Förutsäga glaukom innan det börjar: Hur nära är vi att genetiska riskpoäng faktiskt förändrar patientresultaten?

Förutsäga glaukom innan det börjar: Hur nära är vi att genetiska riskpoäng faktiskt förändrar patientresultaten?

Glaukom – en grupp sjukdomar som skadar synnerven – är den främsta orsaken till irreversibel blindhet i världen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Globalt påverkar det tiotals miljoner människor, ett antal som förväntas växa med åldrande befolkningar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Den vanligaste formen, primärt öppenvinkelglaukom (POAG), är ofta symtomfri i sina tidiga stadier. Studier uppskattar faktiskt att ungefär hälften av alla glaukomfall förblir odiagnostiserade tills synförlusten börjar (bmcmedgenomics.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Detta är olyckligt eftersom tidig upptäckt är avgörande: standardbehandlingar (ögondroppar, laser eller kirurgi för att sänka det intraokulära trycket) kan effektivt bromsa eller stoppa progressionen om de påbörjas tidigt (bmcmedgenomics.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukomets smygande uppkomst men behandlingsbara natur gör det till en idealisk kandidat för prediktiv screening. Genetik erbjuder en lovande väg. POAG är mycket ärftligt – förstagradssläktingar har cirka en 9 gånger högre risk än genomsnittet! (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uppskattningar sätter den genetiska ärftligheten för POAG till ungefär 70–80 % (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dessa fakta tyder på att en persons DNA innehåller värdefulla ledtrådar till deras framtida glaukomrisk.

Tidiga kliniker har länge testat för sällsynta enskilda genmutationer (t.ex. MYOC, OPTN) i familjer med juvenil eller tidigt debuterande glaukom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Men sådana Mendelska varianter står endast för en liten minoritet av fallen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Det mesta glaukom är polygent: påverkat av många vanliga genetiska varianter som var och en bidrar med en liten risk. Under det senaste decenniet har stora genomtäckande associationsstudier (GWAS) identifierat hundratals genomiska loci kopplade till glaukom och relaterade egenskaper (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Till exempel fann en studie från 2023 (N > 600 000 européer plus kohorter med flera ursprung) 263 oberoende riskloci, och utökade detta ytterligare till 312 loci genom att inkludera olika populationer (www.nature.com). Dessa upptäckter går bortom gener för intraokulärt tryck – de inkluderar faktorer som är involverade i synnervsstruktur och till och med immunvägar. Sådana rika genetiska data väcker frågan: kan vi sammanfatta en individs ärftliga risk i en enda poäng som meningsfullt förutsäger framtida glaukom?

Polygena riskpoäng för glaukom

En polygen riskpoäng (PRS) gör just det: den summerar de små effekterna av tusentals vanliga genetiska varianter till ett enda nummer (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Enkelt uttryckt uppskattar en PRS hur en persons DNA påverkar deras chans att utveckla en sjukdom. Viktigt är att en PRS inte är en diagnos – det är en sannolikhetsbaserad riskbedömning (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). För glaukom har forskare nu byggt PRS med hjälp av väletablerade riskvarianter och testat dem i stora kohorter. Resultaten är uppmuntrande: personer i de högsta percentilerna av glaukom-PRS löper betydligt högre risk att drabbas av sjukdomen än de med genomsnittliga poäng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Till exempel använde en studie i en australisk befolkning hundratals varianter relaterade till ögontryck och synnervsform. Individer i den högsta PRS-decilen hade cirka 5–6 gånger högre sannolikhet att utveckla glaukom jämfört med dem i den lägsta decilen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En annan omfattande PRS (som använde tusentals SNP:er för glaukom och dess relaterade egenskaper) visade en ännu större effekt: den översta decilen hade ungefär 10–20 gånger högre risk för glaukom jämfört med den lägsta decilen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I praktiska termer ökar tillägg av en PRS till konventionella riskfaktorer noggrannheten i att förutsäga vem som kommer att få glaukom. Till exempel visade en nylig analys av fyra stora kohorter med europeiskt ursprung att en modell med ålder, kön, högt ögontryck och familjehistoria hade en konkordans (C-statistik) på cirka 0,75. Att lägga till glaukom-PRS höjde detta till ~0,82 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – en betydande förbättring. I samma studie var patienter i den högsta PRS-kvintilen ~4–5 gånger mer benägna att utveckla glaukom än de i den mellersta kvintilen (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Noterbart var att högre PRS-poäng också korrelerade med svårare sjukdom: individer med högst risk diagnostiserades yngre, hade större synnerver och var mer benägna att behöva glaukomkirurgi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sammanfattningsvis kan nuvarande glaukom-PRS-modeller stratifiera risk. De som ligger i de översta procenten av PRS har mångfaldigt högre odds att drabbas av sjukdomen än genomsnittet. Dessa fynd har reproducerats av oberoende grupper: till exempel fann MacGregor et al. en ~5,6 gånger högre risk för individer i den översta decilen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), och Gao et al. rapporterade 10–20 gånger högre risk för extrema deciler (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Att lägga till PRS till enkla kliniska faktorer förbättrar konsekvent riskprediktionsmodeller (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I praktiken innebär detta att vi en dag kan screena en persons DNA för att avgöra hur aggressivt vi ska söka efter glaukom.

Prestanda över populationer

De flesta PRS-utvecklingar hittills har skett bland personer med europeiskt ursprung, vilket utgör utmaningar för bredare användning. När de testades i andra grupper upptäckte europeiskbaserade poäng fortfarande viss risk, men med minskad noggrannhet. Till exempel gav en PRS, härledd från UK Biobank-data, en AUC på ~0,79 hos européer men endast ~0,76 hos sydasiater (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Det vill säga, den fungerade, men något sämre. I befolkningar med afrikanskt ursprung visar publicerade PRS ännu mer begränsad prestanda. En nylig JAMA Ophthalmology-analys av nästan 80 000 individer från Afrika och Europa fann att den högsta PRS-kvintilen i grupper med afrikanskt ursprung visserligen hade högre glaukomrisk, men den totala prediktionsförmågan (AUC) var mycket lägre än hos européer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kort sagt, PRS överförs mellan ursprung men ofullständigt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Detta understryker behovet av större, mer mångsidiga genetiska studier. Insatser pågår (t.ex. globala konsortier, Biobank-samarbeten) för att inkludera asiater, afrikaner, latinamerikaner och andra, vilket bör leda till förbättrade poäng för alla.

AI och integrerad prediktion

Utöver genetik ensamt använder många grupper artificiell intelligens (AI) och maskininlärning (ML) för att bygga rikare verktyg för att bedöma glaukomrisk. AI kan smälta komplexa data – klinisk information, bilddata och genetik – och upptäcka mönster som människor inte kan. Nyliga översikter noterar att ML-modeller som inkluderar konventionella riskfaktorer (ålder, intraokulärt tryck, mätningar av synnerven/retinala nervfiberlagret, familjehistoria) tillsammans med bild- och genomdata uppnår hög noggrannhet (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Till exempel har djupinlärningsalgoritmer tränats på standardögonundersökningar (som färgfundusfotografier eller optisk koherenstomografi-skanningar) för att förutsäga framtida glaukom. En anmärkningsvärd studie använde baslinje-fundusfoton från personer med okulär hypertension och uppnådde cirka 0,88 noggrannhet i att förutsäga vem som skulle utveckla glaukom 1–3 år senare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En extern validering rapporterade AUC ~0,88–0,89 för sådana prediktioner (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dessa modeller lärde sig till och med att uppskatta tjockleken på retinala nervfibern från foton; ögon med tunnare förutsagt nervfiberlager vid baslinjen hade signifikant högre framtida risk (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Samtidigt är ML på elektroniska hälsojournaler (EHR) också lovande. I en stor multicenterstudie identifierade algoritmer som använde diagnoser, mediciner, labvärden och demografi patienter med hög risk för glaukom 1 år före debut med AUC ≥0,81 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En annan djupinlärningsmodell (Ha et al.) kombinerade fundusbilder med kliniska data och uppnådde AUC:er på 0,98–0,99 för att förutsäga utveckling av normaltrycksglaukom bland riskpatienter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Viktigt är att dessa AI-verktyg ofta flaggar kända riskfaktorer (t.ex. högre baslinjeögontryck eller tunnare nervfiberlager) som de mest prediktiva ingångarna.

Hittills har det mesta av AI-prediktion fokuserat på ögonbilder och kliniska data snarare än ren genetik. Men framtida modeller skulle kunna integrera en persons PRS som ytterligare en ingång. Inom andra områden (som kardiologi och cancer) visar hybridmodeller som kombinerar PRS, livsstil och bilddata de bästa resultaten. Inom glaukom är detta tillvägagångssätt bara i sin linda. En nylig narrativ översikt belyser ML:s potential och noterar att moderna algoritmer (random forests, support-vector machines, etc.) kan hantera multimodala ingångar för både befolkningsövergripande riskbedömningar och personaliserade prediktioner (www.sciencedirect.com). Sådana verktyg skulle så småningom kunna skräddarsy screeningintensitet, uppföljningsintervall eller till och med förebyggande behandlingar baserat på en persons övergripande riskprofil.

Mot klinisk användning: Screening och tidig intervention

Om genetiska riskpoäng (och AI-verktyg) är så lovande, när kommer de att användas kliniskt? För närvarande är rutinmässig genetisk screening för glaukom inte standardpraxis. Hälso- och sjukvårdssystem screenar i allmänhet inte allmänheten för glaukom med någon metod (inte ens kliniska undersökningar) eftersom universell screening inte har visat sig vara kostnadseffektiv (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Istället fokuserar många program på högriskgrupper: till exempel personer med afrikanskt ursprung eller de med en familjehistoria, som är kända för att ha högre glaukomprevalens. I Australien rekommenderar nuvarande riktlinjer att förstagradssläktingar till glaukompatienter börjar ögonundersökningar 5–10 år före släktingens debutålder (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Personer av afrikansk härkomst rekommenderas att börja screening runt 40 års ålder, jämfört med 50 års ålder för de med europeiskt ursprung (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Liknande riktlinjer för riktad screening finns på andra håll.

Att införa genetisk screening (som ett PRS-test) i rutinvården kommer att kräva att flera pusselbitar faller på plats. Kostnaden är en faktor. Genotypningsteknik blir mycket prisvärd (billiga SNP-mikroarrayer eller sekvensering), men ett övergripande screeningprogram har fortfarande kostnader: laboratoriebehandling, dataanalys och uppföljningsbesök. Preliminära hälsoekonomiska modeller tyder på att idén kan vara kostnadseffektiv. Till exempel modellerade Liu et al. (2022) PRS-baserad screening i Storbritannien och Australien och uppskattade inkrementella kostnadseffektivitetskvoter nära 25 000 £ – 34 000 AU$ per kvalitetsjusterat levnadsår – inom typiska betalningsvilje-trösklar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I deras simulering hade det riktade programmet med PRS en ungefärlig chans på 60–80 % att anses vara kostnadseffektivt i dessa länder. Liknande analyser vid andra sjukdomar har också lett till optimistiska slutsatser. Med detta sagt beror dessa modeller på antaganden (testkostnad, glaukomprevalens, behandlingseffektivitet) som måste valideras i den verkliga världen.

Genomförbarhet och arbetsflöde är andra hinder. Ögonkliniker och primärvård skulle behöva samla in DNA-prover (t.ex. saliv eller blod), utföra genotypning, beräkna PRS och sedan tolka resultatet. Detta kräver infrastruktur (laboratorier, mjukvara) och utbildad personal (genetiska vägledare, ögonläkare med kunskap om genomik). Viktigt är att läkare skulle behöva tydliga riktlinjer för hur man ska agera på PRS-information. Vid vilken tröskel för genetisk risk bör en patient till exempel skickas för tätare ögonundersökningar? Tidiga studier har visat att personaliserade riskrapporter hjälper patienter att förstå sitt PRS-resultat och dess implikationer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). En studie designade till och med grafiska rapportformat och fann att lekmän föredrar visuella presentationer av absolut risk med råd om uppföljningsåtgärder (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Sådant arbete med riskkommunikation kommer att vara avgörande före en bred implementering.

Kanske det största behovet är bevis på att PRS-baserad screening faktiskt förbättrar resultaten. Vi vet från äldre studier att behandling av personer med högt ögontryck minskar progressionen. Till exempel visade den klassiska Ocular Hypertension Treatment Study att sänkning av trycket hos högriskindivider minskade utvecklingen av glaukom med ungefär hälften. Den studien fokuserade dock på kliniska riskfaktorer (ögontryck), inte genetik. Vi behöver fortfarande bevis för att informera någon om att de har en hög genetisk risk – och därefter ingripa – förhindrar synförlust. Detta skulle sannolikt kräva kontrollerade studier: t.ex. randomisera individer med hög PRS till tidigare behandling kontra standardvård och följa synresultaten. Sådana studier tar år.

Pågående studier och implementeringsinsatser

Lyckligtvis tacklar forskargrupper redan många av dessa frågor. I Australien är GRADE-studien (Genetic Risk Assessment of Degenerative Eye disease) en prospektiv studie som påbörjade rekrytering omkring 2023 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cirka 1 000 oselekterade vuxna över 50 år kommer att få sitt DNA genotypat. Deras glaukom- och AMD-PRS kommer att beräknas, och sedan kommer forskarna att jämföra sjukdomsprevalensen i de översta, mellersta och nedersta PRS-decilerna (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Om högrisk-PRS-gruppen verkligen visar betydligt mer odiagnostiserat glaukom jämfört med lägre-PRS-grupper, skulle det vara ett starkt proof-of-concept för klinisk validitet och för riktad screening. En kompletterande studie (INSiGHT-studien) bedömer den psykologiska effekten av att ge människor sina glaukom-PRS-resultat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Forskare från GRADE-studien kommer att bjuda in deltagare från mycket höga, mycket låga och genomsnittliga PRS-grupper för att ta emot sitt riskresultat och sedan följa dem med frågeformulär. Detta kommer att ge information om hur patienter reagerar på genetisk riskinformation – förhoppningsvis ge vägledning om rådgivning och samtycke innan det rullas ut bredare.

Utöver Australien är flera internationella grupper aktiva. Trøndelag Health Study (HUNT) i Norge utvärderar PRS i sin befolkning. Storbritanniens U.K. Biobank och andra kohorter har genererat PRS-modeller (som ses i ovanstående studier). Privata företag och kliniker i vissa länder erbjuder genetiska ögonsjukdomspaneler (vanligtvis med fokus på monogeniska gener), och vissa kan inkludera PRS för vanliga ögonsjukdomar som ett experimentellt tillägg. Men såvitt vi vet rekommenderar ingen professionell organisation för närvarande rutinmässig PRS-testning för glaukom hos asymtomatiska individer.

Vad patienter och ögonvårdspersonal behöver veta

För patienter med en familjehistoria av glaukom kvarstår det nuvarande rådet: informera din ögonläkare och överväg tidigare och tätare ögonundersökningar. Det faktum att POAG är ärftligt innebär att din risk är förhöjd, men genetik är bara en del av pusslet. Inget enskilt gentest kan definitivt säga dig om du kommer att få glaukom. I fall av mycket tidigt debuterande glaukom finns genetisk testning för Mendelska gener (t.ex. MYOC-mutationer) tillgänglig och kan rekommenderas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). För typiskt glaukom som debuterar i vuxen ålder kommer PRS-tester sannolikt att bli tillgängliga (vissa direkt-till-konsument-gentester rapporterar nu en glaukompoäng), men kom ihåg att dessa poäng fortfarande är experimentella. Om du använder dem, gör det under vägledning av en läkare eller genetisk vägledare. Hög PRS bör leda till åtgärder – normalt innebär det mer noggrann ögonscreening och kontroll av riskfaktorer (att sikta på ännu lägre ögontryck, noggrann kontroll av synnerverna). För dem med låg PRS är det frestande att slappna av, men kliniska riskfaktorer är fortfarande viktiga. En låg genetisk risk garanterar inte att du inte kommer att utveckla glaukom om du till exempel har högt ögontryck eller andra riskfaktorer. PRS bör alltså komplettera, inte ersätta, standardvård.

För forskare och kliniker är färdplanen tydlig men utmanande. Viktiga fokusområden inkluderar:

• Diversifiera data. Vi måste bygga stora GWAS- och biobanksdatamängder som inkluderar icke-europeiska populationer så att PRS kan vara rättvist.
• Förfina poängen. Metoder med flera egenskaper och flera ursprung (som den nyliga Nature Genetics GWAS (www.nature.com)) kan ge kraftfullare poäng. Specialiserade poäng (t.ex. med fokus på normaltrycksglaukom kontra högtrycksglaukom) kan också uppstå.
• Validera i kliniker. Vi behöver studier eller observationsstudier (som GRADE) som visar att PRS-styrda interventioner faktiskt förbättrar patientresultaten (bättre synbevarande) jämfört med vanlig vård.
• Integrera med annan teknik. Att kombinera PRS med AI-modeller baserade på ögonskanningar eller EHR-data skulle kunna ge nästa generations riskverktyg.
• Ta itu med etiska och ekonomiska frågor. Utarbeta det bästa sättet att erbjuda PRS-testning (kostnadsdelning, samtycke, återlämning av resultat) och bekräfta att riktad screening verkligen är kostnadseffektiv i verkliga hälso- och sjukvårdssystem.

Sammanfattningsvis är polygen riskpoängsättning för glaukom ett mognande fält. Nyligen genomförda storskaliga genetiska studier har avslöjat hundratals riskvarianter (www.nature.com). AI-metoder tränade på ögonbilder och hälsojournaler flyttar fram gränserna för att förutsäga glaukom år innan synförlust uppstår (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tidiga data visar att PRS kan identifiera grupper med 4–20 gånger högre glaukomrisk (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Men att förverkliga den fulla potentialen – att omvandla riskpoäng till bättre patientresultat – kommer att kräva mer bevis och noggrann implementering. Pågående studier som GRADE och INSiGHT kommer att ge avgörande insikter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Slutsats: Vi kommer närmare att kunna förutsäga glaukom innan det börjar, men vi är inte riktigt där än. Nuvarande PRS-modeller kan peka ut vem som är genetiskt predisponerad för glaukom, och AI hjälper till att dra nytta av denna information. Men för att sådana verktyg verkligen ska förändra patientvården behöver vi i praktiken visa att identifiering av högriskindivider (genom genetik eller AI) gör att vi kan ingripa tidigare och minska synförlust. Det kommer sannolikt att ske steg för steg: större valideringsstudier, följt av pilotscreeningprogram och slutligen integration i oftalmologiska riktlinjer. Under tiden bör patienter med en familjehistoria fortsätta med regelbundna ögonkontroller och diskutera all genetisk testning eller studier med sina läkare. Även om det inte är rutin idag, är genetisk riskpoängsättning för glaukom en verklig möjlighet i vår nära framtid – en som äntligen kan tippa balansen mot tidig upptäckt och förebyggande av denna synhotande sjukdom.