Komplementproteiner C3 och C4: systemisk medfödd immunitet och glaukomprogression

Glaukom är ett kroniskt ögontillstånd där synnerven långsamt bryts ned, vilket leder till progressiv synförlust (arxiv.org). Även om högt ögontryck är en välkänd riskfaktor, tyder ny forskning på att immunsystemet – särskilt det medfödda immunsystemet – också kan påverka glaukom. I synnerhet studerar forskare komplementproteinerna C3 och C4, som är blodproteiner involverade i kroppens första försvarslinje, för att se om de spelar en roll i skador på synnerven. Denna artikel förklarar vad C3 och C4 gör, hur komplementaktivering kan relatera till glaukomskada, och om mätning av C3/C4 i blodet kan hjälpa till att förutsäga sjukdomsprogression (jämfört med andra inflammationstester som hs-CRP eller det systemiska immun-inflammationsindexet (SII)). Vi kommer också att nämna faktorer (som autoimmun sjukdom eller infektion) som kan påverka komplementnivåer, och eventuella kända genetiska kopplingar.

Komplementsystemet och medfödd immunitet

Komplementsystemet är en del av medfödd immunitet – kroppens snabba, icke-specifika försvar mot infektioner eller skador. Komplementsystemet består av en kaskad av proteiner i blodet som, när de aktiveras, hjälper till att ”märka” invaderande mikrober eller döende celler så att de kan elimineras av immunceller. Ett nyckelsteg i alla komplementvägar är aktiveringen av C3, ett protein som splittras i fragment som markerar mål för förstörelse. Den klassiska vägen (utlöst av antikroppar) och lektinriktade vägen använder båda C4 tidigt, medan den alternativa vägen kan förstärka C3 direkt. När komplementsystemet är aktivt bidrar det till inflammation och cellrensning. Till exempel mäter läkare ofta C-reaktivt protein (CRP) – ett annat inflammationsrelaterat protein – för att se om patienter har systemisk inflammation (time.com). På ett liknande sätt kan ovanligt höga eller låga nivåer av komplementproteiner indikera immunaktivering eller konsumtion.

Blodprover för C3 och C4 är allmänt tillgängliga via medicinska laboratorier. Dessa tester rapporterar en patients C3- och C4-nivåer (vanligtvis i milligram per deciliter) tillsammans med referensintervall. Under normala förhållanden håller sig C3 och C4 inom ett standardintervall. Om ett test visar lågt C3/C4 kan det betyda att komplementsystemet aktivt förbrukas (till exempel vid en pågående autoimmun reaktion). Om nivåerna är höga kan det indikera en akut reaktion på infektion eller skada. I praktiken ordineras C3/C4-tester ofta av läkare för autoimmuna sjukdomar (som lupus) eller vissa infektioner. Patienter kan få dessa tester via sin läkare, eller i vissa regioner via direkta laboratorietjänster. Resultaten anger vanligtvis ”hög”, ”normal” eller ”låg” relativt normala intervall. Till exempel kan CRP (mätt med ett enkelt blodprov) ”tala om för läkare hur mycket inflammation” en patient har (time.com), och läkare tolkar komplement på ett liknande sätt – i sitt sammanhang. Eftersom många tillstånd kan påverka komplementnivåerna kräver alla avvikande resultat professionell tolkning.

Komplementaktivering och glaukomskada

Kan komplement vara involverat i neurodegeneration vid glaukom? Med andra ord, utlöser stress på synnerven komplementkaskaden, vilket bidrar till skada? Detta är ett område med aktiv forskning. Vid många neurodegenerativa sjukdomar (som Alzheimers) har forskare funnit att komplementproteiner kan ackumuleras i hjärnan och hjälpa mikroglia (hjärnans immunceller) att avlägsna synapser och neuroner. Genom analogi misstänker vissa forskare att vid glaukom kan skadade retinala nervceller också aktivera komplementsystemet. Till exempel kan gliaceller (stödjeceller i näthinnan och synnervshuvudet) under kronisk stress frigöra signaler som utlöser C3 eller C4. Aktiverade komplementfragment (som C3b) kan binda till närliggande celler eller debris. Detta kan hjälpa till att rensa bort avfall, men kan också av misstag märka friska nervfibrer för förstörelse, vilket förstärker inflammationen. Direkta bevis vid glaukom är dock fortfarande begränsade. Djurstudier och analyser av ögonvävnad har visat viss komplementnärvaro i glaukomatiska ögon, men det är inte helt bevisat om detta orsakar ytterligare skada eller om det helt enkelt är ett svar. Kort sagt, forskare misstänker att komplement kan spela en roll vid glaukomrelaterad synnervsskada, men den exakta effekten är ännu inte fastställd hos människor.

Viktigast av allt är att ingen stor klinisk studie ännu har bekräftat att blodnivåer av C3 eller C4 kan förutsäga glaukomprogression. Forskare föreslår studier som skulle mäta patienters serum-C3 och C4 över tid och se om förändringar korrelerar med försämrade synfält eller nervmätningar. Om komplementaktivering bidrar till skada, kan man anta att patienter med högre eller lägre C3/C4 (beroende på mekanismen) kan ha en snabbare progression. Men för att testa detta ordentligt måste en studie kontrollera för andra faktorer som påverkar komplement.

Justering för andra faktorer som påverkar C3/C4

Varje studie av serum-C3/C4 måste justera för andra tillstånd som ändrar komplementnivåerna. Till exempel:

• Autoimmuna sjukdomar. Tillstånd som systemisk lupus erythematosus (SLE) eller reumatoid artrit kan dramatiskt förbruka komplement. Vid lupus förbrukar immunkomplex komplementkomponenter, så läkare ser ofta lågt C3 och C4 under skov. En nyhetsrapport beskrev en lupuspatient vars njurar sviktade eftersom ”hennes immunsystem hade attackerat hennes egen kropp hela tiden” (apnews.com). I sådana fall vet läkare att kontrollera komplementnivåerna. I en glaukomstudie skulle forskare behöva veta om en patient har lupus eller liknande autoimmuna sjukdomar, eftersom detta skulle kunna sänka C3/C4 oberoende av vad som händer i ögat.

• Infektioner. Aktiva infektioner höjer vanligtvis komplementaktiviteten (en del av immunsvaret). Till exempel kan en allvarlig infektion eller inflammation (som lunginflammation) orsaka en tillfällig ökning av C3/C4 när kroppen förstärker det medfödda försvaret. En patient som återhämtar sig från en infektion kan ha förhöjt komplement som är orelaterat till glaukom.

• Mediciner och kosttillskott. Vissa läkemedel kan påverka komplementsystemet. Till exempel hämmar eculizumab (ett läkemedel för sällsynta blodsjukdomar) direkt komplementsystemet, vilket sänker C3/C4-nivåerna. Steroider och immunsuppressiva medel som används för autoimmun sjukdom kan också indirekt förändra komplementaktiviteten. Vissa kosttillskott (som högdos niacin) kan påverka inflammatoriska proteiner i blodet. En korrekt studie skulle behöva registrera relevanta mediciner och eventuellt exkludera patienter som tar komplementförändrande läkemedel.

Om forskare hittar en koppling mellan C3/C4 och glaukomprogression, skulle de behöva visa att den fortfarande håller efter att ha tagit hänsyn till dessa faktorer. I praktiska termer söker en läkare som tolkar en patients C3/C4-test först efter tecken på infektion eller autoimmun sjukdom. För patienten: det betyder att du bör dela din medicinska historia (t.ex. lupus, infektioner, mediciner) när du diskuterar komplementtestresultat med din läkare.

Genetiska varianter i komplementvägar

Vissa människor har genetiska skillnader (varianter) i komplementgener som påverkar hur mycket C3 eller C4 de producerar. Till exempel är varianter i komplementfaktor H (CFH)-genen kända riskfaktorer för åldersrelaterad makuladegeneration (en annan ögonsjukdom) – de leder till högre komplementaktivering i näthinnan. Vid glaukom har ett fåtal studier tittat på genetiska kopplingar i komplementsystemet, men inget är definitivt ännu. Ingen vanlig C3- eller C4-genmutation har bekräftats som en viktig riskfaktor för glaukom. Med det sagt, om en patient bar en känd komplementrelaterad variant (från experimentell genomtestning), skulle det vara ytterligare en anledning att uppmärksamma deras komplementnivåer. För närvarande är genetisk testning för komplementvarianter ingen standarddel av glaukomvården.

Jämföra C3/C4 med hs-CRP och SII

Högsensitivt C-reaktivt protein (hs-CRP) och Systemic Immune-Inflammation Index (SII) är två andra blodbaserade inflammationsmarkörer. Till skillnad från C3/C4 som är specifika för komplementkaskaden, är CRP ett generellt akutfasprotein som produceras av levern, och SII är en beräkning baserad på blodcellsvärden. Så här jämför de:

• hs-CRP: Detta blodprov mäter små mängder CRP. Det används ofta vid hjärtsjukdomar och inom andra områden för att bedöma låggradig kronisk inflammation. En läkare kan enkelt beställa hs-CRP, och det rapporterar ett värde (t.ex. mg/L) med riskkategorier. Högre CRP betyder generellt mer inflammation. Studier har undersökt CRP vid glaukom med blandade resultat; vissa fann ingen tydlig koppling. CRP är dock inte ögonspecifikt – många faktorer (som fetma, rökning, infektion) kan höja det. Som en källa noterade, talar CRP-testning om för läkare ”hur mycket inflammation deras patienter har” (time.com), vilket är användbart i allmänhet men inte glaukomspecifikt.

• Systemic Immune-Inflammation Index (SII): Detta är en nyare markör som beräknas från din fullständiga blodstatus:

  SII = (Antal blodplättar) × (Antal neutrofiler) / (Antal lymfocyter).

  Alla tre värdena kommer från ett standardblodprov. Tanken är att höga neutrofiler och blodplättar (med låga lymfocyter) indikerar ett aktivt inflammatoriskt tillstånd. SII har studerats som en prognostisk markör vid cancer och kardiovaskulära sjukdomar, men det är ännu inte standard inom glaukomforskning. Att själv beräkna SII kräver inget särskilt laboratorium – du behöver bara en resultatlista från en fullständig blodstatus – men att tolka det är inte enkelt för patienter.

För att jämföra prediktiva värden: för närvarande säger ingen studie ”hs-CRP är bättre” eller ”C3 är bättre” för att förutsäga glaukomutfall. Man skulle behöva mäta alla i en stor grupp glaukompatienter över tid. Varje markör har för- och nackdelar: hs-CRP är enkelt och billigt men icke-specifikt; SII behöver en fullständig blodstatus och kombinerar flera celltyper; C3/C4 återspeglar direkt komplementsystemet. Om en studie utfördes skulle forskare säga, till exempel, ”Efter att ha justerat för faktorer som ålder och behandling, förutsäger C3-nivån vid baslinjen synförlust bättre än CRP eller SII?” Tills sådana data finns kan vi bara säga att alla dessa markörer kan bära viss information om systemisk inflammation, men ingen är ett bevisat test för glaukomprogression.

Praktiska blodprover och tolkning

För patienter som vill veta sin komplementstatus: C3- och C4-nivåer ordineras vanligtvis via ett blodprov av en läkare. Många rutinlaboratorier (som Quest eller LabCorp i USA) erbjuder ”Komplement C3, C4”-paneler. Blodprovtagningen är densamma som för andra tester. Resultaten rapporteras med referensintervall (som kan variera beroende på laboratorium). Till exempel kan ett normalt C3-intervall vara ~90–180 mg/dL och C4 ~10–40 mg/dL. Om dina resultat faller utanför det normala intervallet, skulle du diskutera det med din läkare. Tolkning:

• Lågt C3 eller C4: Detta tyder ofta på aktiv konsumtion. I praktiken kan lågt komplement ses vid lupus, vissa njursjukdomar eller allvarliga infektioner. Det betyder att ditt immunsystem sannolikt ”förbrukar” komplement som en del av ett intensivt immunsvar. Enbart detta fynd diagnostiserar inte glaukom, men det kan peka på ett annat hälsoproblem.
• Högt C3 eller C4: Högre än normala nivåer kan förekomma vid generell inflammation, men isolerade höga värden är mindre vanliga. De tolkas ibland som en akutfasreaktion (liknande hur CRP går upp). Återigen är sammanhanget viktigt – till exempel kan graviditet höja C3/C4, liksom fetma eller metaboliskt syndrom.

Exempel: Om en glaukompatient utan känd autoimmun sjukdom har normalt ögontryck men oväntat lågt C3/C4 vid ett blodprov, kan läkaren leta efter ett dolt lupusutbrott eller en infektion. Om ingen hittas, skulle det vara oklart vad det betyder för glaukom – det skulle behövas ytterligare studier för att säga om lågt komplement i det fallet förutsäger snabbare synförlust.

Sammanfattningsvis är komplementtesterna tillgängliga, men komplexa. Patienter kan fråga sin ögonläkare eller primärvårdsläkare om att få C3/C4 mätt (och även hs-CRP eller en fullständig blodstatus om intresse finns). Att få ett resultat är dock bara det första steget – att förstå det kräver medicinskt sammanhang. Till exempel vägleds CRP-testning (som en källa förklarade) av medicinska riktlinjer eftersom det berättar för läkare om inflammation i allmänhet (time.com). På liknande sätt skulle din läkare tolka dina C3/C4-värden i ljuset av din hela hälsobild.

Slutsats

Inom glaukomforskningen är forskare angelägna om att förstå alla faktorer som driver skada på synnerven. Komplementsystemet (inklusive proteinerna C3 och C4) är en naturlig kandidat eftersom det kopplar immunitet till neurodegeneration i andra sjukdomar. Hittills är bevisen som direkt kopplar serum-C3/C4 till glaukomprogression begränsade eller anekdotiska. För att avgöra om dessa blodnivåer förutsäger synförlust, måste framtida studier mäta dem hos patienter samtidigt som man noggrant tar hänsyn till autoimmuna sjukdomar, infektioner, mediciner och genetik. För närvarande är vanliga blodmarkörer som hs-CRP enklare att testa men är mycket ospecifika, så det är inte klart om komplementproteiner skulle erbjuda någon fördel i att förutsäga glaukom.

Patienter som är intresserade av detta ämne bör veta att C3- och C4-blodtester finns och kan ordineras av läkare. Men även om ett test visar onormala nivåer, ger det inte ett definitivt svar om glaukom – det kan helt enkelt indikera en annan immunprocess pågående. Diskutera alltid din fullständiga medicinska historia (andra tillstånd och mediciner) när du tittar på immunrelaterade blodtester. Sammanfattningsvis är komplementproteinerna C3 och C4 en del av kroppens medfödda försvarssystem, och forskare utforskar om de en dag kan hjälpa oss att bättre förstå eller övervaka glaukom. För närvarande förblir de ett intressant studieområde snarare än ett kliniskt bevisat verktyg.