Konstgjord syn för glaukom i slutskedet: Retinala kontra kortikala proteser

Avancerat glaukom förstör synnerven och retinala ganglieceller (RGC), vilket gör patienter blinda. Konstgjord syn (synprotes) syftar till att kringgå sådan skada. De flesta befintliga proteser riktar sig mot näthinnan eller synnerven, men vid glaukom i slutskedet är dessa vägar förstörda. Istället utforskar forskare implantat som direkt stimulerar synbarken (hjärnan). Denna artikel jämför innerretinala (ögat-baserade) kontra kortikala (hjärn-baserade) proteser för blindhet orsakad av glaukom.

Vid tillstånd som retinitis pigmentosa eller makuladegeneration dör fotoreceptorerna men RGC och synnerven förblir intakta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Retinala implantat fungerar här. Till exempel fick Argus II (ett epiretinalt implantat) FDA-godkännande för retinitis pigmentosa år 2013 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dessa enheter kan återställa grundläggande ljusuppfattning och rörelsedetektering (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukom är dock annorlunda: RGC och synnerven är förstörda, så en signal från ett retinalt implantat har ingenstans att ta vägen (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I nya tester, som ORIONs tidiga studie, är målet att helt och hållet ”kringgå skadad ögonanatomi” genom att skicka elektriska signaler direkt till hjärnans synbark (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kort sagt kräver retinala implantat överlevande retinala nervceller och en intakt synnerv (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De är utformade för yttre-retinal sjukdom (fotoreceptorförlust) där RGC fortfarande existerar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Omvänt riktar sig kortikala implantat till patienter med svår innerretinal degeneration eller synnervsskada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vid avancerat glaukom (inga RGC) är kortikala metoder det enda realistiska protesalternativet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Innerretinala implantat

Innerretinala proteser (ofta kallade ”bioniska ögon”) använder en extern kamera (vanligtvis på glasögon) för att fånga bilder och omvandla dem till elektriska pulser. Dessa pulser levereras via en mikroelektrodmatris placerad på eller under näthinnan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Epiretinala implantat (som Argus II) sitter på näthinnans yta intill RGC, medan subretinala implantat ligger under näthinnan bland fotoreceptorerna. Det finns också suprachoroidala designlösningar (elektroder mellan näthinnan och sklera). I samtliga fall är målet att elektriskt stimulera de återstående retinala nervcellerna.

Krav och kandidater

Kandidater för retinala implantat måste ha förlorat fotoreceptorfunktionen men fortfarande ha en intakt inre näthinna (ganglie- och bipolära celler) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Typiska kandidater är de med retinitis pigmentosa i slutskedet eller geografisk atrofi (avancerad makuladegeneration), inte glaukompatienter. Glaukompatienter saknar livskraftiga RGC, så retinala proteser fungerar i allmänhet inte för dem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kirurgiskt ingrepp och risker

Att implantera en retinal enhet kräver en vitreoretinal kirurg. Procedurer som pars plana vitrektomi (borttagning av glaskroppsgelén) och fastsättning av elektrodmatrisen är nödvändiga (www.sciencedirect.com). Jämfört med hjärnkirurgi är näthinnekirurgi mindre komplex. Epiretinala implantat är ”mindre komplicerade och [medför] lägre risker under implantationen” än kortikala enheter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Icke desto mindre kan allvarliga ögonrelaterade komplikationer uppstå. I en 30-patienters Argus II-studie upplevde till exempel hälften av deltagarna enhets- eller kirurgirelaterade biverkningar under 5 år (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De vanligaste problemen var konjunktival erosion (ögoninflammation) och okulär hypotoni (onormalt lågt ögontryck) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sammantaget drabbades cirka 40 % av försökspersonerna av en allvarlig biverkning (hälften av dessa var reversibla) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Systematiska översikter bekräftar att epiretinala implantat tenderar att ha fler komplikationer än sub- eller suprachoroidala designlösningar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Rumslig upplösning och synprestanda

Nuvarande retinala implantat ger mycket lågupplöst syn. Till exempel är Argus II:s 6×10-matris (60 elektroder) analog med en 6×10 pixelkamera. I praktiken kan de flesta försökspersoner endast uppfatta mycket grundläggande mönster av ljus och mörker. Studier rapporterar att användare av epiretinala implantat kan lokalisera högkontrastformer och upptäcka rörelse bättre när enheten är påslagen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I en systematisk översikt förbättrades prestandan vid en högkontrast ”kvadratlokalisering”-uppgift med upp till 89 % när implantatet var aktivt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trots detta är synskärpan med dessa enheter extremt dålig – även de bästa dokumenterade fallen låg endast runt 20/460 till 20/550 i Snellen-termer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (långt under 20/200-tröskeln för laglig blindhet).

Subretinala implantat (som Alpha IMS/AMS-systemet) har uppnått något högre densitet (hundratals fotodiodpixlar istället för tiotals elektroder). En nyligen publicerad sammanfattning rapporterade gitterakuiteter upp till 3,33 cykler per grad (motsvarande ungefär 20/460 syn) och viss förmåga att känna igen enkla rörelser och stora bokstäver (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dessa representerar dock endast rudimentär syn.

Träning och anpassning

Användare av retinala implantat kräver omfattande träning och rehabilitering för att tolka de ovanliga visuella signalerna. Patienter i kliniska studier genomgår vanligtvis månader av träning med synterapeuter. Till exempel var Argus II-studiens deltagare ”noggrant utvalda” och fick omfattande träning i hur enheten skulle användas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De lärde sig uppgifter som att lokalisera en ljus kvadrat, upptäcka rörelse och känna igen grundläggande former. Denna gynnsamma laboratoriemiljö kanske dock inte återspeglar verklig användning; en studie fann att kommersiella användare ofta förlitar sig mindre på implantatet i vardagen, på grund av användbarhetsproblem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Funktionella resultat och livskvalitet

Även med teknik för tusentals dollar är den återställda synen mycket begränsad. Realistiska mål för retinala implantat inkluderar navigering och orientering samt grov objektlokalisering, snarare än läsning eller ansiktsigenkänning. I Argus II-studierna presterade patienterna märkbart bättre på orienterings- och mobilitetsuppgifter när implantatet var aktiverat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Många kunde upptäcka dörröppningar eller fönster, följa ljusa linjer på marken och lokalisera stora objekt. I vardagen rapporterar användare förbättringar i rörlighet och oberoende. En systematisk översikt fann att mottagare av retinala implantat rapporterade bättre orientering och rörlighet, vilket hjälpte dem med dagliga uppgifter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Synen förblir dock långt ifrån normal: studieförfattarna varnar för att även med enheten förblev synskärpan under 20/200 (lagligt blind) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kortikala implantat

Kortikala synproteser har en mycket annorlunda strategi: de kringgår ögat och stimulerar hjärnan direkt. Elektroder placeras på eller i synbarken (hjärnregionen baktill på huvudet som bearbetar synintryck). En extern kamera och processor omvandlar bilder till elektriska stimuleringsmönster som skickas trådlöst till dessa kortikala elektroder. Eftersom signalen hoppar över näthinnan och synnerven fungerar denna metod även när dessa strukturer är förstörda.

Hur de fungerar

Till exempel använder Second Sights ORION-system ett nätverk av elektroder placerade på occipitalloben (som skapar fosfener – ljuspunkter – i patientens synfält) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En annan designlösning (Illinois ICVP) använder matriser av penetrerande elektroder i barken (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I en studie implanterades en 96-elektrod Utah-matris i synbarken på en blind frivillig. Elektrisk stimulering där producerade enkla blåvita blinkande punkter som följde synfältet. Imponerande nog kunde patienten skilja mellan objektens konturer och till och med identifiera olika bokstäver utifrån deras former (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dessa initiala resultat visar att ett kortikalt implantat verkligen kan skapa mönstrad syn i en mänsklig hjärna.

Kandidatkriterier

Kortikala implantat är avsedda för personer med fullständig, obehandlingsbar blindhet och ingen användbar syn. I praktiken kräver studieprotokoll ingen ljusuppfattning i något av ögonen (www.ninds.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Till exempel accepterar en Orion klinisk studie patienter som är bilateralt blinda (endast ljusuppfattning eller sämre) på grund av skada någonstans längs synbanan (näthinnesjukdom, synnervsskada, glaukom, etc.) (www.ninds.nih.gov). All kvarvarande syn skulle göra någon olämplig, eftersom invasiv hjärnkirurgi skulle kunna riskera den kvarvarande synen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Faktum är att studier betonar att personer som är berättigade till retinala implantat (de med intakt inre näthinna) i allmänhet är dåliga kandidater för kortikala implantat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Således riktar sig kortikala enheter mot det sista alternativet för synrestaurering hos totalt blinda individer.

Kirurgiska risker

Kortikala proteser kräver neurokirurgi (kraniotomi) för att implantera elektroder på hjärnan. Detta är uppenbart mer invasivt än okulär kirurgi. Potentiella risker inkluderar stroke, infektion eller neurologisk skada. I praktiken har små genomförbarhetsstudier visat kirurgisk säkerhet hittills, men urvalsstorlekarna är små. Till exempel implanterade en initial ORION-studie sin 60-elektrodmatris i sex blinda försökspersoner utan några implantatrelaterade allvarliga biverkningar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Alla sex rapporterade att de såg fosfener när enheten var på.) Experter varnar dock för att hjärnkirurgi måste närmas med stor försiktighet, vilket är anledningen till att endast helt blinda kandidater övervägs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Rumslig upplösning och synprestanda

Den rumsliga upplösningen för kortikala implantat är också mycket låg för närvarande. Befintliga enheter har högst några dussin elektroder. ORION, till exempel, använde 60 elektroder på barken (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Även med dussintals elektroder är ”bilden” en patient uppfattar extremt grynig. I den nämnda studien med 96 elektroder kunde patienter endast uppfatta mycket enkla mönster (linjer, enkla bokstäver). Att uppnå finare detaljer skulle kräva hundratals eller tusentals elektroder spridda över flera områden av barken – en teknik som ännu inte existerar för människor.

Träningen är likaledes intensiv. Liksom retinala system måste kortikala patienter lära sig att tolka sina onormala visuella signaler. Tidiga rapporter tyder på att patienter kan lära sig att känna igen stora former och bokstäver över tid, men detta kräver lång rehabilitering. Det finns ännu ingen publicerad data om formella träningsprogram för kortikala implantat, men analogt med retinala studier förväntar vi oss att år av specialiserad träning skulle behövas för att uppnå någon praktisk nytta.

Funktionella resultat

Ingen kortikal protes har ännu producerat en synnivå nära normal. Hittills är målen konservativa: navigering och objektlokalisering. Studierna fokuserar på uppgifter som att identifiera stora ljusa objekt, upptäcka rörelse och undvika hinder. Som en översikt noterade kan synproteser bäst hjälpa till med orientering och navigering, uppgifter där nuvarande blindteknik (som smartphone-appar) fortfarande brister (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I experimentella miljöer har blinda djur med hjärnstimuleringsproteser framgångsrikt navigerat labyrinter med hjälp av artificiella ledtrådar. I mänskliga studier kände den patient som identifierade bokstäver via ORION endast igen mycket stora, isolerade tecken (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sammanfattningsvis visar tidiga studier av kortikala implantat att patienter kan uppfatta enkla ljusmönster och använda dem för att gissa former eller bokstäver. Detta antyder möjliga fördelar för uppgifter som att lokalisera dörrar eller hitta kanter. Fin objektigenkänning (t.ex. ansikten eller text) ligger dock långt bortom nuvarande förmågor. Mätningar av livskvalitet för kortikala implantat har ännu inte rapporterats; pågående studier planerar att inkludera patientrapporterade resultat och funktionella tester (www.ninds.nih.gov) för att se om några förbättringar i vardagslivet inträffar.

Sammanfattande jämförelse

• Kirurgisk komplexitet: Retinala implantat innefattar ögonkirurgi (vitrektomi och placering av retinala elektroder). Kortikala implantat kräver hjärnkirurgi (kraniotomi och kortikal elektrodmatris). Epiretinal kirurgi är ganska rutin för retinalläkare, medan kortikal implantation medför en inneboende högre neurologisk risk. En nylig översikt noterar att även en mild kvarvarande syn skulle gå förlorad om man opererade på hjärnan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), vilket understryker risken med kortikal kirurgi.

• Rumslig upplösning: Båda metoderna ger för närvarande mycket lågupplöst syn. Retinala enheter använder i storleksordningen 60–150 elektroder eller pixlar, vilket endast ger grova ljusmönster (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kortikala matriser uppgår också till tiotals till några hundratals. Ingen av metoderna kan producera mer än mycket grova former. Rapporterad synskärpa i retinala enheter överstiger sällan ~20/500 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kortikal synskärpa är ännu svårare att definiera men förväntas vara liknande låg med tanke på det låga antalet elektroder.

• Träning/anpassning: Alla implanterade patienter behöver omfattande rehabilitering. Deltagare i kliniska studier får intensiv, guidad träning för att lära sig hur fosfener motsvarar deras omgivning (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Detta gäller för både retinala och kortikala implantat. I praktiken upplever många användare att den ständiga träningen är betungande, vilket kan begränsa hur ofta de faktiskt använder enheten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Livskvalitet: Retinala implantat har visat vissa blygsamma fördelar för livskvaliteten. Användare rapporterar ofta förbättrad orientering, enklare navigering i bekanta utrymmen och hjälp med vardagliga uppgifter som förlitar sig på att upptäcka ljus kontra mörker eller stora former (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Inget kortikalt implantat har ännu visat en tydlig förbättring av livskvaliteten, men forskare inkluderar nu mått för livskvalitet och daglig funktion i pågående studier (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ninds.nih.gov).

• Realistiska resultat: Ingen av metoderna kommer att återställa normal syn. Patienter bör endast förvänta sig mycket grundläggande synliknande förnimmelser. Praktiska mål inkluderar att upptäcka dörröppningar eller fönster, skilja ljusa från mörka rum, lokalisera stora hinder eller känna igen mycket stora bokstäver eller former. Navigering (att gå i ett rum utan att stöta emot objekt) är ett realistiskt kortsiktigt användningsfall (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Läsning eller ansiktsigenkänning ligger fortfarande bortom nuvarande förmåga.

• Kandidatval: I praktiken kommer patienter som fortfarande är potentiella retinalimplantatkandidater (som har en intakt inre näthinna) inte att hänvisas till kortikala studier (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Omvänt kräver kortikala studier patienter med total blindhet (ingen kvarvarande syn) oavsett orsak (inklusive glaukom) (www.ninds.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). För närvarande är en typisk kortikal implantatkandidat någon som inte alls kan dra nytta av retinala enheter (t.ex. RGC-skiktet förstört eller synnerven avskuren).

Tidslinje och regulatorisk status

Utvecklingen av retinala proteser började för över 20 år sedan. Argus II (Second Sight) är en milstolpe: FDA-godkännande kom år 2013 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (efter tidigare CE-märkning i Europa). Argus II förblev det enda kommersiellt godkända systemet globalt tills företaget stoppade produktionen år 2019 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ungefär samtidigt fick vissa subretinala enheter CE-godkännande i Europa – till exempel Alpha IMS (2013) och AMS (2016) systemen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – men inget är FDA-godkänt. Många retinala enheter är nu nedlagda eller i övergång, med endast ett fåtal (som Pixiums PRIMA och Bionic Visions suprachoroidala implantat) i pågående studier (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kortikala proteser är mycket tidigare i utvecklingsfasen. Det första mänskliga kortikala implantatet (Brindley-Dobelle på 1970-talet) var rent experimentellt. Idag har Second Sight (nu kallat Cortigent/Vivani) lett en ny satsning: deras ORION-system inledde en tidig genomförbarhetsstudie år 2017 (www.cortigent.com), och från och med 2022 har de gått samman med Vivani Medical som arbetar med en ORION II-uppgradering (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ingen kortikal enhet har ännu fått regulatoriskt godkännande. Nuvarande studier (som Orions och Illinois ICVP-studien (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) är listade som tidiga genomförbarhetsstudier (t.ex. NCT03344848), med målet att bedöma säkerhet och grundläggande funktion.

Viktiga milstolpar hittills: Argus II (näthinna) studier 2007–2009, FDA-godkännande 2013, avveckling 2019 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Alpha IMS subretinal CE 2013, uppgraderad AMS CE 2016 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Orion (kortikal) tidiga studier startade ~2017, med pågående uppföljningsstudier (inga godkännanden ännu) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kommande: Fas I-studier av andra kortikala system (CORTIVIS i Spanien, ICVP i USA) rekryterar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ninds.nih.gov). Under nästa årtionde hoppas utvecklare att öka antalet elektroder och hjärnans gränssnitt för att förbättra resultaten, men för närvarande förblir både retinala och kortikala proteser mycket experimentella.

Slutsats

För de flesta glaukompatienter med synnervsskada i slutskedet är retinala implantat inte ett alternativ eftersom nervbanan är avskuren. Kortikala synproteser representerar således den enda livskraftiga strategin för konstgjord syn. Tidiga studier visar att kortikala enheter kan framkalla enkla ljusmönster även när ögat är blint (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Både retinala och kortikala metoder erbjuder dock för närvarande endast rudimentär syn. Retinala implantat har en något längre klinisk historia (vissa FDA/CE-godkännanden för andra sjukdomar) och påvisbara, om än begränsade, förbättringar i rörlighet och orientering (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kortikala implantat befinner sig i genomförbarhetsfasen: de undviker synnerven men måste övervinna utmaningarna med hjärnkirurgi, signalmappning och patientträning. Realistiska mål för båda metoderna är grundläggande navigering och objektlokalisering, inte högupplöst syn. Tidsramar: retinala enheter har varit i studier i 15–20 år (med några kommersiella produkter som dykt upp och sedan försvunnit) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), medan kortikala system först nu börjar med mänsklig testning. Regulatoriskt godkännande i USA/EU för kortikala implantat är fortfarande år bort.

Sammanfattningsvis, vid svårt glaukom utan synnerv, erbjuder kortikala implantat hopp. Men patienter och läkare bör förstå nuvarande begränsningar: även de mest avancerade ”bioniska syn”-enheterna återställer endast på/av-ljusuppfattning och enkla former. Pågående forskning syftar till att öka antalet elektroder, förbättra biokompatibiliteten och förfina signalbehandlingen, men för närvarande kommer den funktionella synen från vilken protes som helst att vara extremt grundläggande. Patienter måste ha realistiska förväntningar (t.ex. att skilja en dörr från en vägg, inte läsa text) och vara förberedda på omfattande rehabilitering. Framtida milstolpar att hålla ögonen på inkluderar slutförandet av pågående studier av kortikala implantat och eventuella godkännanden av nästa generations enheter.

**