกซอนพบผลลัพธ์ที่คล้ายกัน: NAM เพิ่มการอยู่รอดของ RGC ทั่วทั้งซอมา แอกซอน และเดนไดรต์ เพื่อต่อต้านความเสียหายหลายอย่าง (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การวิเคราะห์เมตาโบลิซึม (metabolomics) เปิดเผยว่า OHT ก่อให้เกิดการหยุดชะงักของเมตาบอลิซึมในจอประสาทตาและเส้นประสาทตาทั่วไป ซึ่ง NAM สามารถป้องกันได้ส่วนใหญ่ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การศึกษากลไกแสดงให้เห็นว่า NAM เพิ่มการผลิต ATP ในจอประสาทตาและความหนาแน่นของไมโทคอนเดรีย ในขณะที่ลดการยิงสัญญาณประสาทที่มากเกินไป (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

สารตั้งต้น NAD⁺ อื่นๆ และการแทรกแซงที่เกี่ยวข้องได้แสดงให้เห็นถึงประโยชน์ ซึ่งสนับสนุนสมมติฐาน NAD⁺ การแสดงออกมากเกินไปของเอนไซม์ที่ผลิต NAD อย่าง NMNAT1 หรือการใช้ตัวแปรพันธุกรรม Wld^s (ซึ่งช่วยให้กิจกรรมของ NMNAT คงที่) ทำงานร่วมกับ NAM เพื่อยับยั้งการดำเนินของต้อหินในหนู (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) นิโคตินาไมด์ ไรโบไซด์ (NR) ยังช่วยปกป้องแอกซอนของ RGC ในแบบจำลองการบาดเจ็บของเส้นประสาทตาผ่านกลไกที่ขึ้นกับ SIRT1 ตัวอย่างเช่น NR ให้ความต้านทานต่อภาวะเส้นประสาทตาเสื่อมที่เกิดจาก TNF ผ่านวิถี SIRT1–autophagy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (แสดงให้เห็นว่าสารตั้งต้น NAD → การกระตุ้น SIRT1 → การปกป้อง RGC) โดยรวมแล้ว ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่าการเสริมเมตาบอลิซึมของ NAD⁺ ช่วยรักษาสภาพการทำงานของไมโทคอนเดรียและลดความเครียดของเซลล์ใน RGCs ทำให้พวกมันมีความยืดหยุ่นต่อการบาดเจ็บจากต้อหินมากขึ้น

กลไก: การสนับสนุนไมโทคอนเดรีย, การกระตุ้นเซอร์ทูอิน, และการลดผลกระทบจากความเครียดทางเมตาบอลิซึม

การสนับสนุนไมโทคอนเดรีย: การเพิ่มระดับ NAD⁺ จะส่งเสริมการหายใจของไมโทคอนเดรียโดยตรง NAD⁺ เป็นตัวรับอิเล็กตรอนสำหรับปฏิกิริยาดีไฮโดรจีเนสในไกลโคไลซิสและวงจร TCA ใน RGCs ที่ขาด NAD ไมโทคอนเดรียจะแตกเป็นชิ้นเล็กๆ มีขนาดเล็กลง และมีพลังงานบกพร่อง การเติม NAM จะย้อนกลับการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้: การศึกษาเชิงทดลองพบว่า NAM เพิ่มความสามารถของออกซิเดทีฟ ฟอสโฟรีเลชั่น และปริมาณ ATP ในแบบจำลอง OHT จอประสาทตาที่ได้รับการรักษาด้วย NAM แสดงอัตราการใช้ออกซิเจนที่สูงขึ้น และไมโทคอนเดรียที่มีขนาดใหญ่ขึ้นและเคลื่อนที่ได้มากขึ้น (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การปรับปรุงเหล่านี้ทำให้ RGCs สามารถตอบสนองความต้องการพลังงานและต้านทานความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นได้ โดยการสนับสนุนสุขภาพของไมโทคอนเดรีย NAM ช่วยรักษาเซลล์ประสาท RGC ให้อยู่เหนือ “ภาวะวิกฤตทางเมตาบอลิซึม” ที่ Bhartiya รายงานไว้ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

การกระตุ้นเซอร์ทูอิน: NAD⁺ เป็นโคแฟกเตอร์ที่จำเป็นสำหรับเอนไซม์ดีอะเซทิเลสในกลุ่มเซอร์ทูอิน (โดยเฉพาะ SIRT1 และ SIRT3) ซึ่งทำหน้าที่ในการตอบสนองต่อความเครียดแบบปรับตัวและวิถีการมีอายุยืนยาว ภายใต้สภาวะปกติ SIRT1 จะทำปฏิกิริยาดีอะเซทิเลทกับปัจจัยการถอดรหัสและเอนไซม์ที่สำคัญเพื่อขับเคลื่อนการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระและการสร้างไมโทคอนเดรีย อย่างไรก็ตาม ในต้อหิน การขาด NAD⁺ ขัดขวางกิจกรรมของ SIRT1/3 แม้ว่าการแสดงออกจะเพิ่มขึ้นก็ตาม (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การเสริม NAM ช่วยเติม NAD⁺ และกระตุ้นเซอร์ทูอินขึ้นมาใหม่ ตัวอย่างเช่น ในแบบจำลองการบีบอัดเส้นประสาทตา การแสดงออกที่มากเกินไปหรือการกระตุ้น SIRT1 (เช่น โดยเรสเวอราทรอลหรือการเพิ่ม NAD⁺) ช่วยลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นของ RGC และปรับปรุงการอยู่รอด (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในแบบจำลองต้อหินในหนู การป้องกันที่ได้รับจาก NAM จะหายไปในดวงตาที่ขาด SIRT1 ซึ่งเน้นย้ำถึงบทบาทของเอนไซม์ในการปกป้องเซลล์ประสาทที่เกี่ยวข้องกับ NAD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ดังนั้น สารตั้งต้น NAD⁺ อาจออกฤทธิ์บางส่วนโดยการช่วยให้เซอร์ทูอินขับเคลื่อนการรักษาสภาพความสมบูรณ์ของไมโทคอนเดรียและการซ่อมแซม DNA ใน RGCs

การลดผลกระทบจากความเครียดทางเมตาบอลิซึม: นิโคตินาไมด์และ NAD⁺ ช่วยให้เซลล์รับมือกับความเครียดทางเมตาบอลิซึมเฉียบพลัน (เช่น ภาวะ IOP สูงหรือภาวะขาดเลือด) NAD⁺ ทำหน้าที่เป็นตัวรับอิเล็กตรอนและตัวล้างพิษอนุมูลอิสระ ซึ่งช่วยลดความผิดปกติทางเมตาบอลิซึม Tribble และคณะ รายงานว่า NAM “ลดผลกระทบและป้องกันความเครียดทางเมตาบอลิซึม” ในจอประสาทตาที่เป็นต้อหิน (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) โดยการรักษาระดับ NAD⁺ ให้เพียงพอ NAM ช่วยให้การผลิต ATP เป็นไปอย่างสม่ำเสมอแม้ภายใต้ความเครียด ป้องกันการล่มสลายของพลังงานที่นำไปสู่การตายของเซลล์ ที่น่าสังเกตคือ RGCs ที่ได้รับการรักษาด้วย NAM แสดงอัตราการยิงสัญญาณประสาทในขณะพักที่ต่ำกว่า (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ซึ่งช่วยประหยัดพลังงานภายใต้ความกดดัน ในหนู DBA/2J การลดลงของ NAD⁺ ที่เกิดจากอายุมีความเชื่อมโยงกับ “วิกฤตทางเมตาบอลิซึม” เมื่อ IOP เพิ่มขึ้น (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); NAM ป้องกันวิกฤตนี้และรักษาสภาพโปรไฟล์เมตาบอลิซึมให้เป็นปกติ กล่าวโดยย่อ การเติม NAD⁺ ทำให้ RGCs มี “สำรอง” ทางเมตาบอลิซึม ลดความเสี่ยงต่อความเสียหายจากต้อหิน

กลไกเหล่านี้เชื่อมโยงโดยตรงกับชีววิทยาของการมีอายุยืนยาว วิถีที่ขึ้นกับ NAD⁺ (เช่น เซอร์ทูอิน) เป็นตัวควบคุมการต่อต้านการสูงวัยที่สำคัญ ระดับ NAD⁺ ลดลงในเนื้อเยื่อหลายชนิดตามอายุ และการเพิ่มระดับ NAD⁺ เป็นกลยุทธ์ที่แสดงให้เห็นว่าช่วยปรับปรุงช่วงชีวิตที่มีสุขภาพดี ตัวอย่างเช่น การเสริมนิโคตินาไมด์ในระยะยาวในหนูช่วยปรับปรุงสุขภาพทางเมตาบอลิซึม (การควบคุมกลูโคสที่ดีขึ้น ลดไขมันพอกตับและการอักเสบ) แม้ว่าจะไม่ยืดอายุขัยสูงสุดก็ตาม (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในทำนองเดียวกัน การรักษาด้วย NMN อย่างต่อเนื่องช่วยชะลอการลดลงที่เกี่ยวข้องกับอายุ และยังเพิ่มอายุขัยเฉลี่ยได้ประมาณ 8–9% ในหนูเพศเมีย (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) การศึกษาเหล่านี้เน้นย้ำว่าสารกระตุ้น NAD⁺ ช่วยเพิ่มความยืดหยุ่นต่อความเครียดและการอักเสบ ซึ่งเป็นลักษณะเด่นของการสูงวัย ในดวงตา การรักษาระดับ NAD⁺ สอดคล้องกับแนวคิดนี้โดยการรักษาความมีชีวิตชีวาของ RGCs ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการ “สูงวัยอย่างมีสุขภาพดี” ของระบบการมองเห็น

หลักฐานทางคลินิกที่เกิดขึ้นใหม่ในต้อหิน

การวิจัยทางคลินิกเกี่ยวกับสารกระตุ้น NAD⁺ ในต้อหินยังคงอยู่ในช่วงเริ่มต้นแต่กำลังเติบโต การทดลองขนาดเล็กหลายครั้งได้ทดสอบนิโคตินาไมด์ชนิดรับประทาน (ร่วมกับหรือไม่ร่วมกับสารเมตาบอลิซึมอื่นๆ) ในผู้ป่วยต้อหิน โดยใช้จุดยุติเชิงการทำงานและเชิงโครงสร้าง การทดลองแบบสุ่มในระยะที่ 2 โดย De Moraes และคณะได้รวมนิโคตินาไมด์ในปริมาณสูง (สูงสุด 3,000 มก./วัน) กับโซเดียม ไพรูเวท (3,000 มก./วัน) ในผู้ป่วยต้อหินมุมเปิดที่ได้รับการรักษาแล้ว (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) หลังจากการเพิ่มปริมาณถึงเป้าหมายเป็นเวลา 3 สัปดาห์ กลุ่ม NAM+ไพรูเวทแสดงจำนวนตำแหน่งลานสายตาที่ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ เมื่อเทียบกับยาหลอก (ค่ามัธยฐาน 12 จุดเทียบกับ 5 จุดที่ดีขึ้น; P<0.01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ซึ่งชี้ให้เห็นถึงการทำงานที่ดีขึ้นในระยะสั้นของ RGCs แม้ว่าการศึกษาจะสั้นเกินไปที่จะประเมินความก้าวหน้าอย่างแท้จริง ที่สำคัญคือ การใช้ร่วมกันได้รับการยอมรับเป็นอย่างดี: มีเพียงอาการระบบทางเดินอาหารเล็กน้อยเท่านั้นที่เกิดขึ้น และไม่พบเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงใดๆ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

การศึกษาอื่นที่กำลังดำเนินอยู่กำลังทดสอบนิโคตินาไมด์ ไรโบไซด์ (NR) ในต้อหิน Leung และคณะได้เริ่มการทดลองแบบปกปิดสองทาง (NCT0XXXXX) ซึ่งผู้เข้าร่วมจะได้รับ NR 300 มก./วัน หรือยาหลอกเป็นเวลา 24 เดือน (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) จุดยุติหลักคืออัตราการบางลงของ RNFL บน OCT โดยมีผลลัพธ์รอง ได้แก่ ระยะเวลาของการดำเนินของลานสายตา การบางลงของ RNFL/GCL (การวิเคราะห์แนวโน้ม) และการเปลี่ยนแปลงความไวของลานสายตา (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) จุดยุติเชิงโครงสร้างและการทำงานดังกล่าวเป็นมาตรฐานในการทดลองการปกป้องเซลล์ประสาท ที่น่าสังเกตคือ กลุ่มของ Leung เลือกการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงทางการแพทย์แบบออพติคอล (OCT) – โดยเฉพาะความหนาเฉลี่ยของ RNFL และกลุ่มเซลล์ปมประสาท (GCC) – เป็นผลลัพธ์หลัก (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ซึ่งสะท้อนถึงเป้าหมายในการรักษาแอกซอนของ RGC ซึ่งสามารถตรวจจับได้ว่าการบางลงบน OCT ช้าลง จุดยุติอื่นๆ ในการทดลองเหล่านี้และที่คล้ายกัน ได้แก่ การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาแบบแพทเทิร์น (PERG) หรือ Photopic Negative Response (PhNR) – ซึ่งเป็นมาตรวัดวัตถุประสงค์ของการทำงานของจอประสาทตาชั้นใน/RGC – และการตรวจลานสายตาอัตโนมัติมาตรฐาน (SAP) ตัวอย่างเช่น การศึกษาขนาดเล็กในระยะเริ่มต้น (Hui และคณะ, 2020) ใช้ PhNR amplitude เป็นมาตรวัดหลักของผลของ NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ทางเลือกเหล่านี้แสดงให้เห็นแนวโน้ม: ตัวบ่งชี้เชิงโครงสร้าง (OCT) และเชิงการทำงาน (ERG, ลานสายตา) ล้วนถูกประเมินว่าเป็นวิธีในการบันทึกประโยชน์ของการปกป้องเซลล์ประสาท

นอกเหนือจากนี้ ข้อมูลเบื้องต้นในมนุษย์ยังชี้ให้เห็นถึงผลกระทบต่อหลอดเลือด Gustavsson และคณะรายงานว่าการรับประทานนิโคตินาไมด์ 1 กรัม/วัน เป็นเวลาสองเดือนในผู้ป่วยต้อหินนำไปสู่การเพิ่มขึ้นเล็กน้อยแต่มีนัยสำคัญของความหนาแน่นของหลอดเลือดฝอยจอประสาทตาบน OCT-angiography (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในการศึกษาคู่ขนานในหนู NAM ป้องกันการหลุดร่วงของหลอดเลือดจอประสาทตาที่มักพบในภาวะความดันลูกตาสูง ผลการวิจัยเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าสารกระตุ้น NAD⁺ อาจปรับปรุงการไหลเวียนโลหิตในตาหรือการไหลเวียนจุลภาคซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการปกป้องเซลล์ประสาท

สรุปได้ว่า การทดลองในระยะเริ่มต้นบ่งชี้ว่า นิโคตินาไมด์มีความปลอดภัย (ยกเว้นผลข้างเคียงเล็กน้อยที่ทราบกันดี) และสามารถปรับปรุงหรือทำให้การทำงานของการมองเห็นคงที่ในระยะสั้น (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การศึกษาขนาดใหญ่ขึ้นและนานขึ้นกำลังดำเนินอยู่ การทดลองที่ทะเยอทะยานเป็นพิเศษ (NCT06991712, จดทะเบียนในฮ่องกง) กำลังเปรียบเทียบสารตั้งต้น NAD⁺ สี่ชนิด (NR, NAM, NMN และไนอะซิน) เทียบกับยาหลอกในผู้ป่วยต้อหินระดับปานกลาง โดยใช้ความไวของลานสายตาในระยะสั้นเป็นจุดยุติ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การศึกษาดังกล่าวจะช่วยกำหนดว่าสารตั้งต้นและปริมาณใดเหมาะสมที่สุด

จุดยุติการศึกษาและการพิจารณาการออกแบบ

การทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับการปกป้องเซลล์ประสาทจากต้อหินโดยทั่วไปจะรวมทั้งจุดยุติเชิงโครงสร้างและจุดยุติเชิงการทำงาน มาตรวัดเชิงโครงสร้างอาศัยการถ่ายภาพชั้นเส้นใยประสาทจอประสาทตา (RNFL) หรือกลุ่มเซลล์ปมประสาท (GCC) ด้วย OCT การบางลงที่ช้าลงของ RNFL/GCC ตีความว่าเป็นการสูญเสียแอกซอนที่ช้าลง ตัวอย่างเช่น การทดลอง NR ที่อ้างถึงข้างต้นใช้อัตราการเปลี่ยนแปลง RNFL ตลอด 24 เดือนเป็นผลลัพธ์หลัก (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การทดลองอื่นๆ ประเมิน “ความก้าวหน้า” โดยใช้อัลกอริทึมที่อิงเหตุการณ์: เช่น ระยะเวลาจนถึงความก้าวหน้าของลานสายตาที่ได้รับการยืนยัน หรือการบางลงของ RNFL ที่เกินกว่าความแปรปรวนของการทดสอบซ้ำ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

จุดยุติเชิงการทำงานประเมินประสิทธิภาพของ RGC การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตาแบบแพทเทิร์น (PERG) – หรือ PhNR ที่ใช้แสงกะพริบขนาดเล็ก – มีความไวต่อความผิดปกติของ RGC แม้กระทั่งก่อนที่เซลล์จะตาย การศึกษาทางคลินิกเบื้องต้นของ NAM ได้ใช้ PhNR amplitude เพื่อวัดการเสริมสร้างประสิทธิภาพของระบบประสาท (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การทดสอบลานสายตา (24-2 SAP) ยังคงเป็นจุดยุติเชิงการทำงานที่เป็นมาตรฐานทองคำ การทดลองทางคลินิกมักจะนับจำนวนตำแหน่งการทดสอบลานสายตาที่ดีขึ้นหรือแย่ลงเกินกว่าระดับสัญญาณรบกวน ในการทดลองของ De Moraes และคณะ ผลลัพธ์คือการเพิ่มขึ้นของตำแหน่งที่ “ดีขึ้น” ในลานสายตา 24-2 หลังจากการเสริม (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การศึกษาอื่นๆ อาจใช้อัตราความก้าวหน้าของการตรวจลานสายตามาตรฐาน (เดซิเบล/ปี) หรือการวิเคราะห์การอยู่รอดของเหตุการณ์ความก้าวหน้า

การพิจารณาการออกแบบการศึกษาประกอบด้วยการคัดเลือกผู้ป่วย ปริมาณที่ใช้ และระยะเวลาการศึกษา จนถึงขณะนี้ การทดลองได้คัดเลือกผู้ป่วยต้อหินที่มีอาการคงที่ (มักจะได้รับการรักษาด้วยยาควบคุม IOP ที่มีประสิทธิภาพแล้ว) ซึ่งยังคงมีการสูญเสียการมองเห็นอยู่ ซึ่งช่วยลดความสับสนที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลง IOP เฉียบพลันและมุ่งเน้นไปที่ความเสื่อมของระบบประสาทในระยะยาว ปริมาณ NAM ที่ใช้ในการศึกษาอยู่ในระดับสูง ในงานวิจัยพรีคลินิกในสัตว์ฟันแทะ ปริมาณ 200 ถึง 800 มก./กก. มีประสิทธิภาพ – ซึ่งเทียบเท่ากับประมาณ 2–8 กรัม/วัน ในมนุษย์น้ำหนัก 60 กก. (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การทดลองทางคลินิกใช้ยาได้สูงสุดถึง 3 กรัมต่อวัน การทดลอง NAM+pyruvate ได้เพิ่มปริมาณ NAM จาก 1 กรัมเป็น 3 กรัมต่อวัน (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การทดลอง NR ใช้ NR 300 มก./วัน (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ซึ่งสะท้อนถึงการดูดซึมที่ดีกว่าของ NR และข้อเท็จจริงที่ว่าปริมาณที่ต่ำกว่าก็สามารถเพิ่ม NAD⁺ ได้อย่างมีประสิทธิภาพ สำหรับบริบท ไนอะซินิก แอซิด (ไนอะซิน) มักใช้ในปริมาณ 2–3 กรัม/วัน สำหรับความผิดปกติของไขมัน; นิโคตินาไมด์ไม่มีผลข้างเคียงเรื่องอาการร้อนวูบวาบ ทำให้สามารถใช้ปริมาณที่ใกล้เคียงกันได้โดยไม่มีผลข้างเคียงทางผิวหนัง

ผู้ป่วยในการศึกษาเหล่านี้ต้องคงการรักษาด้วยยาหยอดตาลด IOP ตามมาตรฐาน เนื่องจากสารกระตุ้น NAD เองไม่ได้ลด IOP อย่างมีนัยสำคัญ อันที่จริง NAM ในปริมาณสูงในหนูไม่มีผลต่อความดันลูกตาในขณะที่ปกป้อง RGCs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (ข้อสังเกตที่น่าสนใจ: ในการรับประทาน NAM ที่สูงมาก (เทียบเท่าประมาณ 9.8 กรัม/วัน) หนู DBA/2J มีการเพิ่มขึ้นของ IOP น้อยกว่าหนูที่ไม่ได้รับการรักษาเล็กน้อย แม้ว่าผลนี้จะอยู่ในระดับน้อย (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ไม่คาดว่าจะมีการลด IOP ที่มีนัยสำคัญในมนุษย์ในปริมาณที่ปลอดภัย) โดยการออกแบบ การทดลองการปกป้องเซลล์ประสาทมักจะสุ่มให้ผู้เข้าร่วมได้รับการรักษาด้วย NAD หรือยาหลอก ในขณะที่การดูแล IOP ยังคงที่

ความปลอดภัย, การปฏิบัติตาม, และปฏิกิริยาระหว่างยา

นิโคตินาไมด์โดยทั่วไปมีความทนทานดี แต่การใช้ในปริมาณสูงทำให้เกิดคำถามด้านความปลอดภัย ในปริมาณวิตามินมาตรฐาน (ประมาณ 0.5–1 กรัม/วัน) NAM มีประวัติความปลอดภัยที่ดีเยี่ยม การใช้ 1.5–3 กรัม/วัน อย่างต่อเนื่องในการทดลองทางคลินิกทำให้เกิดเพียงความรู้สึกไม่สบายในระบบทางเดินอาหารเล็กน้อย (คลื่นไส้, ท้องเสีย) และความอ่อนเพลียในผู้ป่วยส่วนน้อย (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) แตกต่างจากกรดนิโคตินิก (ซึ่งทำให้เกิดอาการร้อนวูบวาบผ่านโปรสตาแกลนดิน) นิโคตินาไมด์ไม่ก่อให้เกิดอาการร้อนวูบวาบ ไม่พบเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงในระบบร่างกายในการทดลองต้อหินระยะสั้น (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) อย่างไรก็ตาม การใช้ในปริมาณที่สูงมากอาจมีความเสี่ยง มีรายงานกรณีศึกษาที่อธิบายถึงภาวะตับถูกทำลายที่เกิดจากยาในผู้เข้าร่วมการทดลองต้อหินที่รับประทาน NAM 3 กรัม/วัน (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – เตือนให้เราทราบว่าความเป็นพิษต่อตับเป็นไปได้ ความเสี่ยงนี้ไม่น่าแปลกใจเนื่องจากการศึกษาในยุคแรกๆ พบอาการปวดศีรษะ เวียนศีรษะ และอาเจียนในบางบุคคลที่ได้รับประมาณ 6 กรัมในครั้งเดียว (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การศึกษาในสัตว์ชี้ให้เห็นว่าปริมาณ NAD ที่ต่ำกว่าน่าจะปลอดภัยกว่า นิโคตินาไมด์ ไรโบไซด์ที่ 300 มก./วัน (ต่ำกว่าเกณฑ์ความเป็นพิษมาก) คาดว่าจะปลอดภัยมาก (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

ความปลอดภัยในระยะยาวยังคงเป็นคำถามที่เปิดกว้าง การใช้ NAM ในปริมาณสูงเรื้อรังสามารถเปลี่ยนแปลงเมตาบอลิซึมของการเมทิลเลชัน และในทางทฤษฎี อาจส่งผลต่อเอนไซม์ซ่อมแซม DNA (PARPs) หรือกลุ่มผู้บริจาคเมทิล (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในทางกลับกัน ไม่พบการเพิ่มขึ้นของมะเร็งหรือปัญหาเมตาบอลิซึมที่สำคัญในการศึกษาที่มีอยู่ ที่สำคัญคือ นักวิจัยได้เรียกร้องให้ระมัดระวังและเฝ้าระวังในการทดลองที่กำลังดำเนินอยู่เนื่องจากความไม่แน่นอนเหล่านี้ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ควรมีการติดตามการทำงานของตับเมื่อใช้ 2–3 กรัม/วัน เป็นเวลาหลายเดือน

การปฏิบัติตามเป็นอีกหนึ่งข้อกังวลเชิงปฏิบัติ การรับประทานยาเม็ดขนาดใหญ่หลายเม็ดทุกวันอาจเป็นภาระ โดยเฉพาะสำหรับผู้ป่วยสูงอายุที่รับประทานยาหลายชนิด การแบ่งปริมาณ NAM ออกเป็น 2–3 ครั้งต่อวันสามารถปรับปรุงความทนทานและการปฏิบัติตามได้ นิโคตินาไมด์ ไรโบไซด์มีปริมาณที่กำหนดไว้ต่ำกว่ามาก (เช่น 1–2 แคปซูล 150 มก.) ซึ่งอาจช่วยในการปฏิบัติตาม ที่สำคัญคือ สารกระตุ้น NAD+ มักมีจำหน่ายเป็นผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร ผู้ป่วยอาจใช้ยาเองโดยไม่ปรึกษาแพทย์ แพทย์ควรแนะนำผู้ป่วยเกี่ยวกับปริมาณที่เหมาะสมและตรวจสอบปฏิกิริยาระหว่างยา โชคดีที่ยังไม่ทราบปฏิกิริยาระหว่างยาที่มีนัยสำคัญทางคลินิกกับยาต้อหินทั่วไป (เช่น โปรสตาแกลนดิน, เบต้า-บล็อกเกอร์, หรือสารยับยั้งคาร์บอนิก แอนไฮเดรส) หากมีสิ่งใด สารกระตุ้น NAD อาจเสริมการรักษามาตรฐานได้: โดยมุ่งเป้าไปที่การปกป้องเซลล์ประสาทแทนที่จะเป็น IOP ดังนั้นจึงเป็นการเพิ่มการรักษาด้วยการลดความดันโดยไม่มีการรบกวน

ชีววิทยาของการมีอายุยืนยาวและบริบทของการสูงวัย

ความสนใจในสารกระตุ้น NAD+ สำหรับต้อหินอยู่ภายใต้แนวโน้มที่กว้างขึ้นในชีววิทยาของการสูงวัย การลดลงของ NAD+ เป็นลักษณะเฉพาะของการสูงวัยในเนื้อเยื่อหลายชนิด และการเติม NAD+ มีความเชื่อมโยงกับการปรับปรุงช่วงชีวิตที่มีสุขภาพดี ในหนูที่ได้รับอาหารไขมันสูง นิโคตินาไมด์ในระยะยาวช่วยปรับปรุงพารามิเตอร์เมตาบอลิซึม (สมดุลกลูโคส ลดไขมันพอกตับและการอักเสบ) แม้ว่าจะไม่ยืดอายุขัยก็ตาม (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การศึกษาอื่นพบว่านิโคตินาไมด์ ไรโบไซด์ตลอดชีวิตช่วยรักษารูปแบบการแสดงออกของยีนที่เยาว์วัยและชะลอความเปราะบาง ที่น่าสังเกตคือหนูเพศเมียที่ได้รับ NMN มีอายุขัยเฉลี่ยเพิ่มขึ้นประมาณ 8.5% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) การศึกษาเหล่านี้บ่งบอกว่าการฟื้นฟู NAD+ สนับสนุนการสูงวัยอย่างมีสุขภาพดี โดยการเพิ่มความต้านทานต่อความเครียดและการอักเสบ

โดยเปรียบเทียบ การรักษาเซลล์ประสาทในต้อหินอาจมองได้ว่าเป็นส่วนหนึ่งของการ “สูงวัยอย่างมีสุขภาพดี” ของจอประสาทตา วิถีเดียวกันที่ปกป้องจากการลดลงของระบบร่างกายที่เกี่ยวข้องกับอายุ – การปรับปรุงความยืดหยุ่นของไมโทคอนเดรีย การกระตุ้นเซอร์ทูอิน การลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น – ยังช่วยให้ RGCs รอดชีวิตจากการบาดเจ็บจากต้อหิน ต้อหินมักแสดงอาการในผู้สูงอายุ ดังนั้นการแทรกแซงใดๆ ที่ช่วยเสริมวิถีการมีอายุยืนยาวอาจมีประโยชน์สองประการต่อสุขภาพทั่วไปและการมองเห็น เป็นที่น่าสังเกตว่าสารกระตุ้น NAD+ ในช่วงปลายชีวิตได้แสดงให้เห็นถึงประโยชน์ในระบบอวัยวะหลายระบบโดยไม่จำเป็นต้องให้ยาตลอดชีวิต; การทดลองต้อหินเพียงแค่ต้องแสดงผลทางหน้าที่หรือโครงสร้างในช่วงหลายปี อย่างไรก็ตาม วงการต้อหินยังต้องเผชิญกับคำถามที่ว่า: การเสริมอย่างต่อเนื่องเป็นเวลาหลายปี (หรือหลายทศวรรษ) จะยังคงปลอดภัยและมีประสิทธิภาพหรือไม่? บทเรียนจากการทดลองการมีอายุยืนยาว (เช่น เกี่ยวกับปริมาณที่เหมาะสม การใช้แบบเป็นช่วงเทียบกับการใช้อย่างต่อเนื่อง และตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของระดับ NAD+) จะเป็นข้อมูลสำหรับกลยุทธ์ต้อหินในระยะยาว

บทสรุป

หลักฐานที่เกิดขึ้นใหม่จากการศึกษาในห้องปฏิบัติการและในมนุษย์เบื้องต้นชี้ให้เห็นว่านิโคตินาไมด์และกลยุทธ์การเพิ่มระดับ NAD⁺ อื่นๆ สามารถเสริมสร้างความยืดหยุ่นของเซลล์ปมประสาทจอประสาทตาในต้อหินได้ โดยการเสริมสร้างการผลิตพลังงานของไมโทคอนเดรีย การกระตุ้นเอนไซม์เซอร์ทูอินที่ป้องกัน และการลดความเครียดทางเมตาบอลิซึม การเติม NAD⁺ ช่วยปกป้องซอมา แอกซอน และเดนไดรต์ของ RGC ในแบบจำลองต้อหินในสัตว์ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) และปรับปรุงมาตรวัดการทำงานของการมองเห็นในการทดลองทางคลินิกขนาดเล็ก (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) จุดยุติทางคลินิกที่น่าสนใจรวมถึงการบางลงของ OCT RNFL/GCC, PhNR amplitudes และความไวของลานสายตา จนถึงขณะนี้ นิโคตินาไมด์ในปริมาณสูง (1–3 กรัม/วัน) ดูเหมือนจะปลอดภัยโดยทั่วไป ยกเว้นผลข้างเคียงเล็กน้อยต่อระบบทางเดินอาหาร แม้ว่าจะมีรายงานความเป็นพิษต่อตับที่หายากก็ตาม (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) นิโคตินาไมด์ ไรโบไซด์ที่ประมาณ 300 มก./วัน มีความทนทานดียิ่งขึ้นไปอีก ความไม่แน่นอนหลักคือความปลอดภัยและการปฏิบัติตามในระยะยาวเป็นเวลาหลายปี ปริมาณ-การตอบสนองที่แม่นยำในมนุษย์ และวิธีที่การรักษาด้วย NAD⁺ มีปฏิกิริยากับการรักษาด้วยยาหยอดตาลด IOP มาตรฐาน อย่างไรก็ตาม ชีววิทยาของการศึกษาได้ให้เหตุผลที่แข็งแกร่งสำหรับการทดลองอย่างต่อเนื่อง: ต้อหินถูกมองว่าเป็นภาวะเซลล์ประสาทเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับเมตาบอลิซึมมากขึ้นเรื่อยๆ และการเพิ่มระดับ NAD⁺ มุ่งเป้าไปที่กระบวนการสูงวัยพื้นฐานที่ RGCs มีร่วมกัน การทดลองขนาดใหญ่หลายปีในอนาคตจะกำหนดว่าสารกระตุ้น NAD⁺ สามารถชะลอการสูญเสียการมองเห็นในผู้ป่วยต้อหินได้อย่างแท้จริงหรือไม่