เปปไทด์ที่อาศัยสารเร่งการเจริญเติบโตของเส้นประสาทและการปกป้องเส้นประสาทตา

บทนำ

ต้อหินเป็นสาเหตุทั่วไปของการสูญเสียการมองเห็นที่เกิดขึ้นเมื่อ เซลล์ปมประสาทจอตา (RGCs) ซึ่งเป็นเซลล์ประสาทที่เชื่อมต่อดวงตากับสมอง ค่อยๆ ตายลง ตามที่บทความทบทวนฉบับหนึ่งระบุว่า ต้อหิน “มีลักษณะเฉพาะคือการเสื่อมของ RGC และการสูญเสียลานสายตา” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) กล่าวอีกนัยหนึ่งคือ ผู้ป่วยจะค่อยๆ สูญเสียการมองเห็นด้านข้างและในที่สุดก็สูญเสียการมองเห็นส่วนกลาง ยาต้อหินในปัจจุบันทั้งหมดลดความดันตา แต่แพทย์กำลังมองหาวิธีที่จะ ปกป้อง เซลล์ประสาทตาโดยตรงอย่างแข็งขัน แนวคิดหนึ่งคือการใช้ สารเร่งการเจริญเติบโตของเส้นประสาท (NGF) ซึ่งเป็นโปรตีนธรรมชาติที่ช่วยให้เส้นประสาทอยู่รอดและเติบโต NGF เปรียบเสมือนปุ๋ยสำหรับเซลล์ประสาทบางชนิด (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในดวงตาที่แข็งแรงจะสนับสนุนการอยู่รอดของ RGCs ในผู้ป่วยต้อหิน ระดับ NGF อาจลดลง ดังนั้นการเพิ่ม NGF เสริมอาจชะลอการสูญเสีย RGCs ได้

NGF และการปกป้องระบบประสาท

NGF เป็นโปรตีนขนาดเล็ก (สารนูโรโทรฟิน) ที่จับกับตัวรับบนเซลล์ประสาทและส่งสัญญาณให้เซลล์เหล่านั้น “เติบโตและมีชีวิตอยู่” การศึกษาในสัตว์และห้องปฏิบัติการแสดงให้เห็นว่า NGF “มีบทบาทสำคัญในการอยู่รอด การสร้างความแตกต่าง และการเจริญเติบโตของเซลล์ประสาท” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในดวงตา เซลล์ปมประสาทจอตามีตัวรับ NGF ซึ่งหมายความว่าเซลล์เหล่านี้สามารถตอบสนองได้เมื่อมี NGF แนวคิดคือการให้ NGF เพิ่มเติมอาจ ปกป้องระบบประสาท ของเซลล์เหล่านี้ กล่าวอีกนัยหนึ่งคือ NGF อาจขัดขวางสัญญาณการตายของเซลล์ในผู้ป่วยต้อหินและทำให้ RGCs มีชีวิตอยู่ได้นานขึ้น

สิ่งสำคัญคือต้องทราบว่า ยา NGF มีอยู่แล้วสำหรับภาวะตาอื่นๆ ในปี 2018 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้อนุมัติ ยาหยอดตา NGF เฉพาะที่ (ชื่อการค้า Oxervate ชื่อสามัญ cenegermin) เพื่อรักษา กระจกตาอักเสบจากความผิดปกติของเส้นประสาท ซึ่งเป็นโรคกระจกตา (พื้นผิว) ที่กระจกตาฟื้นตัวได้ไม่ดี ยาหยอดตานี้ ไม่ได้รับการอนุมัติสำหรับผู้ป่วยต้อหิน การใช้สำหรับต้อหินจะเป็นการใช้แบบ นอกข้อบ่งใช้ ซึ่งหมายความว่าแพทย์สามารถลองใช้ได้ตามกฎหมาย แต่บริษัทประกันมักจะไม่จ่าย และนักวิทยาศาสตร์ยังไม่ทราบว่าได้ผลสำหรับการใช้งานนั้นหรือไม่ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) จนถึงขณะนี้ การรักษาผู้ป่วยต้อหินด้วย NGF ยังคงเป็นการทดลองและดำเนินการนอกแนวทางปฏิบัติอย่างเป็นทางการ

การศึกษา NGF ในสัตว์ทดลองเกี่ยวกับต้อหิน

การทดลองในสัตว์หลายครั้งบ่งชี้ว่า NGF ที่เพิ่มเข้ามาสามารถปกป้องเส้นประสาทตาได้ ในการศึกษาในหนูทดลอง (ต้อหินที่เกิดจากความดันสูง) ดวงตาที่ไม่ได้รับการรักษาจะสูญเสีย RGCs ไปประมาณ 40% ภายใน 7 สัปดาห์ หนูที่ได้รับยาหยอดตา NGF สูญเสียเซลล์ประสาท น้อยลงมาก (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) อันที่จริง นักวิจัยรายงานว่าการรักษาด้วย NGF “ยับยั้งอย่างมีนัยสำคัญ” การตายของ RGCs ที่มีการกำหนดโปรแกรมไว้ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) การศึกษาในหนูอีกฉบับพบผลลัพธ์ที่คล้ายกัน: ความดันตาสูงทำให้เกิดความเสียหายร้ายแรงต่อจอประสาทตา แต่ยาหยอดตา NGF รายวัน “ลดการขาดดุลได้อย่างมีนัยสำคัญ” ของ RGCs เมื่อเทียบกับดวงตาที่ไม่ได้รับการรักษา (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) กล่าวโดยสรุป ในแบบจำลองสัตว์ฟันแทะหลายแบบ NGF ชนิดหยอดชะลอการเสื่อมของเซลล์ประสาท ลึกเข้าไปในจอประสาทตา

ในแบบจำลองต้อหินในกระต่าย (ความดันเพิ่มขึ้นโดยเจลในดวงตา) นักวิจัยได้ฉีด NGF รอบดวงตา (retrobulbar) ก่อนที่จะเกิดความเสียหาย กระต่ายเหล่านั้นยังมีความเสียหายต่อเส้นประสาทตาน้อยลง ในขณะที่การปิดกั้น NGF ในเวลาเดียวกันทำให้ความเสียหายแย่ลง (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) โดยรวมแล้ว ผลลัพธ์ในสัตว์เหล่านี้สนับสนุนแนวคิดที่ว่า NGF สามารถช่วยกอบกู้ RGCs จากการบาดเจ็บคล้ายต้อหินได้ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

NGF และการศึกษาทางคลินิก (รายงานในมนุษย์จำนวนน้อย)

หลักฐานทางคลินิกในมนุษย์ยังคงมีจำกัดมาก ในรายงานแบบ เปิดฉลาก ฉบับหนึ่ง ผู้ป่วยต้อหินรุนแรงที่ดำเนินไปเรื่อยๆ สามรายได้รับยาหยอดตา NGF (ควบคู่ไปกับยาควบคุมความดันปกติ) เป็นเวลาสามเดือน (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) ผู้ป่วยเหล่านี้เป็นผู้ที่มีการมองเห็นแย่ลงแม้จะมีการควบคุมความดันได้ดี หลังการรักษา ทั้งสามรายแสดงให้เห็น “การปรับปรุงที่ยั่งยืน” ในการทดสอบการมองเห็นต่างๆ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ผลการทดสอบลานสายตาดีขึ้น สัญญาณไฟฟ้าของเส้นประสาทตา (pattern ERG) ดีขึ้น และแม้กระทั่งความไวในการรับรู้ความแตกต่างของแสงและความคมชัดในการมองเห็นก็ดีขึ้นด้วย (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) นี่เป็นเรื่องที่น่าสนใจแต่ยังเป็นเพียงเบื้องต้นเท่านั้น ไม่มีการควบคุมกลุ่ม และการทดลองขนาดเล็กเช่นนี้ไม่สามารถพิสูจน์ประสิทธิภาพได้

ยังไม่มีการทดลองทางคลินิกขนาดใหญ่ของ NGF ในผู้ป่วยต้อหิน (งานทางคลินิกของ NGF ส่วนใหญ่มุ่งเน้นไปที่โรคกระจกตาและจอประสาทตา) แต่รายงานผู้ป่วยเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่ายาหยอดตา NGF อาจช่วยในการมองเห็นในผู้ป่วยต้อหินได้ แพทย์จะวัดความสำเร็จในการทดลองจริงด้วยสิ่งต่างๆ เช่น ความหนาของชั้นใยประสาทจอตาจากการตรวจ OCT (เพื่อดูว่าเนื้อเยื่อประสาทได้รับการรักษาไว้หรือไม่) และการทดสอบลานสายตามาตรฐาน (เพื่อดูว่าการสูญเสียการมองเห็นช้าลงหรือไม่) ในการศึกษาขนาดเล็ก พบว่ามีการปรับปรุงคะแนนลานสายตาและมาตรการทางไฟฟ้า (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ซึ่งบ่งชี้ถึงประโยชน์การทำงานที่แท้จริง

เปปไทด์ที่มาจาก NGF และการบำบัดในอนาคต

เนื่องจาก NGF เป็นโปรตีนขนาดใหญ่ที่อาจยากต่อการนำส่ง นักวิจัยจึงกำลังสำรวจ เปปไทด์เลียนแบบ NGF ด้วย เปปไทด์เหล่านี้เป็นสายสั้นๆ ของกรดอะมิโนที่ออกแบบมาให้ทำหน้าที่คล้าย NGF โดยการกระตุ้นตัวรับ (TrkA) ตัวเดียวกันบนเซลล์ประสาท ตัวอย่างเช่น กลุ่มหนึ่งได้ออกแบบเปปไทด์ขนาดเล็กที่สอดคล้องกับสองลูปของโมเลกุล NGF เปปไทด์เหล่านี้จับกับ TrkA และกระตุ้นสัญญาณการเจริญเติบโตเช่นเดียวกับ NGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ในการทดลองการบาดเจ็บของเส้นประสาทในหนู เปปไทด์ที่มีประสิทธิภาพมากที่สุด (เรียกว่า L1L4) ช่วยลดความเสียหายของเส้นประสาทและความเจ็บปวดได้มากคล้ายกับ NGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) แม้ว่างานนี้จะเป็นการศึกษาเกี่ยวกับเส้นประสาทส่วนปลาย (ไม่ใช่ดวงตา) แต่ก็แสดงให้เห็นถึงหลักฐานแนวคิดที่ว่า เปปไทด์ที่คล้าย NGF สามารถปกป้องเซลล์ประสาทได้ ในอนาคต อาจมีการทดสอบเปปไทด์ที่คล้ายกันสำหรับเส้นประสาทตา ยาเปปไทด์ดังกล่าวอาจมีราคาถูกกว่าและคงตัวกว่า NGF ทั้งตัว แต่ยังคงอยู่ในช่วงเริ่มต้นของการวิจัยในห้องปฏิบัติการ

การให้ยาและการส่งยา: ยาหยอดตาเทียบกับการฉีด

ยา NGF ที่ได้รับการอนุมัติ (cenegermin) ให้เป็น ยาหยอดตา โดยหยอดตาที่ได้รับผลกระทบวันละหกครั้งเป็นเวลาแปดสัปดาห์ (www.ncbi.nlm.nih.gov) ระบบการให้ยานี้ได้รับการทดสอบในการทดลองโรคกระจกตา และดูเหมือนว่า NGF สามารถเข้าถึงด้านหลังของดวงตาได้ด้วยวิธีนี้ ในการศึกษาต้อหินข้างต้น นักวิจัยก็ใช้ยาหยอดเฉพาะที่เช่นกัน

ในทางตรงกันข้าม การฉีด NGF โดยตรงเข้าไปในหรือใกล้ลูกตาไม่ได้ใช้ในมนุษย์ (เนื่องจาก NGF ทั่วร่างกายทำให้เกิดความเจ็บปวดรุนแรง และการฉีดเข้าตาอาจมีความเสี่ยงต่อภาวะแทรกซ้อน) อย่างไรก็ตาม บางครั้งสัตว์ก็ได้รับการฉีดเฉพาะที่: กระต่ายได้รับการฉีดเข็มหลังลูกตา (retrobulbar) ด้วย NGF ก่อนที่จะเกิดการบาดเจ็บจากต้อหิน (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) และสิ่งนี้ช่วยปกป้องเส้นประสาทของพวกมันได้ เชื่อกันว่าการฉีดสามารถนำส่ง NGF เข้าสู่บริเวณเส้นประสาทตาได้มากขึ้น แต่สำหรับตอนนี้ รูปแบบที่ปลอดภัยกว่าที่ผ่านการทดสอบคือยาหยอดตา

ควรสังเกตประเด็นในทางปฏิบัติ: ยาหยอด cenegermin (Oxervate) ต้องเก็บไว้ในช่องแช่แข็งแล้วนำไปแช่เย็นเมื่อเปิดใช้แล้ว (www.ncbi.nlm.nih.gov) โดยบรรจุในขวดแช่แข็งพร้อมน้ำแข็งแห้ง และเมื่อละลายแล้วควรเก็บในตู้เย็นและใช้ภายในสองสัปดาห์ (www.ncbi.nlm.nih.gov) สิ่งนี้ทำให้การใช้งานค่อนข้างยุ่งยาก การบำบัดด้วย NGF หรือเปปไทด์สำหรับต้อหินใดๆ ก็จะต้องมีการจัดการพิเศษที่คล้ายกัน

การวัดความสำเร็จ: การทดสอบลานสายตาและการถ่ายภาพ

ในการศึกษาการรักษาต้อหินใดๆ มีผลลัพธ์หลักสองประการที่ใช้:

• การทดสอบลานสายตา – สิ่งเหล่านี้จะแสดงแผนที่ว่าผู้ป่วยมีการมองเห็นส่วนรอบข้างมากน้อยเพียงใด; ลานสายตาที่แย่ลงหมายถึงการสูญเสียการมองเห็นมากขึ้น (การทดสอบจะรายงานคะแนน “ค่าเบี่ยงเบนเฉลี่ย”)
• การตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์แบบใช้แสง (OCT) – การสแกนที่ไม่รุกล้ำที่วัดความหนาของชั้นใยประสาทจอตา (ใยของเซลล์ปมประสาท) การบางลงจากการตรวจ OCT แสดงให้เห็นถึงการสูญเสีย RGCs

การทดลอง NGF ขนาดเล็กในผู้ป่วยต้อหินรายงานว่าคะแนนลานสายตาดีขึ้นหลังการรักษา (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การศึกษาในอนาคตจะพิจารณาการสแกน OCT ด้วย: หาก NGF ปกป้องเซลล์ประสาทได้อย่างแท้จริง การสูญเสียความหนาของชั้นใน OCT ควรช้าลงเมื่อเทียบกับการดำเนินของต้อหินตามปกติ

มาตรการอื่นๆ ได้แก่ ความคมชัดในการมองเห็น ความไวในการรับรู้ความแตกต่างของแสง และการตรวจทางสรีรวิทยาไฟฟ้า (เช่น pattern ERG หรือ VEP) ในชุดกรณีที่ไม่มีการควบคุมนี้ พารามิเตอร์ทั้งหมดเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงการปรับปรุง (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) แม้ว่าจะน่าสนใจ แต่ผลการวิจัยเหล่านี้ต้องได้รับการยืนยันในการทดลองที่มีการควบคุมโดยใช้มาตรการมาตรฐานข้างต้น

ความปลอดภัยและผลข้างเคียง

ข้อมูลที่มีอยู่ชี้ให้เห็นว่า NGF ชนิดหยอดค่อนข้างปลอดภัยสำหรับใช้ในดวงตา ผลข้างเคียงหลักคือการระคายเคืองเฉพาะที่ ในข้อมูลการสั่งยาอย่างเป็นทางการและการศึกษา cenegermin ผู้ป่วยประมาณ 15–16% รายงานว่ามี อาการปวดตา เมื่อใช้ยาหยอด (www.ncbi.nlm.nih.gov) บางคนอาจมีอาการตาแดง อักเสบ หรือน้ำตาไหล (www.rxlist.com) ผลข้างเคียงเหล่านี้มักไม่รุนแรงและหายไปหลังจากหยุดการรักษา ไม่มีการรายงานผลข้างเคียงร้ายแรงทั่วร่างกายจากการใช้ NGF ทางตา เนื่องจากโปรตีนไม่เข้าสู่กระแสเลือดจากดวงตาได้ง่าย อันที่จริง บทความทบทวนฉบับหนึ่งระบุว่าการดูดซึมทั่วร่างกายต่ำและผู้ป่วยส่วนใหญ่ไม่มีอาการไม่พึงประสงค์ (www.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov)

สิ่งนี้แตกต่างจากการให้ NGF โดยการฉีดหรือให้ทางหลอดเลือดดำทั่วร่างกาย: เมื่อหลายสิบปีก่อน การทดลองทางคลินิกของการฉีด NGF สำหรับโรคทางระบบประสาทพบว่าผู้ป่วยมีอาการปวดรุนแรงและปวดกล้ามเนื้อ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ซึ่งทำให้การศึกษาเหล่านั้นหยุดลง ข่าวดีคือการใช้ NGF ในดวงตาดูเหมือนจะหลีกเลี่ยงปัญหาเหล่านั้นได้ จนถึงขณะนี้ นอกจากการระคายเคืองตาแล้ว ยาหยอด NGF ไม่มีปัญหาด้านความปลอดภัยที่สำคัญในการศึกษาต้อหินขนาดเล็ก (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

เปปไทด์เลียนแบบก็น่าจะมีข้อดีด้านความปลอดภัยนี้หากใช้เฉพาะที่ (มีขนาดเล็กและไม่เป็นพิษ) แต่ยังไม่มีข้อมูลเฉพาะเจาะจง อย่างไรก็ตาม การรักษาทางตาก็ช่วยหลีกเลี่ยงความเสี่ยงของผลข้างเคียงที่แพร่กระจายทั่วร่างกาย ผู้ป่วยควรเฝ้าระวังอาการตาแดง อาการปวดแย่ลง หรือสัญญาณแพ้ และรายงานให้แพทย์ทราบทันที

ราคาและการเข้าถึง

อุปสรรคสำคัญประการหนึ่งสำหรับการบำบัดด้วย NGF คือค่าใช้จ่ายและการเข้าถึง Cenegermin (Oxervate) นั้น แพงมาก การศึกษาล่าสุดพบว่าการรักษาแปดสัปดาห์ (หลักสูตรมาตรฐาน) อาจมีค่าใช้จ่ายประมาณ หลายหมื่นดอลลาร์ ต่อผู้ป่วยหนึ่งราย ตัวอย่างเช่น ข้อมูล Medicare จากปี 2019–2020 แสดงให้เห็นว่าการใช้จ่าย ทั้งหมด กับ cenegermin อยู่ที่ประมาณ 287 ล้านดอลลาร์สำหรับผู้ป่วย 2410 ราย (www.sciencedirect.com) ซึ่งคิดเป็นค่าใช้จ่ายเฉลี่ย (รวม) ประมาณ 120,000 ดอลลาร์ต่อผู้ป่วยต่อคอร์ส โดยทั่วไปแล้ว ค่าร่วมจ่ายส่วนบุคคลอยู่ที่หลายพันดอลลาร์ (ค่ามัธยฐานประมาณ 5,800 ดอลลาร์) (www.sciencedirect.com)

เนื่องจากราคาสูง cenegermin มักจะได้รับการคุ้มครองโดยประกันเมื่อใช้สำหรับโรคกระจกตาที่ได้รับการอนุมัติเท่านั้น ไม่ใช่สำหรับต้อหินแบบนอกข้อบ่งใช้ ผู้ป่วยและแพทย์ต้องผ่านการอนุมัติพิเศษหรือออกค่าใช้จ่ายเอง ยาหยอดต้องสั่งจากร้านขายยาเฉพาะทางและเก็บในช่องแช่แข็ง ซึ่งเพิ่มความซับซ้อน (www.ncbi.nlm.nih.gov)

การบำบัดด้วยเปปไทด์ (หากได้รับการอนุมัติ) ก็น่าจะมีราคาแพงในตอนแรกเช่นกัน เนื่องจากเป็นยาชีวภาพ ไม่มี cenegermin รุ่นสามัญ (generic) กล่าวโดยสรุป การรักษาที่ใช้ NGF ไม่ได้มีจำหน่ายอย่างแพร่หลายและยังคงเข้าถึงได้ส่วนใหญ่ที่ศูนย์ตาหลักๆ หรือผ่านโครงการวิจัย การพิจารณาการใช้ NGF สำหรับต้อหินใดๆ ต้องคำนึงถึงประเด็นด้านค่าใช้จ่ายและการเข้าถึงเหล่านี้

บทสรุป

โดยสรุป กลยุทธ์ที่ใช้สารเร่งการเจริญเติบโตมีความหวังในการช่วยชีวิตเซลล์ประสาทที่เสียหายในผู้ป่วยต้อหิน แต่ยังไม่พร้อมสำหรับการใช้งานปกติ ข้อมูลจากการทดลองในห้องปฏิบัติการและข้อมูลทางคลินิกเบื้องต้นบ่งชี้ว่า NGF สามารถปกป้องเซลล์ปมประสาทจอตาและแม้กระทั่งปรับปรุงการมองเห็นในผู้ป่วยบางราย (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) เปปไทด์ชนิดใหม่ที่คล้าย NGF กำลังได้รับการออกแบบเพื่อเลียนแบบผลกระทบนี้ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) อย่างไรก็ตาม ยาหยอดตา NGF ที่ได้รับการอนุมัติเพียงชนิดเดียว (cenegermin) ใช้สำหรับโรคกระจกตา (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) การใช้สำหรับต้อหินจะถือเป็นการใช้นอกข้อบ่งใช้ แม้ว่าจะทำให้เกิดความสนใจในการใช้นอกข้อบ่งใช้ แต่ก็หมายความว่าบริษัทประกันมักจะไม่จ่ายค่ารักษา จนถึงขณะนี้ ความปลอดภัยเป็นที่ยอมรับได้ (ส่วนใหญ่มีอาการปวดตาเล็กน้อย) (www.ncbi.nlm.nih.gov) แต่ ราคา สูงมาก (www.sciencedirect.com)

สำหรับผู้ป่วย: เป็นเรื่องน่าตื่นเต้นที่การวิจัยกำลังสำรวจวิธีที่จะ รักษาเส้นประสาทตา แต่ยังไม่มีการบำบัดด้วย NGF ใดๆ ที่ได้รับการพิสูจน์ว่ามีประสิทธิภาพหรือปลอดภัยสำหรับต้อหินในขณะนี้ แพทย์และผู้ป่วยควรระมัดระวัง หากแพทย์เสนอยาหยอด NGF สำหรับต้อหิน โปรดทราบว่าเป็นการใช้งานแบบทดลอง — แพทย์จะต้องจัดหายาเป็นพิเศษและอธิบายว่าหลักฐานยังอยู่ในขั้นเบื้องต้น จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติม (การทดลองขนาดใหญ่ขึ้น) เพื่อทราบว่า NGF หรือเปปไทด์ของมันสามารถชะลอการสูญเสียการมองเห็นได้อย่างแท้จริงหรือไม่ ในระหว่างนี้ การรักษาต้อหินมาตรฐาน (การลดความดันตา) ยังคงเป็นกลยุทธ์ที่ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าดีที่สุด ในขณะที่การบำบัดด้วย NGF ยังคงเป็นส่วนเสริมที่มีความหวังแต่ยังไม่ได้รับการพิสูจน์